COPD诊治进展

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COPD诊治进展河北医科大学第一医院急救中心籍文强

1COPD的定义:慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是由于肺对有害颗粒或气体异常的炎症反应引起的进行性加重的不完全可逆性气流受限为特征的一种疾病。包括慢性阻塞性支气管炎、肺气肿以及黏液栓。近年COPD在分子水平、治疗手段、流行病学等方面取得很大进展。

2流行病学缺乏确切资料美国1993年与意大利1992年统计6.2%加拿大1995年4.6%～6.8%居第六位住院时间居第四位WHO:1990年全球COPD死亡率居第六位到2020年升至第三位在美国COPD仅次于心血管疾病、肿瘤及脑血管病居第四位死因在意大利是居心血管病与肿瘤后第三位死因。死亡率65岁以上最高近年随女性吸烟人数增加，妇女COPD死亡人数迅速增多达男性的2倍。

3危险因素吸烟最重要死亡率增加7倍早死7.5年吸烟母亲的子女肺功能差吸烟患病率5～15%职业环境暴露镉、煤、矽、硫酸等α1抗胰蛋白酶缺乏其水平＜10%正常值只占＜1%的COPD患者室内外空气污染SO2NO2等贫困、饮酒、儿童被动吸烟、低体重出生儿、童年呼吸系统感染、特异质、支气管高反应性、家族史等感染尚无证据，可能是急性加重的因素

4发病机制分子遗传学:真正的气流阻塞导致加速的肺功能下降只发生在少数的吸烟者(约15%的白人及5%的亚洲人).提示遗传因素可能决定气流阻塞的进展.引起COPD有家族聚集现象,不同种族的发生率不同.炎症:与哮喘明显不同在于：不同的炎症细胞、介质、炎症效应及对治疗的反应。病理组织学及支气管活检结果表明:严重COPD病人巨嗜细胞、细胞毒性Ｔ细胞及中性粒细胞数量增加。与哮喘病人相比，除了在严重期间或伴发哮喘外，嗜酸性细胞不是主要的。吸烟及其他刺激物激活释放中性粒细胞趋化因子，如白介素-8及白三烯B4。中性粒细胞及巨嗜细胞释放多种蛋白酶分解肺实质的连接组织，导致肺气肿并刺激黏液分泌。细胞毒性Ｔ细胞可破坏肺泡上皮细胞。

5蛋白酶-抗蛋白酶失衡:各种蛋白酶可分解连接组织部分,导致肺气肿并刺激黏液分泌.增高:中性粒细胞弹性蛋白酶：可被α1抗胰蛋白酶抑制.蛋白酶-3(丝氨酸蛋白酶):黏液分泌有力的兴奋剂组织蛋白酶:全部引起实验动物的肺水肿基质金属蛋白酶:引起肺气肿,另可产生趋化肽,促进巨嗜细胞向肺实质及气道聚集.降低:α1抗胰蛋白酶:缺乏引起肺气肿分泌性白细胞蛋白酶抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂Elafin吸烟可引起炎症并增加蛋白酶的释放,抗蛋白酶量不够而使肺实质损伤.另遗传多态性减弱了这些蛋白酶的功能或影响.

6COPD的过氧化:COPD患者呼出气冷凝液中过氧化氢浓度增高，尤其在加重期。过氧化作用可通过一系列机制使COPD加重,使炎症及蛋白水解损伤加剧.①抗蛋白酶的氧化破坏;②黏液分泌增多;③血浆渗漏;④支气管收缩;⑤转录因子κB(NF-κB)的激活→中性粒细胞聚集;⑥过氧化作用的标志—8-isoprostane↑→气道收缩.

7全身影响:COPD病人体重减轻是由于代谢增强,主要通过骨骼肌丢失及肢体肌肉消耗.骨骼肌薄弱是COPD的常见特征且加重呼吸困难.这些全身影响是肺康复部分的骨骼肌或呼吸肌锻炼的重要指标.COPD第二机制:小气道的细支气管周围炎和纤维化引起气道重构→管腔狭窄,其中可能与潜在的腺病毒感染有关.

