药剂学-张志荣-第二十章缓控释给药系统---副本

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第二十章缓释、控释给药系统Chapter20Sustainedreleaseandcontrolledreleasedrugdeliverysystem

1掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅料及缓释、控释方法;熟悉缓释与控释制剂的组成和设计原理;熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术;了解口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。掌握微丸的概念、特点、常用辅料;熟悉微丸的制备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊常用制备方法、质量评价。熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念和类型。熟悉植入剂的概念、类型。

2第一节概述一、缓释、控释制剂的概念与分类缓释制剂(Sustained-ReleasePreparations)控释制剂(Controlled-ReleasePreparations)

3二、缓释、控释制剂的特点优点：①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便；②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大疗效。

4问题：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗；②往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

5四、缓释、控释制剂的处方设计（一）药物的选择（二）药物剂量的设计（三）安全性

6第二节缓释、控释制剂的设计原理及释药机制一、骨架型缓释、控释制剂（一）不溶性骨架片指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片。

71．常用的不溶性骨架材料2．释药机理药物的释放速度将决定于药物的扩散速率而与药物的溶解速率无关

8（二）蜡质骨架片指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。1.常用的蜡质骨架材料(1)硬脂酸与硬脂醇(2)巴西棕榈蜡(3)单硬脂酸甘油酯2.释药机理（三）亲水凝胶骨架片

91.常用的亲水凝胶骨架材料(1)羟丙甲纤维素(2)海藻酸钠(3)Carbopol(4)羧甲基纤维素钠(5)聚氧乙烯2.释药机理

10二、膜控型缓释、控释制剂指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。

11(一)包衣膜处方组成1.常用的成膜材料(1)醋酸纤维素(2)乙基纤维素

12(3)聚丙烯酸树脂①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物：②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物：③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：

132.包衣溶剂3.增塑剂4.致孔剂5．抗粘剂6．其他（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理

14（三）膜控型缓（控）制剂的种类1．微孔膜包衣片2．膜控释小片3．肠溶膜控释片4．膜控释小丸（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法

15三、渗透泵型控释制剂

16（一）单室渗透泵片（二）双层或双室渗透泵片

17第三节缓释、控释制剂的体内外评价方法一、体外评价（一）体外释放度试验1．实验装置转篮法、桨法、小杯法2．释放介质(1)介质种类(2)体积(3)pH值(4)温度与粘度

18(5)离子及离子强度(6)表面活性3．搅拌4．取样（二）药物释放曲线的比较

19二、体内评价三、体内外相关性评价

20第四节微丸（pellets）亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。

21特点①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好；④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性；

22⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制剂，可增加药物的稳定性；⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎；⑧能掩盖某些药物的不适味道。

23骨架型pellets制备方法旋转－滚动制丸法挤压－滚圆制丸法离心－流化制丸法流化床制丸法其他类型制丸法

24包衣pellets分类亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可溶解的薄膜衣、微孔膜包衣制备流化包衣、锅法包衣、干法包衣

25Pellets质量评价粒径圆整度堆密度脆碎度含水量释放度

26第五节微囊与微球一、概述微囊（microcapsules）:微球（microspheres）

27特点（1）掩盖药物的不良气味及口味。（2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性（4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮存和使用（5）减少药物的配伍变化

28（6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的（7）使药物浓集于靶区（8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使其具有很好的生物相容性和稳定性。

29二、囊心物和囊材（一）囊心物（二）囊材1．天然高分子囊材

302．半合成高分子囊材在一定pH条件下溶解的材料羧甲基纤维素盐(阴离子型)醋酸纤维素酞酸酯(CAP)乙基纤维素（EC）甲基纤维素（MC）羟丙甲纤维素（HPMC）3．合成高分子囊材

31三、微囊的制备方法Microcapsules制备技术物理化学法物理机械法化学法Microspheres制备技术

32Microcapsules制备技术－－－物理化学法液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，相分离法（phaseseperation）步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化分类单凝聚法(simplecocervation)复凝聚法(complexcocervation)溶剂－非溶剂法改变温度法液中干燥法（乳化溶剂挥发法）

33单凝聚法Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性的非电解质(如乙醇或丙酮)等。

34复凝聚法用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。

35Solvent-nonsolvent在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。

36Temperaturevariation无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC:高温溶解，降温成囊

37液中干燥法In-liquiddrying/emulsion-evaporation乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制备微囊的方法。复乳法

38物理机械化法喷雾干燥法（热敏感的药物）喷雾冻凝与流化包衣法

39化学法界面缩聚法辐射化学法

40微球（Microspheres）制备技术乳化交联法相分离法液中干燥法喷雾干燥法

41质量评价(2005年CP)外形、粒径载药量与包封率DL=(微囊、微球内的药量/微囊、微球的总重量)×100％ER=[微囊、微球内的药量/(微囊、微球内的药量＋介质中的药量）]×100%(>80％)药物释放速率有害有机溶剂的限度

42第六节口服定时和定位给药系统一、口服定时给药系统time-controlleddrugdeliverysystems,TCDDS是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，脉冲释药（pulsedrelease）和时控-突释系统(timecontrolledexplosivesystem)等

43（一）渗透泵定时释药系统（二）柱塞型定时释药胶囊（三）包衣脉冲系统

44二、口服定位给药系统oralsite-specificdrugdeliverysystem是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放药物的剂型。

45（一）胃定位释药系统Drug:在胃中吸收、溶解的药物(或是小肠上部吸收)治疗胃部疾患Aim:胃内排空速率降低胃内滞留时间延长与胃粘膜接触机会和面积增大胃粘附微球---bioadhesion胃内漂浮片---density<1胃内膨胀给药系统

46（二）小肠定位释药系统Aim:防止药物在胃内失活或对胃的刺激又名口服肠溶制剂Solvent:肠溶衣处方分析：

47（三）结肠定位释药系统Oralcolondelayed-releasepreparations(OCDDS)Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏或释放药物在结肠释药发挥局部或全身治疗作用

48第七节植入缓控释给药系统Implants用于皮下植入的制剂特点：长效分类：生物相容、生物不降解型植入剂生物降解型植入剂微型泵植入剂