肿瘤易感基因101与肿瘤发生发展的关系

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1、［摘要］肿瘤易感基因101所编码的蛋白质参与多种重要的生物功能，如泛素化、细胞增殖与生存、病毒出芽等，其表达的稳定性对于维持细胞内稳态和细胞周期调控很重要，这种稳定性一旦被干扰会导致细胞转化。有意思的是，TSG101在人类恶性肿瘤中的表达既有上调又有下调；剪接变异体的发现则提出又一种可能的解释。目前，TSG101与肿瘤发生的关系以及其在癌细胞中的表达调控机制仍未明了。［关键词］肿瘤易感基因101；抑癌基因；泛素化；剪接变异体［中图分类号］R730.2［文献标识码］A［文章编号］2095-0616(2015)01-51-04［Ab

2、stract］Theproteinencodedbytumorsusceptibilitygene101involvesinmanyimportantbiologicalfunctions,suchasubiquitin,cellproliferationandsurvival,virusbudding.Thesteady-stateexpressionofthistumorsusceptibilitygeneappearstobeimportantformaintenancecellhomeostasisandcellcycl

3、eregulationandthatperturbationofTSG101functionsleadstocelltransformation.Interestingly，theexpressionofTSG101inhumanmalignanttumorsisupordown.Andthediscoveryofsplicingvariantsisputforwardtosupportanotherpossibleexplanation.Atpresent，therelationshipbetweenTSG101andtumo

4、rigenesis,andthecontrolmechanismofTSG101expressionincancercellsarenotyetclear.[Keywords]TSG101；Tumorsuppressorgene；Ubiquitination；Splicevariant肿瘤易感基因101(tumorsusceptibilitygene101,TSG101)在发现之初被认为是一种抑癌基因[1],后来它的“肿瘤抑制”作用就一直备受争议。现就其与肿瘤发生或发展的相关研究总结如下。1TSG101基因特点人TSG101基因

5、位于llpl5.1〜pl5.2[l],有1140bp的开放阅读框架(ORF),含有6个外显子和5个内含子；其中，外显子1内可能含有一个具有EcoRl限制性位点的内含子；其cDNA有1494个bp,与小鼠有84%同源。2TSG101蛋白的结构与功能及其可能参与的分子生物学机制2.1结构与功能人TSG101蛋白含有380个氨基酸，分子量为42.84kDa,与小鼠有94%的相似性。TSG101蛋白分子按其结构与功能特点及定位，可分为三个功能区域［1］（见表l）o在保守区内还有7个假定蛋白激酶C磷酸化位点、5个可能的酪氨酸激酶磷酸化位点

6、以及3个N■糖基化位点（潜在的），提示TSG101在功能上受磷酸化调节的可能。研究结果表明，TsglOl对于正常的胚胎和成熟组织的功能是必需的［2］。2.2已知可能参与的分子生物学机制TSG101蛋白生物学功能多样，其在泛素化调节、与细胞周期的关系、对于MDM2以及P21的调节以及调控囊泡运输方面阐述相对全面。2.2.1与细胞周期调控相关TSG101基因几乎表达于在所有组织。其在细胞内的表达维持于一个稳定水平,受其近C端的保守序列SB区严格的翻译后调控［4］,细胞中适量的TSG101基因对于细胞周期进程具有关键作用，如若TSG1

7、01基因缺失甚至会造成细胞周期的停滞。据报道，hTSGlOl蛋白水平变化幅度很窄，超岀该范围均会影响细胞周期的正常进行［6］；hTSGlOl蛋白在细胞内的分布与细胞周期相关，该蛋白如若缺失则会出现一系列与有丝分裂有关的异常情况，但这些异常均可通过恢复TSG101蛋白的正常表达得以逆转［7］。2.2.2参与泛素化系统的调节人TSG101蛋白的N端区的结构与泛素连接酶(UBC)有明显的同源性［8］,无论在氨基酸序列还是三维结构二者均有很高的一致性。两者活性多肽环的构象是相同的，有人推测TSG101蛋白可能通过以形成UBC的显性负性变

8、体这种无效复合物的形式⑼参与调节泛素系统活动。2.2.3对MDM2以及P21的调节作用已证实，TSGI01是泛素连接酶的转录抑制子，并发现MDM2基因为其主要靶点：TSG101蛋白的泛素连接酶相似区可影响MDM2的泛素连接酶催化区，从而抑制MDM2降解而蓄积增多