【南京大学】名师精讲--《病理学》第8章肿瘤发生与发展

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【南京大学】名师讲解《病理学》肿瘤发生与发展

1恶性肿瘤的特点•分裂快（rapiddivision)•永生化（immortalized)•无限增殖（uncontrolledproliferation)•侵袭（invasion)•转移（metastasis)•……

2一、肿瘤的生长（一）肿瘤的生长速度（二）肿瘤的生长方式

3（一）肿瘤的生长速度取决于分化程度良性肿瘤恶性肿瘤慢，呈突然加快快，呈持续性生长间歇性生长考虑恶变血供相对不足，易坏死、出血

4（二）肿瘤的生长方式1.膨胀性生长2.浸润性生长3.外生性生长

51.膨胀性生长大多数良性肿瘤的生长方式

62.外生性生长与部位有关，良、恶性肿瘤皆可呈外生性生长但恶性肿瘤会外生加浸润，恶性可形成溃疡。7

73.浸润性生长大多数恶性肿瘤的生长方式8

8二.细胞永生化？•细胞永生化是指体外培养的细胞经过自发的或受外界因素的影响从增殖衰老危机中逃离,从而具有无限增殖能力的过程。9

9Hayflick界限•Hayflick界限：体外培养的细胞，不是不死的，而是有一定寿命的，其增殖不是无限的，而是有一定界限，这个界限称为Hayflick界限。•在体外培养的人正常细胞,经一段时间的分裂,就会进入一种生长抑制状态,即衰老期(M1期)。大多数真核生物细胞(生殖细胞、干细胞除外)都具有这种特性。经转化了的细胞可越过衰老期而进入另一增殖抑制状态,即危机期(M2期),危机期的细胞开始出现退化,并逐渐死亡。只有少数细胞在一定因素的影响下,端粒酶被激活,以自身RNA为模板合成端粒DNA来补充或延长端粒,恢复染色体的稳定性,从而使细胞越过危机期,发生了永生化。10

10细胞永生化意义•了解细胞增殖与衰老的分子机制及保存一些重要疑难病例的样本。•为治疗肿瘤、控制肿瘤细胞的增殖以及器官移植的研究奠定了坚实的基础。•由于永生化细胞具有可以多次传代的这一特性,我们可以利用各种细胞永生化的方法使那些传代困难、增殖慢、易衰老的细胞获得永生,从而为我们提供更多的细胞资源。

11细胞永生化的分子机制•目前认为,细胞永生化的模式如下:细胞经多次分裂后,在肿瘤抑制因子,如p53、Rb等作用下,细胞进人衰老期(M1)期,此时细胞对生长因子等失去反应,产生DNA合成蛋白抑制因子,细胞周期检查点发送细胞周期停止信号,DNA合成停止,细胞开始衰老,但不一定死亡。而病毒、原癌基因、抑癌基因突变体则可以抑制M1期机制,细胞绕过M1期继续生长,进人危机期(M2期),细胞出现退化,分裂细胞逐渐减少,绝大多数细胞发生凋亡,只有罕见的细胞在一些因素影响下,可越过M2期获得永生性转化。

12三.肿瘤的扩散恶性肿瘤的重要特征之一1.直接蔓延2.转移：血道转移淋巴道转移种植性转移

131.直接蔓延(directspread)随着肿瘤不断长大，瘤细胞可连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏临近正常组织或器官继续生长，称直接蔓延。

142.肿瘤转移(metastasis)（1）概念：是指恶性肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徙到他处继续生长，形成与原发肿瘤同类型的继发性肿瘤，这个过程称为转移。举例：肺转移性肝癌。淋巴道转移（2）常见转移途径血道转移种植性转移

15淋巴道转移是癌最常见的转移途径左锁骨上淋巴结转移常见

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17血道转移是肉瘤最常见的转移途径癌晚期也发生血道转移最常见于肝和肺转移

18肿瘤的血管生成是肿瘤赖以生存和浸润转移的条件炎细胞和肿瘤细胞肿瘤细胞血管生长因子抗血管生长因子影响肿瘤的生长GF、PD-ECGF血管抑素、TSP-1VEGF，TNF-α内皮细胞抑素

19种植性转移•体腔内器官恶性肿瘤侵破表面，瘤细胞像播种一样种植在体腔内器官表面，形成转移瘤。20

20第一节肿瘤转移的基本过程21

21一、肿瘤多步骤转移机制1.早期原发癌生长2.肿瘤血管形成3.肿瘤细胞脱落并侵入基质4.进入脉管系统5.癌栓形成6.继发组织器官定位生长7.转移癌继续扩散

22早期原发癌生长在原发肿瘤生长早期，肿瘤细胞生长所需的养料是通过临近组织器官微环境渗透提供，这足以使微小原发肿瘤生长和扩展。

23肿瘤血管形成当肿瘤直径达到或超过1—2mm时，经微环境渗透提供的营养物质已不能保证肿瘤细胞的生长。此时，向肿瘤提供养料的血管逐步形成。这种由宿主组织血循环形成的毛细血管网最终进入肿瘤组织，整个形成过程是在各种血管形成因子和相应的抑制因子相互作用共同调控进行的，其中包括各类血管生长因子加速合成分泌和血管形成抑制因子分泌减少。

