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【同济医科大学】优质课全国特级教师江新欢博士教授《医学微生物学》第31章疱疹病毒
1重点与难点1.单纯疱疹病毒的致病性原发感染及复发感染（病毒潜伏与激活）2.水痘-带状疱疹病毒的致病性原发感染及复发感染（病毒潜伏与激活）3.巨细胞病毒的致病性先天性感染、新生儿感染、病毒激活感染4.EB病毒的致病性原发感染及复发感染（病毒潜伏与激活）EV感染与肿瘤
2HHV的特性：包膜：球形,150～200nm核衣壳：立体对称基因组：dsDNA，编码多种蛋白和酶增殖：核内复制，融合成多核巨细胞感染类型：原发感染、潜伏感染、复发感染免疫：CMI控制HHV感染
3疱疹病毒亚科“-herpesviridae”疱疹病毒属“-virus”正式命名“Human-Herpesvirus”常用名Alpha（α）Simplex人疱疹病毒1型（HHV-1）单纯疱疹病毒1型（HSV-1）人疱疹病毒2型（HHV-2）单纯疱疹病毒2型（HSV-2）Varicello人疱疹病毒3型（HHV-3）水痘带状疱疹病毒（VZV）Beta（β）Cytomegalo人疱疹病毒5型（HHV-5）人巨细胞病毒（HCMV）Roseolo人疱疹病毒6型（HHV-6）人疱疹病毒6型(HHV-6)人疱疹病毒7型（HHV-7）人疱疹病毒7型(HHV-7)Gamma（γ）Lymphocrypto人疱疹病毒4型（HHV-4）EB病毒(EBV)Rhadino人疱疹病毒8型（HHV-8）卡波济肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）人疱疹病毒的分类
4Herpessimplexvirus,HSV，（HHV-1，HHV-2）第一节单纯疱疹病毒
5血清型：HSV-1和HSV-2基因组：150kb,编码70多种蛋白病毒编码蛋白的功能：病毒结构蛋白：衣壳蛋白包膜糖蛋白：gC，gL，gE等参与病毒增殖：DNA聚合酶、TK一、生物学性状
6与宿主细胞相互作用：粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH融合蛋白：gB等。免疫逃逸：gC，gE/gL复合物；血清型分型：gG（型特异性糖蛋白）gG-1代表HSV-1，gG-2为HSV-2
7传播途径密切接触传播：唾液、阴道分泌物，疱疹液，接吻，共用杯子，牙刷等性接触；垂直传播疱疹液（手，眼，皮肤）传播二、致病性与免疫性
8HSV感染较普遍密切接触和性接触经粘膜和破损皮肤-上皮细胞内复制疱疹液中充满病毒颗粒，具有传染性，疱疹基底部见多核巨细胞；-神经细胞为潜伏感染皮肤损伤性水疱
9原发感染表现：粘膜与皮肤的局部疱疹HSV-1：腰以上感染为主唇疱疹龈口炎角膜结膜炎等
10HSV-2：腰以下及生殖器感染为主生殖系统疱疹、新生儿疱疹等
11潜伏感染原发感染后,HSV由感觉神经感觉神经节HSV-1:三叉神经节和颈上神经节HSV-2:骶神经节潜伏的HSV不复制，对抗病毒药物不敏感
12复发性感染非特异性刺激：发热、月经、感染等激活潜伏病毒沿感觉神经纤维下行到末梢（原发部位）感染粘膜或皮肤上皮细胞免疫记忆反应病程短,组织损伤轻,感染局限
13免疫IFN和NK细胞：限制原发感染发展中和抗体：阻断病毒扩散细胞免疫：控制和消除HSV感染
14检测核酸PCR或原位杂交检测HSV的DNA检测抗原刮取疱疹基底部组织荧光素或酶标记抗体染色检查细胞内疱疹病毒抗原分离病毒标本：水疱液、唾液或CSF细胞：BHK-21，VeroCPE：细胞肿胀；融合细胞；包涵体三、微生物学检查法
15Varicellazostervirus，VZV（HHV-3）第二节水痘-带状疱疹病毒
16与HSV相似点：①潜伏于神经细胞，引起复发感染②细胞免疫限制和防治重症水痘③皮肤损伤以水疱为特征，疱液中含大量病毒颗粒④编码TK等,对抗病毒药物敏感与HSV不同点：①经呼吸道以及接触传播②通过病毒血症播散至皮肤一、生物学性状
17水痘（原发感染）好发于3～6岁儿童冬春季流行二、致病性与免疫性带状疱疹（复发感染）病毒潜伏在神经节，病毒激活后引发（紧张压力或免疫力低下等因素）
18VSV原发感染和潜伏感染
19VZV复发性感染
20诊断：临床表现典型，无需进行微生物学检查病毒检测似HSV：核酸、抗原、分离等。治疗：①无环鸟苷等；②IFN：限制疾病、缓解局部症状。预防：减毒活疫苗；接触病毒72小时以内，注射VZIG（带状疱疹免疫球蛋白）进行紧急预防（被动免疫）。三、微生物学检查法与防治
21Humancytomegalovirus,HCMV（HHV5）第三节人巨细胞病毒