8COPD的临床表现吸烟≥20包年咳嗽咳痰.多在清晨起床时.痰量一般不多,很少超过60ml/日.常呈粘液性,加重期可为脓性.随后活动性呼吸困难.可有咯血(黏膜糜烂致)急性加重以咳嗽增加,脓性痰,哮鸣音,呼吸困难,偶尔有发热.随着COPD进展,急性加重越发频繁.晚期可导致严重低氧血症伴发绀,红细胞增多症,清晨头痛提示高碳酸血症.可有体重减轻.体征:早期可有呼气性哮鸣音,以后肺部过度充气逐渐明显.呈桶状胸.呼吸音降低,心音遥远.急性感染时可出现湿罗音.肝大和压痛,颈静脉怒张(尤呼气时),严重高碳酸症可伴有扑翼样震颤.

9COPD的辅助检查血常规血气分析血α1抗胰蛋白酶(α1AT)心电图与超声心动图右心漂浮导管检查胸片与HRCT肺功能

10诊断主要根据高危因素史、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定。注意慢支肺气肿哮喘与COPD的区别不完全可逆的气流受限是诊断的必备条件肺功能是金标准

11COPD严重度分级级别分级标准0级(高危)有患COPD的危险因素肺功能正常有慢性咳嗽咳痰Ⅰ级(轻度)FEV1/FVC＜70%FEV1≥80%预计值有或无慢性咳嗽咳痰Ⅱ级(中度)FEV1/FVC＜70%30%≤FEV1＜80%预计值ⅡA50%≤FEV1＜80%ⅡB30%≤FEV1＜50%有或无慢性咳嗽咳痰呼吸困难Ⅲ级(重度)FEV1/FVC＜70%FEV1＜30%或虽＜50%但伴呼衰心衰

12COPD稳定期的治疗(1)目的:减轻症状阻止发展缓解或阻止肺功能下降改善活动力提高生活质量降低病死率原则:教育与管理、控制污染、药物、氧疗、康复、手术

13COPD稳定期的治疗(2)教育与管理:劝戒教患者COPD知识掌握一般与特殊治疗方法练腹式呼吸与缩唇呼吸了解去医院的时机社区医生定期随访

14COPD稳定期的治疗(3)药物治疗:支气管扩张剂:可改善肺膨胀过度及因此引起的呼吸困难，可改善运动耐力。①β2激动剂(哮喘对其更有效)沙丁胺醇、特布他林；沙美特罗、福莫特罗(长效。可减少细菌的黏着，减少感染加重)。②抗胆碱药:异丙托溴铵、噻托溴铵(tiotropiumbromide长效)③茶碱:(能抑制磷酸二酯酶,拮抗腺苷受体,刺激肾上腺分泌肾上腺素等),缓释或控释片(0.2日2),氨茶碱(0.1日3)糖皮质激素:COPD的炎症不被吸入或口服糖皮质激素抑制，甚至在高剂量也是(延长中性粒细胞生存及不抑制中性粒细胞炎症)。10%的COPD病人有所改善,但可能伴发哮喘.长期吸入高剂量的糖皮质激素没有证明可以延缓COPD的进展.长期吸入疗效与安全性无定论.不能阻止FEV1下降.不推荐口服激素.但在COPD急性加重期,全身性糖皮质激素可改善临床后果和缩短住院时间.原因可能与气道炎症反应不同(如嗜酸性细胞数量增加)或急性加重期的气道水肿有关.

15COPD稳定期的治疗(4)其他药物:祛痰药:氨溴索(30mg,每日3次)、乙酰半胱氨酸等抗氧化剂:N-乙酰半胱氨酸免疫调节剂:不推荐常规用疫苗:流感疫苗每年1～2次肺炎球菌疫苗在观察中医辨证氧疗:长期家庭氧疗指征(对COPD慢性呼吸衰竭者可提高生活质量和生存率):①PaO2＜55mmHg,或SaO2≤88%,有或没有高碳酸血症②PaO255～60mmHg,或SaO2＜89%,并有肺动脉高压、心衰或红细胞增多症（HCT＞55%）方法:鼻导管1～2L/min，吸氧时间＞15h/d目的:静息时PaO2≥60mmHg和/或SaO2达90%

16COPD稳定期的治疗(5)康复:呼吸生理治疗:助咳排痰、缩唇呼吸；肌肉训练:步行、登楼梯、踏车、腹式呼吸；营养支持:达理想体重、减少糖。手术:肺大疱切除肺减容术(LVRS):不推荐广泛用。只局限于上叶的肺气肿最好。部分肺切除可改善肺功能（包括FEV1增加，肺总量及功能残气量下降，运动量改善，生命质量改善）。肺移植