24肿瘤与血管生成微小病灶肿瘤生长血管生成血管侵润微小转移形成转移开开关关(无血管的肿瘤)(触发血管生成)(血管生成的肿瘤)(肿瘤进入血管内)(远处播种)(再次血管生成)

25肿瘤细胞脱落并侵入基质部分肿瘤细胞能分泌一种物质，使黏附因子的表达受到抑制，从而增加肿瘤细胞运动能力，使其从原发肿瘤病灶上脱离形成游离细胞。这些脱落细胞通过分泌各种蛋白溶解酶，可以破坏细胞外基质，从而导致肿瘤细胞突破结缔组织构成的屏障。

26进入脉管系统肿瘤诱导形成的毛细血管网不仅与原发肿瘤生长有关，而且也为侵入基质的游离肿瘤细胞进入循环系统提供了基本条件。

27癌栓形成进入血循环的肿瘤细胞再运送过程中大多数都被杀死破坏，只有极少数转移倾向极高的细胞相互聚集形成微小癌栓并在循环系统中存活下来。

28继发组织器官定位生长在循环中幸存的癌细胞到达特定的继发组织或器官时，通过黏附作用特异性地锚定在毛细血管壁上，并穿透管壁逸出血管进入周围组织。这些肿瘤细胞逃避宿主的局部非特异免疫杀伤作用，在各类生长因子的作用下增值生长，最终形成转移瘤灶。

29转移癌继续扩散当转移灶直径超过1—2mm时，新生毛细血管形成并与肿瘤连通。肿瘤细胞通过上述相同机制，可以形成新的转移癌灶。

30病理学肿瘤细胞的分离脱落(1)肿瘤细胞间粘附力↓:cadherin↓、Fn↓→细胞间连接↓。(2)肿瘤细胞与基底膜的紧密附着：Ln受体↑,Fn受体↑(3)细胞外基质降解:Cathepsin-D,u-PA溶解Ln、Fn。(4)肿瘤细胞的移出:阿米巴运动→游出。31

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33二.肿瘤的转移的器官选择性（一）肿瘤转移的器官选择性规律（二）肿瘤细胞表型差异性（三）组织器官微环境差异

34肿瘤转移的常见特点肿瘤转移的倾向性（亲和性器官）原发肿瘤受累器官的倾向性乳腺、肺、肾骨前列腺、宫颈癌骨盆、腰椎甲状腺颈椎乳腺、胃肠道区域淋巴结胃肠道、胰腺肝和腹腔转移乳腺肝、肺、骨、肾上腺胃卵巢小细胞肺癌、肺腺癌脑、骨、肾上腺35颅内肿瘤很少转移颅外

35肿瘤细胞表型差异性不同种类的肿瘤转移潜能不同，可能由于不同的遗传编码、细胞表面结构、抗原特性、代谢特性、受体种类和分布、侵袭力、与血管内皮细胞等的黏附力、产生局部凝血因子或肿瘤血管形成因子的能力以及对免疫反应的应答力等因素所决定的。

36组织器官微环境差异组织器官微环境差异有两个方面，一是原发肿瘤脏器，二是继发转移脏器。不同部位的移植瘤其转移特性不同。继发脏器的微环境对转移肿瘤细胞具有特殊亲和力也是肿瘤转移的重要基础。

37第二节肿瘤转移的分子生物学基础

38肿瘤转移的分子生物学基础ü基因调控下的肿瘤转移ü黏附因子与肿瘤转移ü血管生成和肿瘤转移ü纤维蛋白溶解酶及其调节因子ü基质金属蛋白酶与组织抑制剂ü机体免疫状态与肿瘤转移

39一基因调控下的肿瘤转移癌基因及抑癌基因之间的表达失衡癌基因：BCL-2、Myc、ras、mos、raf、fes、fms、ser、fos、erB-2、CD44v等。抑癌基因：nm23，nm23的基因产物为核苷酸二磷酸激酶（NDPK）。NDPK通过信号转导影响肿瘤细胞微管的组合从而影响细胞微管、微丝等细胞骨架蛋白的活动，通过调节细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移。NDPK影响G-蛋白的信号传递，控制细胞增殖和蛋白结合GDP的磷酸化过程。