22形态结构：与HSV相似宿主范围：仅感染人仅成纤维细胞中增殖复制周期为36～48小时细胞病变出现需2～6周：细胞变圆、膨胀、核变大、形成巨细胞，核内出现嗜酸性包涵体一、生物学性状
23HCMV感染病毒增殖:各种腔管道上皮细胞内血、唾液、乳液、尿、阴道分泌物等含病毒传播途径:经胎盘传至胎儿、产道至新生儿乳液和唾液至儿童输血和器官移植传播接触性感染，包括性接触二、致病性与免疫性
24原发感染儿童和成人通常隐性感染；单核细胞增多症潜伏感染多数长期带毒；潜伏部位：唾液腺、乳腺、肾、白细胞等；长期或间歇地自唾液、乳汁、尿液、精液或宫颈分泌物中排出病毒。复发性感染器官移植、AIDS、白血病和淋巴瘤等；长期用免疫抑制剂、激活潜伏病毒；引起肺炎、结肠炎和脑膜炎等。
25新生儿感染：经产道感染或出生后数周由母体（尿或乳汁中的病毒）或护理人员排出的病毒所引起的感染，少数表现为短暂的间质性肺炎、肝脾轻度肿大、黄疸，多无明显症状但排毒。先天性感染：经胎盘感染胎儿-死胎或先天性疾病巨细胞包涵体病：肝脾肿大、黄疸、溶血性贫血等；以及神经系统损伤：耳聋和智力低下等。
26细胞培养：成纤维细胞中增殖，生长慢，CPE需2～6周，可用免疫荧光检测病毒抗原ELISA：HCMV-IgM；近期感染；胎儿感染快速诊断：检测病毒核酸HCMVCPE包涵体三、微生物学检查法
27异嗜性抗体的检测辅助诊断,传染性单核细胞增多症。交叉抗体：IgM型抗体，有诊断价值（早期诊断、近期感染）；效价>1:224。非特异凝集牛、绵羊RBC；出现早，发病3～4周内达高峰；恢复期逐渐下降至消失。缺点：假阳性（正常人,血清病等）防治原则：婴儿室发现HCMV感染时应将患儿隔离，孕妇要避免接触CMV感染者；可用高滴度抗HCMV免疫球蛋白及抗病毒药物更昔洛韦等联合应用治疗严重HCMV感染。三、微生物学检查法
28第四节EB病毒Epstein-Barrvirus，EBV（HHV4）
29形态结构类似疱疹病毒，但抗原结构不同一、生物学性状常规方法不能培养潜伏在B细胞中
30增殖性感染产生的抗原：早期抗原（earlyantigen，EA）：DNA聚合酶活性,表示EBV增殖EA抗体：早期抗体,持续几个月表示近期感染
31衣壳抗原（viralcapsidantigen，VCA）：结构蛋白，存在细胞质和细胞核VCA-IgM出现早，消失快VCA-IgG出现晚，持续几年EBV膜抗原（membraneantigen,MA）：在细胞表面，属包膜糖蛋白MA-IgM表示近期感染MA-IgG可持续存在
32潜伏感染EBV感染B细胞或上皮细胞潜伏感染细胞含EBV基因组(游离或整合)选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化
33EBV潜伏期抗原核抗原（EBnuclearantigen，EBNA）B细胞核内，为DNA结合蛋白维持EBV基因组在感染细胞内感染细胞逃避CTL杀伤与细胞永生化有关EBNA抗体：感染晚期,持续存在潜伏膜蛋白（latentmembraneprotein,LMP）B细胞表面,致癌蛋白改变细胞功能,抑制细胞凋亡阻止潜伏病毒激活功能
34Burkitt淋巴瘤96％~100％与EBV相关瘤细胞含EBV、DNA和EBNA二、致病性与免疫性
35鼻咽癌：广东、湖南等地血清：高效价抗VCA、EAIgG及IgM。抗体升高常在肿瘤之前。癌组织：EBNA和LMP阳性；PCR查到EBV基因组。鼻咽癌治疗后好转，抗体滴度下降。
36传染性单核细胞增多症EBV唾液,接吻,共用杯子和牙刷等口咽部上皮细胞增殖感染淋巴组织中的B细胞入血全身性EBV感染表现单核细胞增多
37传染源：抗体阳性的隐性感染者和病人。传播途径：唾液感染，输血传播，未见垂直。免疫性EBV在人群中广泛存在，EBV抗体阳性率达90%以上中和抗体能阻止外源性病毒再感染；细胞和体液免疫不能清除体内潜伏的EBV。
38EBV病毒感染致病机制潜伏期4-7周EBV病毒感染主要临床表现传染性单核白细胞增多症腺体肿大、发热食欲减退、无力咽痛、淋巴肿大肝脾肿大、肝炎接触EBV肿瘤（不常见）?cofactorsEBV感染口咽上皮细胞局部B细胞经血传播肝淋巴结、脾唾液排出病毒疾病恢复后排毒持续数月鼻咽癌（东南亚）免疫应答T细胞，抗体裂解感染的B细胞，逐渐清除感染免疫病理（淋巴腺肿大等）及症状（细胞因子释放）更多的B细胞被感染限制性感染EBV基因组成环形潜伏在B细胞内，感染细胞不裂解多克隆激活IgG水平升高B细胞永生化?cofactors潜伏EBV激活（器官移植受体淋巴瘤（免疫缺损患者）Burkitt’s淋巴瘤（非洲）
39EBV特异性抗体检测EBV感染：VCA-IgM阳性VCA抗体阳性和EBNA抗体阴性EBNA抗体阳性VCA抗体和EBNA抗体阳性
