单基因高血压ppt课件

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1、单基因高血压单基因高血压属于继发性高血压：继发性高血压比我们想象的多有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压发现：10%为继发性高血压，60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（AndersonGHJr,etal.JHypertens1994;12:609）一般估计：继发性高血压患病率6%-20%（难治性高血压）309例16-30岁（平均24.0±5.2岁）青年难治性高血压住院（2002-2008年）患者,40%可找到病因青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。原发性高血压185例59.9%继发性高血压占124例40.1%肾动脉性高血压8

2、8例28.5%主动脉缩窄13例4.2%原醛9例2.9%肾实质高血压5例1.6%Liddle综合征3例1.0%其他原因3例1.0%未分类3例1.0%其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010盐敏感高血压：50%，对利尿剂敏感原醛：多，10%-20%嗜铬细胞瘤：估计中国9万-11万，少，恶，可治愈单基因继发性高血压：至少19个致病基因9个导致嗜铬细胞瘤的基因10个导致盐敏感高血压的致病基因问题：我们没有诊断出来，需要提高需要把科学进步为患者带来的希望，送给患者（转化）患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（Mayo）目前的19个高血压致病基因

3、主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾上腺。性激素醛固酮糖皮质激素肾上腺皮质病变：增生、结节腺瘤，癌（少）JohnHoppkins尸解发现一般人群肾上腺瘤患病率1.97%肾上腺髓质：分泌37种升压物质，如儿茶酚胺NEJM361:2153-2164，2009肾脏处理离子（钠，钾；氯），对水盐代谢、血压调控起到重要作用。有效利尿降压药的作用部位也主要在肾脏。肾皮质肾髓质NEDD4L/ENaC参与血压调控McCormickJAPhysiology20:134-139,2005.NEDD4L主要泛素化ENaC(NEDD4L-WW域与ENaC亚单位PY域相互作用)，

4、泛素化的ENaC被胞饮、分解。GWAS：原发性高血压、家族性体位性低血压连锁到18号染色体长臂21区（18q21）NEDD4L位于此区域。Sgk1(serumglucocorticoid-induciblekinase)与Akt磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的Nedd4L可与14-3-3结合,抑制Nedd4L与ENaC的相互作用CellDeathandDifferentiation(2010)17,68–77上皮钠通道（ENaC）活性调控（1）正常（2）ENaC突变（3）高醛固酮高胰岛素原醛比率中国高血压3.4亿全部高血压中约6.1%为原醛2000万1期高血压有2

5、%2期高血压8%（SBP180-179，DBP100-109）3期高血压13%（SBP180,或DBP110）难治性高血压17%-23%自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾高血压患者：非常常见肾上腺孤立瘤：在普通人群中约2%（报告范围1.1-10%）多少是由基因突变所致？原发性醛固酮增多症家族性与散发原醛的遗传机制三种临床类型：FH-1:GRA，嵌合基因突变（CYP11B2/B1)FH-2:最常见,但没有发现致病基因；连锁位点7p22FH-3:KCNJ5突变引起APAs(aldosteroneproducingadenomas)。其他点突变、遗传重排伴LOH尚待发现、证实。FHx：其

6、他孟德尔型的原醛可能存在。最常见的两侧肾上腺增生（BAH，bilateraladrenalhyperplasia),致病基因突变尚未找到。家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:家族性高醛固酮血症CircRes2011;108:1417FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突变FH3：致病基因：KCNJ5，编码钾通道Kir3.4，FH2:连锁在7p22Copyright©AmericanHeartAssociation家族性散发诊断步骤表型(phenotype):提供诊断线索基因诊断：金标准，注意外显率(penetrance)拟表型（phenocopy）定位：病变定位与

7、原发性醛固酮增多症有关的单基因疾病的诊断路径1，临床表现：可疑原醛2，筛查试验：ARR（醛固酮/肾素活性比率）3，确诊试验：4个4，肿瘤定位，良、恶性：影像5，鉴别腺瘤还是增生？6，两侧还是一侧病变：手术还是保守？7，术后随访原发性醛固酮增多症的筛查表型：高血压-低血钾-血浆肾素活性（PRA）抑制1，血钾，24小时尿钾临床意义<3.5mEq/L>30mEq存在失钾<3.0mEq/L>25mEq存在失钾2，PRA抑制<1ng/ml/h（0.1-0.6ngAI/ml/h），太低，计算ARR有