40二粘附分子与肿瘤转移«肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。肿瘤转移过程无不包含粘附和分离两方面。«肿瘤侵袭的第一步肿瘤细胞从原发肿瘤脱落游离，本质是肿瘤细胞间黏附因子的损失所致。«循环肿瘤细胞与脉管内皮细胞及细胞外基质细胞的黏附。

41粘附分子的种类和作用Ø整合素：有的参与不同细胞间的黏附连接，有的协助细胞与细胞外基质的结合。Ø钙连接素：是一种跨膜糖蛋白，主要参与同原细胞间连接。Ø免疫球蛋白类黏附分子：主要参与细胞与细胞间连接。Ø选择素：通过炭氢键连接，在肿瘤转移器官选择性倾向中发挥重要作用。

42三血管生成和肿瘤转移1.血管形成过程肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基础上延伸扩展形成的，肿瘤在生长过程中也分泌多种物质来促进新生毛细血管的进一步形成。与此同时，这些丰富的毛细血管也为肿瘤细胞侵袭进入循环系统提供了良好的机会。肿瘤本身能诱导血管的形成，肿瘤细胞可释放血管生成因子刺激血管内皮细胞的生长和移行。

432.肿瘤血管生成的调节这是一个复杂的过程，一般包括以下步骤：l血管内皮基质膜溶解l内皮细胞向肿瘤组织迁移l内皮细胞在迁移前沿增殖l内皮细胞管道化，分支形成血管环l形成新的基底膜

44四纤维蛋白溶解酶及其调节因子纤维蛋白溶解酶激活因子（PA）在肿瘤转移过程中如肿瘤血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和环境改造等重要步骤中起重要的正调节作用。PAI起负调节作用。

45五基质金属蛋白酶与组织抑制剂溶解酶系统由一个庞大蛋白溶解酶家族组成，也称基质金属蛋白酶MMPs一、基质金属蛋白酶的种类和结构目前已知19种，根据其结构功能分为四大类：胶原酶，明胶酶，基质溶解酶和膜类蛋白酶。基质金属蛋白酶由几个特征性的结构区域组成，其中主要包括氨基末端多肽，催化区域片段和羟基末端血凝乳酶样结构。

46六机体免疫状态与肿瘤转移肿瘤细胞从发生到转移需要具备的条件：1.生长增殖2.转移潜能3.免疫脱逸参与控制转移的免疫细胞主要有：NK细胞巨噬细胞T细胞

47第三节阻止肿瘤转移存在的问题和发展方向

48一肿瘤转移的基因治疗•基因治疗是将功能基因通过分子生物工程手段转染插入异常细胞，纠正治病基因的表达，使其功能蛋白或酶等基因表达产物，从而达到治疗目的。从基因治疗的策略有分：1.增强宿主抗癌免疫；2.恢复或增强肿瘤抑制基因的功能；3.阻断癌基因；4.优化增强化疗及放射敏感性。5.细胞基因杀伤效应。

49二血管形成抑制剂与抗肿瘤转移目前有关抗血管形成的研究很多，不但集中研究对抗原发肿瘤，也针对肿瘤扩散转移。

50三细胞黏附因子抑制剂与抗肿瘤转移据研究蛋白络氨酸激酶PTK作为信号传到活化因子参与了肿瘤细胞与细胞外基质结合以及肿瘤细胞在基质的移动等关键步骤。

51四基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤转移MMPS在肿瘤侵袭和转移过程中扮演了重要角色，通过抑制阻断MMPS的生物活性可以达到阻碍肿瘤转移的目的。

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53干细胞概念与基本特性•干细胞(stemcell)概念：来源于胚胎和成体的细胞，在一定条件下具有自我更新和分化潜能，具有分化形成至少一种特定细胞类型的特性。54

54Totipotentcell:全能干细胞;Blastocyst:胚泡;Fetus:胚胎；Innercellmass:内细胞团;Primordialgermcells:原生殖细胞;Pulturedpluripotentstermcells:培养多能干细胞

551.干细胞的类型(根据取材来源的组织发育阶段分为)(1)胚胎干细胞(EmbryonicStemCell，ESC)：指胚胎早期的干细胞。这类干细胞分化潜能宽，具有分化为机体任何组织细胞的能力。如囊胚期内细胞团的细胞。(2)成体干细胞(AdultStemCell，ASC)：指成体各组织器官中的干细胞，成体干细胞具有自我更新能力，但分化潜能窄，只能分化为相应(或相邻)组织器官组成的细胞。如神经干细胞，表皮干细胞。56

562.干细胞的类型（根据分化潜能的差异分为）全能干细胞多能干细胞专能干细胞57

571．全能性干细胞(胚胎干细胞)具有形成完整个体的分化潜能。如胚胎干细胞(ES)具有很强的分化能力，可无限增殖并分化为全身200多种细胞类型及机体的各种组织、器官。58

