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A型肉毒毒素治疗慢性偏头痛 循证依据和探讨浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经科胡兴越
1病例介绍48岁,女性,医技人员17岁起患发作性头痛符合偏头痛特征发作严重程度影响日常活动每月或数月发作一次服散利痛或感冒药大约半小时缓解
2病例介绍2年前工作调动和头部轻度外伤头痛变频繁,几乎每天头痛性质改变每天双侧弥散头痛每月2/3时间,以前表现不够典型偏头痛样发作近半年每天2-3片散利痛上腹部不适,不安,焦虑,抑郁停药后即刻发生撤药性头痛
3病例介绍预防性治疗无效阿米替林副作用大丙戊酸妥泰对偏头痛特异性治疗无效神经系统检查正常没有家族史
4病例介绍慢性每日头痛慢性偏头痛（ChronicMigraine，CM）药物过度应用性头痛
5病例介绍住院直接停药甲强龙80mg*3dVPA500mgIVq8h*3d氯丙嗪12.5mgImq8h*3dBOTOX100iu局部注射
6背景慢性偏头痛（CM）复杂进展性神经功能障碍，2.4%人群受累严重的致残性疾病，明显影响患者生活质量（FROoL）头痛发作期止痛药物过度使用CM治疗变得更复杂预防慢性偏头痛发作的对照试验数据少目前没有任何药物得到注册部批准作为CM的预防药物数个包括CM患者慢性每日头痛研究报道，提示有效但还需要进一步证实
7慢性偏头痛OnabotulinumtoxinA治疗慢性偏头痛：PREEMPT1试验，双盲，随机，安慰剂对照研究(SKAuroraCephalalgiapublishedonMarch17,2010)PREEMPT2试验，双盲，随机，安慰剂对照研究(HCDienerCephalalgia,publishedonMarch17,2010)
8研究设计2个3期多中心，双盲，安慰剂对照研究56个北美中心2006/1/23-2008/7/16PREEMPT166全球中心(50个北美+16个欧洲)2006/2/7-2008/8/11PREEMPT2
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10入选标准18到65y偏头痛病史（ICHD-Ⅱ)排除复杂性偏头痛偏瘫型偏头痛眼肌麻痹性偏头痛偏头痛性梗死慢性偏头痛排除标准暴露于A型肉毒毒素可能增加患者风险的情况其它头痛疾病28天内有预防用药基线水平BDI评分>24精神科疾病育龄期妇女尿妊娠试验必须阴性，且使用可靠的避孕措施受试者
11图1.固定部位固定剂量(155U，31sites)A.皱眉肌每侧5UC.额肌每侧10UB.降眉间肌5U(一个位点)D.颞肌每侧20UF.颈部脊旁肌每侧10UE.枕肌每侧15UG.斜方肌每侧15U慢性偏头痛注射方案
12D.颞肌5U/位点(≤2个额外位点)E.枕肌5U/位点(≤2个额外位点)G.斜方肌5U/位点(≤4个额外位点)DEEGG图2.根据疼痛肌肉区域选择性注射(8个位点总的额外剂量超过40U）
13PREEMPT1研究设计LOGO24周结束时28天头痛发作频率与基线平均差异次要疗效终点头痛天数偏头痛天数偏头痛发作次数急性止痛药次要疗效终点头痛影响评分(HIT)-6偏头痛相关生活质量问卷[MSQv.2]每日平均头痛影响评分(HIS)主要疗效终点
14PREEMPT2研究设计LOGO24周结束时28天头痛发作天数与基线差异次要疗效终点偏头痛天数中重度头痛天数每月累积头痛时间（h)次要疗效终点头痛影响评分(HIT)-6偏头痛相关生活质量问卷[MSQv.2]每日平均头痛影响评分(HIS)主要疗效终点
15PREEMPT1基线平均日志依从率>99%,24周双盲，安慰剂对照期试验治疗组患者仍保持很好的依从性(>93%)
16PREEMPT1-结果
17PREEMPT1-结果
18事后分析：---校正两组基线不平衡因素后头痛发作频率比较---治疗组要优于安慰剂组4w(9.5,SE±0.27;10.5SE±0.32;p=0.015)8w(8.1,SE±0.28;9.2SE±0.32;p=0.012)20w(7.3,SE±0.28;8.3SE±0.35;p=0.05)24w(7.3,SE±0.28;8.1SE±0.35;p=0.049)PREEMPT1-结果
19PREEMPT1-结果HIT-6所有时间点治疗组评分明显改善(p<0.001)显示严重患者比例减少(p<0.001)HRQoL明显改善，3个MSQ主要功能:限制(12w和24w,p<0.001)预防(p=0.005，24w)情感(p<0.002，12w和24)HIS评估明显改善(p<0.029)(4w,8w,20w和24w)
202安全性和耐受性
21PREEMPT2-结果基线平均日志依从率>99%,24周双盲，安慰剂对照期试验治疗组患者仍保持很好的依从性(>93%)
22PREEMPT2-结果
23PREEMPT2-结果
24PREEMPT2-结果
25结论疗效、减少残疾、改善功能、活动能力和总的健康生活质量方面onabotulinumtoxinA组均优于安慰剂组onabotulinumtoxinA(155–195U)预防成人CM安全有效治疗方法。
26局限性缺乏活性药物对照很强安慰剂效应onabotulinumtoxinA注射于患者前额可导致肌肉松弛为患者和/或研究者感知而揭盲。
27BOTOX(155–195U)治疗成人CM第一个获得批准英国2010年7月获得批准(155U-195U)美国FDA2010年10月15号批准(155U)
28循证和推荐2011年荟萃分析A型肉毒毒素预防慢性偏头痛A级证据JabbariB,MachidoD.Ttreatmentofrefractorypainwithbolulinumtoxins-anevidencebasedreview.PainMed.2011,sep肉毒毒素A注射与托吡酯[245]、丙戊酸[246]预防慢性偏头痛随机双盲研究均认为其效果相当，且肉毒毒素的耐受性更好中国偏头痛诊断治疗指南2010
29初步探讨(70例开放研究)-治疗方法采用固定部位+痛点注射，每点注射剂量为5U，总剂量一般为35～100U。
30注射位点
31注射位点
32一次治疗持续多少时间?2个初步探讨(70例开放研究)BTX-A对67.5-80%的偏头痛患者有效平均的疗效持续时间5.6±0.7m只观察到轻度可逆的副作用
33反复注射疗效?A型肉毒毒素（BOTOX）治疗慢性每日头痛的长期疗效：一个持续5年的观察研究剂量100U，固定部位-固定剂量慢性每日头痛1347例每月头痛天数及与注射次数相关相应头痛减少天数最好结果见于治疗12个月后;无头痛发作天数每月23天FarinelliJHeadachePain(2006)7:407–412
34A型肉毒毒素预防偏头痛-安全性相对不常见，且可预测性可逆性大多数与肌肉无力或瘫痪相关上睑下垂，眉下垂，复视脸部表情僵硬偶尔有吞咽困难咀嚼无力颈部肌肉无力在大肌群有报道废用性萎缩RogerKCadyExpertOpin.Biol.Ther.(2010)10(2):289-2981.
35谢谢大家
