慢性淋巴细胞白血病CLL指引解读

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慢性淋巴细胞白血病

1CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）

2CLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。.

3诊断

4诊断标准外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞＜55%。血液细胞学典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型

5基本检查1、血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL（不必行活检）►CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞≥5×109/L►单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确►流式细胞标记包括：κ、λ、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH检测t(11;14)；t(11q;v)2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型►CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1，或►流式细胞术应做的细胞表面标记物分析κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等3、B淋巴细胞绝对值计数

6有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子学分析检测：IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、TP53基因测序

7诊断标准：CLL相关检查基本项目体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小体能状态B症状：盗汗、发热、体重减轻CBC、白细胞分类、血小板计数生化常规乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查免疫球蛋白定量网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）β2-微球蛋白LDH尿酸初始治疗时骨髓活检（±穿刺涂片）讨论生育问题和精子储存PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）

8诊断标准：CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±

9诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞＞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞＞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白＜11.0g/dL或红细胞压积＜33%高危IV0-III期伴血小板＜100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜3个B血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3个C血红蛋白＜10g/dL和/或血小板＜100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统Binet分期系统2

10CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标预后良好预后不良DNA测序IGHV突变＞2%突变≤2%流式细胞术CD38Zap70＜30%＜20%≥30%≥20%间期细胞遗传学（FISH）预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（无其他细胞遗传学异常）涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突变，预后也不佳。

11小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大无骨髓浸润所致的血细胞减少外周血B细胞<5×109/L。

12单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数＜5000/mm3所有淋巴结均＜1.5cm无贫血，无血小板减少无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状

13鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5109/L。

14形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少鉴别诊断：形态学特征

15鉴别诊断：免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL积分3~50~201~20~20~1CD5++-/+阴性+++-CD23++-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达强表达强表达FMC7-/+++++++++++CD79b弱表达强表达中等表达强表达强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性

16鉴别诊断：FISHFISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在无存在存在无del(11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无

17治疗

18符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征进行性骨髓衰竭巨脾（左肋缘下6cm）巨块型淋巴结肿大（10cm）进行性淋巴细胞增多淋巴细胞数（200109/L）自身免疫性溶血性贫血/血小板减少明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热患者意愿临床试验不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。

19不伴del(11q)或del(17p)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁、或有合并症的＜70岁的患者：Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥苯达莫司汀[第一周期70mg/m2（如可耐受则增加至90mg/m2）±利妥昔单抗环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗利妥昔单抗氟达拉滨±利妥昔单抗克拉屈滨苯丁酸氮芥年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）苯达莫司汀±利妥昔单抗Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐).

20不伴del(11q)或del(17p)的CLL——体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥利妥昔单抗（单药）皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)

21无del(17p)或del(11q)、细胞遗传学不明的初诊CLL一线治疗推荐存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨）：苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松利妥昔单抗单药皮质类固醇冲击疗法≥70岁或存在严重伴随疾病的＜70岁患者：苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗利妥昔单抗单药氟达拉滨+利妥昔单抗氟达拉滨＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：FCR氟达拉滨+利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)

22不伴del(11q)或del(17p)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗RCHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺±利妥昔单抗阿仑单抗±利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀±利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab（奥法木单抗）来那度胺±利妥昔单抗阿仑单抗±利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解(NCCN指南推荐)

23无del(17p)或del(11q)、伴del(11q)CLL复发/难治病例治疗推荐持续缓解＜2年且年龄＜70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病：化学免疫治疗：FCRCHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗剂量调整的EPOCH±利妥昔单抗OFA±R苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松持续缓解＜2年且年龄≥70岁：化学免疫治疗：减量FCRHDMP±利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆±利妥昔单抗持续缓解＞2年：重复一线治疗方案(中国指南推荐)

24伴del(17p)的CLL——一线治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)

25伴del(17p)的CLL——一线治疗推荐FCRFRHDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)

26伴del(17p)的CLL——复发/难治性病例治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗）CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗）HDMP±利妥昔单抗依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗来那度胺±利妥昔单抗OfatumumabOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）(NCCN指南推荐)

27伴del(17p)的CLL——复发/难治病例治疗推荐CHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗OFARHDMP±利妥昔单抗新鲜冰冻血浆+利妥昔单抗苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)

28伴del(11q)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁或有合并症的＜70岁的患者：Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥BR（苯达莫司汀[第一周期70mg/m2，如可耐受则增加至90mg/m2]±利妥昔单抗）环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）利妥昔单抗苯丁酸氮芥年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症的患者：化学免疫治疗FCRBRPCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)

29伴del(11q)的CLL——一线治疗推荐≥70岁或存在严重伴随疾病的＜70岁患者：苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗减量FCR利妥昔单抗氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：FCR氟达拉滨+环磷酰胺氟达拉滨苯丁酸氮芥±泼尼松环磷酰胺±泼尼松(中国指南推荐)

30伴del(11q)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症）：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗R-CHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）Ofatumumab来那度胺±利妥昔单抗*阿仑单抗±利妥昔单抗HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解：依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗化学免疫治疗减量FCR减量PCR苯达莫司汀±利妥昔单抗HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥Ofatumumab来那度胺±利妥昔单抗阿仑单抗±利妥昔单抗利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：重复一线治疗方案，直至获得短期缓解