582.多能干细胞具有分化出多种细胞组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力。如骨髓多能造血干细胞，它可分化出至少十二种血细胞，但不能分化出造血系统以外的其它细胞。59

593．专能性干细胞(成体干细胞)专能干细胞(也称单能、偏能干细胞)，这类干细胞只能向一种类型或密切相关的两种类型的细胞分化。如上皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞(卫星细胞)60

60研究干细胞的科学意义61

61（一）移植研究1．细胞治疗。干细胞可恢复因重大疾病而损害的细胞，这是干细胞潜在的最大优势。由于丧失正常细胞功能的疾病都可以通过移植由胚胎干细胞分化来的特异组织细胞来治疗。62

62如用神经细胞治疗神经变性疾病(帕金森氏综合征、享廷顿舞蹈症、老年痴呆症等)；用胰岛细胞治疗糖尿病；用心肌细胞修复坏死的心肌等。因为成年人的心脏和胰岛几乎没有干细胞，无法靠自身得到修复。可以用人体胚胎干细胞能直接分化成相应细胞进行移植。63

632．基因治疗。即通过胚胎干细胞和基因工程技术，矫正缺陷基因。因干细胞能自我复制更新，是基因治疗的理想靶细胞。将治疗基因整合到干细胞，再将干细胞移植入人体中，能够持久地发挥作用，而不担心像分化的细胞那样，在细胞更新中可能丢失治疗基因的结果。64

64例如，对囊性纤维化病的治疗。囊性纤维化病是一种基因缺陷遗传病，30岁以前致死。若在胚胎早期干细胞中将缺陷基因修正，再将修复后的胚胎干细胞嵌入胚胎中，将会生出一个健康的婴儿。由于伦理和某些技术问题，现在还未展开此类实验。65

65肿瘤干细胞(Tumorstemcells)66

66肿瘤干细胞——在肿瘤中的一小部分具有无限增值能力，并形成肿瘤能力的细胞，也称癌干细胞。肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占的比例很少，具有形成能力是肿瘤干细胞的本质特征。目前已经在乳腺癌，脑瘤等实体瘤以及血液系统肿瘤中发现了肿瘤干细胞。67

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68v是指一个细胞分裂为两个细胞，但其中一个子代细胞仍然保持与亲代细胞完全相同的未分化状态；而另一个细胞则定向分化，这种分裂称为不对称分裂。v肿瘤干细胞通过自我更新维持着肿瘤的持续生长。肿瘤干细胞积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移播散。69

69v肿瘤干细胞的致瘤性因肿瘤种类不同差别较大，主要从两个方面进行评价：一是肿瘤干细胞在体外克隆形成的能力;二是肿瘤干细胞在免疫缺陷细胞动物体内的肿瘤形成。70

70v具有多向分化潜能，能够重建相应组织所有的细胞成分。肿瘤干细胞能够形成缺乏自我更新能力但具有分裂能力的子代细胞，生理状态下称为“分化”。肿瘤缺乏分化为表型正常的成熟细胞的能力，但能发生不同程度的有限的分化，从而形成组织病变学各异的肿瘤。71

71v耐药性是肿瘤干细胞的特征之一，因而不少报道认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。72

72传统理论指导下癌症的治疗有放疗法，化疗法，外科切除等方法。这些方法是不加区分的消灭增殖细胞来达到一定的治疗。73

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741.抑制肿瘤干细胞信号通路和相关酶的活性，削弱增殖能力。75

752.诱导肿瘤干细胞分化，消耗其分裂潜能，达到抑制肿瘤发展的目的。76

763.破坏为肿瘤干细胞提供养分和保护的微环境，抑制增殖和成瘤的能力。77

774.用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导肿瘤干细胞进入凋亡程序，达到清除目的。78

785.抑制抗性相关蛋白的表达，增加对放疗和化疗的敏感性，提高放化疗的有效率。79

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80干细胞与肿瘤干细胞有很多相似性，针对肿瘤干细胞的治疗将导致正常干细胞的严重的受损，这需要对TＳＣ的信号转导、表面标志的进一步研究以区别肿瘤干细胞与正常的干细胞。如果可以鉴定出决定肿瘤干细胞生长的关键基因，那将对肿瘤的靶向基因治疗产生革命性转折。在未来的研究中我们需要分离与鉴定出更多的各类肿瘤干细胞，以了解其生物学特性，阐明其分子机制，制订出针对肿瘤干细胞靶向治疗、克服肿瘤干细胞耐药性甚至诱导肿瘤干细胞分化的措施来，这样才能从根本上治愈肿瘤。81

81早期发现癌症的早期诊断“三早”早期治疗

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