17COPD加重期的治疗(1)找原因:感染、心衰、液/气胸、肺栓塞、心律失常严重性评价:表现、血气、X线、肺功能、其他院外治疗:增加支气管扩张剂的量与次数全身糖皮质激素7～10天抗生素

18COPD加重期的治疗(2)住院治疗:住院指征:症状剧烈新发心律失常出现新体征诊断不明原治疗失败高龄严重伴随疾病院外不力入RICU指征:严重呼吸困难初治不佳肺脑氧疗/无创通气后:PaO2＜50mmHg和/或PaCO2＞70mmHg和/或pH＜7.30

19COPD加重期的治疗(3)治疗方案控制性氧疗:鼻导管/Venturi面罩抗生素:急性加重期最常由细菌感染引起，也可由上呼吸道病毒感染或非感染因素引起，因而抗生素治疗并不常有应用的根据。无证据表明在预防急性加重方面给予预防性抗生素。支气管扩张剂:可三联合用糖皮质激素:口服/静脉（急性和慢性COPD对其反应的不一致性的原因可能与气道炎症反应不同或急性加重期的气道水肿有关）机械通气其他:水电解质与营养补充抗凝物理排痰识别与治疗伴随疾病与合并症

20COPD加重期的治疗(4)无创通气指征:中重呼吸困难中重酸中毒(pH7.30～7.35)PaO245～60呼吸＞25次/分无创正压通气避免了必需气管插管,可以改善严重COPD及高碳酸血症病人氧合及减少住院次数,并可改善长期生存率.联合长期氧疗可能更有效.无创通气反指征:呼吸抑制或停止近期面/胃食道手术低血压心律失常心梗误吸神志差或不合作极度肥胖头面外伤或鼻咽固有异常严重胃肠胀气气道分泌物多

21COPD加重期的治疗(5)有创通气指征严重呼吸困难RR＞35次/分氧分压＜40或氧和指数＜200严重呼酸pH＜7.25及高碳酸血症呼吸抑制或停止神志差低血压休克心衰无创失败或反指征其他并发症:肺栓塞肺炎大量胸水脓毒血症等

22COPD的治疗进展(1)控烟：延缓COPD进展的唯一措施是戒烟，最近介绍的一种非肾上腺素能抗抑制药——Bupropion(丁氨苯丙酮)，是迄今为止最有效的戒烟药物。应用９周疗程后，１2个月的戒禁率是３0％。抗炎药物:糖皮质激素虽然无效,但其他抗炎治疗尤其是控制中性粒细胞炎症,可能是有效的.最有希望的是磷酸二酯酶4抑制剂(SB207499),对巨嗜细胞、中性粒细胞、细胞毒Ｔ细胞等有抑制作用,有临床症状、生命质量及肺功能的改善。趋化因子抑制剂:IL-8单克隆抗体;TNF-α抗体粘连分子抑制剂：抗CD11/CD18，抗细胞间粘连分子1，E选择素抑制剂，糖蛋白选择素抑制剂

23COPD的治疗进展(2)抗蛋白酶治疗:中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂：ICI200,355,ONO-5046,MR-889,L-658,758;组织蛋白酶抑制剂:苏拉明（抗锥虫药，suramin）；非选择性基质金属蛋白酶抑制剂:batimastar,marimastar;选择性基质金属蛋白酶抑制剂;α1抗胰蛋白酶：提纯的，人类重组的，基因转导；分泌性白细胞蛋白酶抑制剂：人类重组，基因转导；

24COPD的治疗进展(3)介质拮抗剂白三烯B4拮抗剂：LY29311,SC-53228,CP-105,696,SB201146,BIIL284;5－脂氧合酶抑制剂:(可防止白三烯B4的合成,属特异性白三烯拮抗剂),zileuton,Bayx1005;白介素8拮抗剂：SB225002,CXCR2拮抗剂；肿瘤坏死因子抑制剂：单克隆抗体，可溶性受体，肿瘤坏死因子转换酶抑制剂；抗氧化剂：稳定的谷胱甘肽类似物。

25COPD的治疗进展(4)新的抗炎药物：核因子(NF)-κB抑制剂：IκB激酶抑制剂，IκB-α基因转导；白介素-10；P38分裂素活化蛋白酶抑制剂：SB203580,SB220025,RWJ67657.