31造血干细胞移植由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗，不推荐采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对嘌呤类似物为基础的治疗失败或治疗后12个月内复发②具有p53基因异常的患者③伴del(11q)的患者，初始治疗失败或仅获部分缓解④Richter转化患者。

32Richter综合征：弥漫大B细胞/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过一年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗方案。自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、环孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。并发症治疗

33CLL患者的支持治疗（一）类别措施反复鼻窦肺感染（需静脉用抗生素或住院治疗）给予合适的抗微生物治疗检测血清IgG，若＜5g/d开始每月IVIG(0.3-0.5)g/kg调整剂量/间隔，以5g/l维持最低点水平抗感染预防如可耐受，建议患者在治疗期间及治疗后接受嘌呤类似物和/或阿仑单抗治疗疱疹病毒（阿昔洛韦或类似物）卡氏肺囊虫肺炎（复方新诺明/甲氧苄氨嘧啶或类似物）阿仑单抗：临床医生必须注意巨细胞病毒激活的高风险（CMV病毒血症应该使用PCR方法至少每2-3周定量检测一次。）建议接受抗CD20单克隆抗体和阿仑单抗的高危患者进行乙肝预防和监测。自身免疫性血细胞减少氟达拉滨治疗期间发生的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）：立即停药，给予治疗并避免再次使用氟达拉滨免疫性血小板减少性紫癜：检查骨髓、明确血小板减少原因纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）：检测微小病毒B19和骨髓治疗：糖皮质激素、利妥昔单抗、IVIG、环孢素A、脾切除、艾曲波帕或romiplostim（ITP）疫苗接种每年接种流感疫苗每5年接种一次肺炎球菌疫苗（首选Prevnar）避免所有活疫苗，包括带状疱疹病毒疫苗（Zoster）

34CLL患者的支持治疗（二）类别措施血制品输注根据所在机构标准或公布的标准进行输注所有血制品均应进行照射，以防止输血相关性移植物抗宿主病燃瘤反应接受来那度胺患者发生燃瘤反应的推荐治疗燃瘤反应：>痛性淋巴结肿大或淋巴结肿大伴局部炎症证据，在治疗开始时发生；也可伴有脾脏肿大，低烧，和/或皮疹治疗：>类固醇（如强的松25-50mg，口服5-10天）>抗组胺药治疗皮疹和瘙痒（西替利嗪10mg，口服，Qid或氯雷他定10mg，口服，每日一次）预防：>考虑用于伴肿块型淋巴结患者（>5cm）>类固醇（如强的松20mg，口服5-7天，然后5-7天迅速减量）肿瘤溶解综合征（TLS）伴肿块型病变且具有患TLS高风险患者考虑采取肿瘤预防措施。预防血栓形成建议接受来那度胺患者预防血栓栓塞性事件：>若血小板高于50x1012/L，每日给予阿司匹林81mg注意上述内容与《NCCN静脉血栓栓塞性疾病指南》的内容不同，后者关于来那度胺的建议仅适用于多发性骨髓瘤患者

35CLL的疗效定义参数完全缓解部分缓解疾病进展A组（肿瘤负荷）淋巴结肿大肝大脾大骨髓血淋巴细胞无淋巴结≥1.5cm无无细胞增生正常，淋巴细胞＜30%，无B淋巴细胞结节，骨髓细胞减少定义为CR伴骨髓恢复不完全（CRi）＜4000/μ/L缩小≥50%缩小≥50%缩小≥50%骨髓浸润或B淋巴细胞中减少50%较基线值下降≥50%增加≥50%增加≥50%增加≥50%较基线值上升≥50%B组（造血系统功能）未使用生长因子的血小板计数未输血及未使用生长因子的血红蛋白值未使用生长因子的嗜中性粒细胞＞100,000/μ/L＞11.0g/dL＞1500/μ/L100,000/μ/L或较基线值上升≥50%11g/dL或较基线值上升≥50%＞1500/μ/L或较基线值上升≥50%较CLL二线治疗基线值下降≥50%较CLL二线治疗基线值下降≥2g/dL完全缓解（CR）：应符合所有标准，以及患者不应存在疾病相关的全身症状部分缓解（PR）：至少符合2项A组标准和1项B组标准疾病稳定（SD）：无疾病进展以及至少未取得部分缓解疾病进展（PD）：出现任何新的病变，至少符合1项A组标准和1项B组标准

36完成诱导治疗（一般6疗程）达CR/PR的患者无需进一步治疗，应该随访，包括每3个月血细胞计数及肝脾、淋巴结触诊等。应该特别注意出现免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等。随访

37总结CLL特指B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病早期CLL患者无需治疗，患者初始治疗应符合治疗指征，复发CLL的治疗指征同初治治疗前需对患者进行全面评估，行FISH检测遗传学异常，以判断预后和指导治疗根据患者是否伴del(17p)或del(11q)，是否一线治疗或复发/难治性病例治疗，指南推荐不同的治疗方案

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