氧化应激与肿瘤发生发展

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1、氧化应激与肿瘤发生发/PC郑恩琪洪晓明沙洪存王勇(宁波大学医学院/宁波市鄞州区第二医院315100)【摘要】氧化应激是近年来关于肿瘤形成及影响因素研究热点，氧化应激损通过细胞新邵转导途径，影响细胞基因表达，其产物可促进细胞的增殖分化，最终将导致细胞凋亡减少，甚至过度增殖从而引发肿瘤。木文通过探讨氧化应激损伤在肿瘤发生、发展中的作用，并结合抗氧化治疗在肿瘤治疗中的作用，揭示肿瘤防治的一新思路。【关键词】肿瘤活性氧分期【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2014)05-0074-02英国Harmna教授在其于1956年初次提

2、出的自由基衰老学说中指出，活性自由基打击生物体内大分子物质如蛋白质、脂类、核苷酸等从而引起组织损伤甚至细胞坏死是引起机体衰老的根木原因之一，这也肿瘤及其他一系列疾病发生的重大起因［1］。然而，自由基衰老学说在众多学者的进一步研究验证中发现了众多缺陷，其一重大缺陷即此学说片面的注重了自由基对人体产生的有害作用而忽视了其在机体内发挥的重要有意作用。1990年美国机体衰老机制研宄权威SohalRS教授和AllenRG教授提出了氧化紧张衰老学说，并在学说中首先阐述了氧化皮激这一新概念［2］。氧化应激是指牛.物体细胞在遇到种种应激刺激时，机体内产生高水平高活性物质，

3、如活性氧、氮自由基等，从而导致机体内氧化-还原反应速率失衡，而各种氧化物导致的一体化氧化速度超出了机体抗氧化能力，最终结果导致氧化应激损伤人体组织。氧化应激的木质即体内氧化-抗氧化系统的失衡。［3］1氧化应激损伤在肿瘤的发生发展中的作用在一般生理条件下，细胞内有高效的氧化-还原体系来调节高活性物质的浓度，以此防止氧化水平过高所能够引起的氧化损伤，例如在过氧化氢在产生的冋吋，机体细胞将分泌一定浓度的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，进而恰好的促进其代谢［4】。但在病理条件下，这个氧化-还原体系的均衡就会被打破，其后果就致使高活性物质的产生速率超出了机体抗氧化调

4、节能力的范围，最后就导致了对机体的氧化应激损伤。有关基础科研表明，几乎所有肿瘤细胞均有一共性，即细胞内氧化-还原体系失衡，高水平高吋长的的氧化应激水平一方面通过致细胞内氧化-还原系统失衡直接导致组织损伤，另一方面也可导致氨基酸残基氧化修饰，从而致使DNA发生突变、酯类及变蛋A质空间结构改变，其最后结果是一系列病理性改变。多种心脑血管病，神经退行性病变，癌症发生以及机体衰老等病理生理过程中均可发现有这一体系失衡。2011年，DouglasHanahan和RobertA.Weinberg在《Cell》上发表了题为HallmarksofCancer:TheNex

5、tGeneration的综述，文章阐述了近十年肿瘤学的热点和新进展，并将过去肿瘤的六大特征增加到十大特征，新增了1.避免免疫摧毁；2.促进肿瘤的炎症；3.细胞能量异常；4.基因组不稳定和突变。而在细胞能量异常这一特征的阐述中，文章指出许多肿瘤细胞存在两种能量代谢途径，即糖酵解和氧化磷酸化。肿瘤在生长过程中，由于生长速度及分裂速度加快，肿瘤组织内缺氧，肿瘤组织内一部分缺氧的细胞以葡萄糖为原料通过糖酵解途径，其产物乳酸却被相邻的富氧细胞作为主要能源［5】。2国内关于氧化应激与肿瘤的研究现状随着肿瘤细胞学的发展，ROS对机体细胞的影响逐渐明确。体内ROS通过氧化

6、作用一方面诱导nDNA单双链的结构断裂或者DNA链之间交联，或引起嘌呤、嘧啶及脱氧核糖改变而引发nDNA突变，其结果将介导原癌基因的激活或抑癌基因的失活，基因的改变将导致细胞异常增生而形成肿瘤［6］。另一方面，线粒体DNA中包含线粒体结构蛋白翻译合成所需要的多个tRNA、rRNA基因和三羧酸循环中氧化磷酸化复合体内多条多肽链的基因，而关于一些肿瘤（胃癌、肾癌、肺癌等）的研究均发现了线粒体DNA的突变，而其突变导致的酶类变化，影响细胞氧化磷酸化过程，最终引起肿瘤的发生。所奋生物细胞膜结构中均富含多不饱和脂肪酸，而其结构中均有两个或以上双键结构，较单键结构化学

7、性质活泼，在机体受到ROS的攻击吋结构更不稳定，其中间产物及终产物可致DNA基因突变而影响细胞功能。再者，ROS可通过氧化作用氧化蛋白质主链及侧链氨基酸残基，其产物为羟基衍生物，这将改变蛋白质的三级结构而影响其生物学功能。活性氧自由基导致肿瘤产生过程，具有一定的效应-剂量反应关系。急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡坏死；相对中等浓度的ROS暂时性甚至是永久性的导致细胞在其分裂周期中停滞于某一吋期，从而通过一系列生理反应而过程最终引导细胞产生分化；慢性、低水平的ROS可促进细胞有丝分裂引起细胞增殖，并ii其新

8、生细胞中的基因组不稳定性增加，可诱导肿瘤发生发展。国内学者关于乳腺