40第五节新型人疱疹病毒
41人疱疹病毒6型（HHV-6）形态结构类似HSV，嗜CD4+T淋巴细胞，也可感染单核巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞等。传播途径：通过唾液飞沫经呼吸道传播。细胞免疫：限制感染，促进恢复。婴儿玫瑰疹（roseola）：潜伏期4～7天。多见于6个月～2岁婴幼儿。高热及呼吸道症状，4天左右热退，颈部、躯干出现斑丘疹，维持24～48小时。
42人疱疹病毒7型（humanherpesvirus-7,HHV-7,1990年）AIDS病人T细胞中分离的新病毒持续感染唾液腺多数人唾液分离出HHV-7部分玫瑰疹与HHV-7感染有关HHV-7与疾病的关系尚待证实
43人疱疹病毒8型（humanherpesvirus-8,HHV-8,1994）AIDS病人卡波济肉瘤活检组织发现DNA序列形态与疱疹病毒相似，基因序列与疱疹病毒有高同源性性接触可能是HHV-8重要的传播方式卡波济肉瘤：混合细胞型的血管性肿瘤，常见于艾滋病患者，多发于皮肤，也有发生于消化道和内脏，常造成致死性后果。内皮样梭状细胞含HHV-8
44诊断：PCR核酸检测、免疫荧光、ELISA、免疫印迹等方法检测血清抗原或抗体。目前尚无特异性预防和治疗HHV-8感染的有效措施。抗疱疹病毒有效的药物如更昔诺韦等可用于预防卡波济肉瘤的发生，但对已形成的肿瘤无效。积极地抗HIV治疗可有效控制艾滋病患者的KS发生率。
451.人疱疹病毒的主要生物学性状。2.比较不同人疱疹病毒类型的潜伏部位及其所致疾病。3.微生物学检查如何确诊HSV感染及先天性HCMV感染？何谓异嗜性抗体。4.为何患水痘后，有患带状疱疹的潜在危险？思考题
46HSV-1（单纯疱疹病毒1型）HSV-2（单纯疱疹病毒1型）VZV（水痘带状疱疹病毒）HCV（人巨细胞病毒）HHV-6（人疱疹病毒6型）EBV（EB病毒）KSHV（卡波济肉瘤相关疱疹病毒）Virallatentinfection病毒潜伏感染Viralcongenitalinfection病毒先天感染中英文关键词
47[1]BrooksGF,CarrollCK,ButelJS,etal.Jawetz,Melnick,&Adelberg'sMedicalMicrobiology,25thed.,(LANGEBasicScience)McCrawHillCo,2009,2010,page97-118[2]RichmanDD,WhitleyRJ,HaydenFG.ClinicalVirology3irded.(2009),陈敬贤等主译,科学出版社2012,p.422-570[3]BuonsensoD,SerrantiD,GargiulloLetal.Congenitalcytomegalovirusinfection:currentstrategiesandfutureperspectives.EurRevMedPharmacolSci.2012,16(7):919-35[4]EisenbergRJ,AtanasiuD,CairnsTMetal.Herpesvirusfusionandentry:astorywithmanycharacters.Viruses.2012,4(5):800-32[5]Singer-LeshinskyS.Pathogenesis,diagnostictesting,andmanagementofmononucleosis.JAAPA.2012,25(5):58-62[6]GnannJWJr.Varicella-zostervirus:Preventionthroughvaccination.ClinObstetGynecol.2012,55(2):560-70[7]JohnsonJ,AndersonB,PassRF.Preventionofmaternalandcongenitalcytomegalovirusinfection.ClinObstetGynecol.2012,55(2):521-30[8]JaiyeobaO,AmayaMI,SoperDE,etal.Preventingneonataltransmissionofherpessimplexvirus.ClinObstetGynecol.2012,55(2):510-20[9]TsaoSW,TsangCM,PangPS,etal.ThebiologyofEBVinfectioninhumanepithelialcells.SeminCancerBiol.2012,22(2):137-43课外阅读资料
