心脏内分泌.

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心脏的内分泌功能讲授人:许建平副教授中南大学基础医学院生理学系2004年4月

1研究简史1956年Disch电镜观察豚鼠心房肌细胞含特殊的颗粒1979年DeBold实验证明:心房细胞提取物具有强大的利Na+、利尿作用1981年提纯数十个氨基酸组成的多肽，命名为心房利尿多肽（atrialnatriureticpolypeptide,ANP)1964年Palade发现心房肌细胞含类似激素分泌颗粒1976年Marie发现其与钠水负荷有关1984年克隆ANP的cDNA1987~1989年克隆其受体cDNA，表达受体，分离出ANP家族其他成员

2后来发现：心肌细胞还能合成分泌RAS心内膜内皮细胞：内皮素、血管加压素、5－HT、ATP新近发现：ECRF（NO)、延长心肌收缩因子（Endocardin）

31988年，Sudoh从猪脑组织中分离脑利尿肽（BrainNatriureticPeptide，BNP），后来证实人类心肌组织中也存在BNP，主要存在心室，心房只含有少量BNP。与ANP相似，有低分子量BNP-32和高分子量pro-BNP（-BNP）半衰期长23分钟

4一、心房肽

5（一）名称心房肽atriopeptin心房利尿钠肽atrialnatriureticpeptideANP心房钠尿肽、心房利钠肽心钠素cardionatrin心房利钠多肽atrialnatriureticpolypeptideANP心房利钠因子atrialnatriureticfactorANF

6人的ANP生物学特征-ANP3KD28AA短（3分钟）-ANP5KD56AA中-ANP13KD126AA长种类分子量氨基酸残基半衰期

7心房肌细胞主要含-ANP-ANP-ANP膜蛋白酶无活性氨基端片段-ANP特定条件下

8-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-S－S-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-GlyGlyGlyGlyGlyPheArgArgMetAspIleAlaGlnSerLeuN端C端（二）结构（人－ANP）17AA环N末端越长，排Na＋利尿效果越好C末端Phe-Arg为血管松弛效应必须片段

9ANP基因定位：1号染色体（1p36）3个外显子2个内含子

10（三）ANP含量与释放1.ANP含量心房肌细胞：含ANP分泌颗粒600／细胞、直径0.3m右房>左房2.5倍大鼠心房总量约为20g左房：5.7±0.5g右房：13.3±1.3g我国汤健等：心房大鼠：0.32±0.05pmol/mg蛋白质人：0.2±0.8pmol/mg蛋白质血浆大鼠：50±1200pg/ml人：10.0±3.1pg/ml～508±62pg/ml

11部位ANP（nmol/g）右心房40.3±3.5左心房22.4±1.9右心室0.29±0.06左心室0.17±0.03室间隔0.12±0.02心脏不同部位ANP的含量

12部位ANP（pmol/g)右上叶1.2±0.3右中叶0.9±0.1右下叶0.9±0.1左上叶0.9±0.1左下叶0.6±0.1肺不同部位ANP含量

13不同体液中ANP含量ANP(pg/ml)种类血液50~150、腹腔液0.5~2.4脑脊液2.3~3.6

142.引起ANP释放的因素：机械性因素：扩张右心房或右心房，灌流速度增加体液因素：ACh、NA、Vasopressin、高血K＋、糖皮质激素、甲状腺素、Adr

153.ANP的合成：前肽原12425129145152信号肽活性肽25129145152SSSS活性肽152AA128AA2ArgANPⅣ或－ANP

16不同ANP前肽原的AA残基数不同ANPⅠ：116～150ANPⅡ：120～150ANPⅢ：120～149ANPⅣ：126～150

17ANP受体A、B型受体（高亲和力）：A型主要分布大血管，B型主要分布脑组织，cDNA为2895bp，一个亚单位组成，Mr120kD，通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用，降低细胞内钙→排钠、利尿、舒张血管C型受体（低亲和力）：主要分布于肾脏，cDNA为1500bp，由496AA组成的受体蛋白，二个亚单位组成，每个亚单位Mr为65KD，不能通过鸟苷酸环化酶、cGMP发挥作用；介导ANP的清除（四）ANP受体

18ANPR－A、BANPR－C作用形式与GC偶联不与GC偶联结构单体            二聚体分子量120KD            65KD2结合ANPANP降解片段cGMP产率高低分布肾上腺    肾小球血小板  肾小球内皮    血管平滑肌内皮      血管平滑肌功能利钠     舒血管调节ANP抑制醛固酮

19ANP的清除机制与清除受体ANPR-C结合→内在化→溶酶体水解→ANPR-C再循环。酶降解失活：肾组织中性肽链内切酶（或脑腓肽酶）对ANP降解。降解速度：肾﹥肝﹥肺﹥血浆通过尿、胆汁排泄

20（五）ANP生物学作用1.对心血管系统的作用ANP舒张血管降低心输出量抑制RAAS对抗NE刺激迷走神经、激活心化学感受器促激肽释放酶释放、活化激肽释放酶－激肽系统BP

21ANP鸟苷酸环化酶GTPcGMPPLC磷脂IP3↓VSM内质网钙释放↓胞浆钙↓Ca2+－ATPaseCa2+泵出↑移入内质网↑胞浆钙↓cGMP依赖式蛋白激酶激活肌球蛋白轻链脱磷酸化血管舒张

22ANP心肺感受器迷走N心血管中枢HR↓SV↓

23ANP原发性或继发性出球A收缩入球A舒张肾小球Cap压↑肾小球滤过系数↑破坏球管平衡GFR↑冲蚀内髓内髓渗透压↓舒张血管RPF↑RAAS集合管Na重吸收排钠利尿2.对肾脏的作用

243.ANP对其它容量调节激素的作用抑制醛固酮合成：抑制肾上腺细胞的基础醛固酮的合成，拮抗激动剂（ANG、高钾、ACTH、双丁酰cAMP、forsklin、PGE2）刺激肾上腺球带分泌醛固酮。抑制肾素分泌：ANP→入球A扩张→牵张刺激↓→近球细胞抑制→肾素分泌减少;ANP→GFR增加→小管液Na+增高→致密斑感受器抑制→肾素分泌减少;此外,ANP可直接抑制近球细胞抑制垂体后叶血管升压素释放

254.ANP在体液和电解质调节中的作用ANPV回流↑CVP↑细胞外液↑心房牵张↑心房牵张感受器兴奋ANP释放↑心肺感受器迷走N传入↑VP释放减少水排泄↑交感N传出↓血管舒张RAAS活动↓肾排Na+↑容量感受器感受刺激↓

265.ANP对神经系统的作用抑制下丘脑DA及其代谢产物的生成抑制脑脊液生成

27（六）ANP与临床

281.纠碱ANPGFR↑HCO3-滤过↑纠正慢性代谢性碱中毒

292.调节电解质代谢ANP慢性肾衰钠水潴留↓临床上强利尿剂失钾,ANP利尿利钠不失钾ANP+抗菌素+化学制剂合用减轻肾毒性

303.ANP对高血压的影响原发性高血压合并心功能不全者ANP受体数↓受体亲和力↓，对ANP反应性降低，血浆ANP升高大剂量ANP利Na＋、利尿、舒张血管降低心脏前、后负荷改善心功能

31二、心肌细胞内RAS肾素：20世纪70年代发现狗心肌细胞含肾素，肾素mRNA，右心房最高、心室其次、左房最低Angiotensinogen：心肌细胞含Angiotensinogen，比肾素含量多，其mRNA与肝脏相同（大多数动物心肌中可检测出ANGⅠ和ANGⅡ）血管紧张素转换酶（ACE）：离体心脏能将ANGI转换成ANGIIANGII－R：有高亲和力和低亲和力两种

32交感N+肾血流↓血Na+↓球旁细胞肾素肝AngiotensinogenAngiotensinⅠACEAngiotensinⅡ微A收缩微V收缩BP↑血量↑血管紧张素酶AAngiotensinⅢ肾上腺皮质球状带保Na+水排K＋aldosterone

33心肌细胞内RAS作用：1.正性肌力作用心肌ANGII自分泌心肌收缩力↑旁分泌促交感N末梢NE释放↑

342.诱发心肌肥厚动物慢性给ANGII心肌肥大心肌RNA和蛋白质合成↑ACEI能逆转压力性和部分非压力性心肌肥厚

353.心肌缺血心内ANGII诱发加重心肌缺血再灌损伤缺血性心律失常

36心肌细胞内RAS的调控肾素活性及其mRNA∝1Na+摄入量

37三、心内膜内皮分泌物质舒血管物质：ECRF（NO）Endocardin（延长心肌收缩因子）内皮素、血管加压素、5－HT、ATP

38再见