hedghog信号通路与肿瘤发生

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1、Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】HedgehogSignalingPathoothenedCubitusinterruptusGli　　0引言Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育

2、中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。1Hedgehog通路的基本构成1.1Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Deserthedgehog(Dhh),Indianhedgehog(Ihh),Sonichedgehog(SHh)。Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活

3、性。Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinnyhedgehog酰基转移酶。从鸡的sonichedgehog(SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。1.2Patched(Ptch)蛋白Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人类中Patched基

4、因有两个同源基因，Ptch1、Ptch2，分别编码Ptch1、Ptch2蛋白。Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。1.3Smoothened（Smo）蛋白Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。当没有Hh蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可

5、以上调下游基因表达[1]。1.4Patched和Smoothened之间的关系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释:(1)Ptch通过下游信号抑制Smo。Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。(2)假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。(3)Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。(4)Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被

6、激活[2]。1.5Cubitusinterruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，SuppressorofFused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitusinterruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。Ci是一种155kDa有5个锌指结构的蛋白质。它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS

7、)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，Costal2(Cos2)结合区(CORD)，CREB结合蛋白区(CBP)。将155kDa的Ci水解成75kDa的Ci需要将Ci磷酸化。Gli基因家族最初是在人类恶性胶质瘤中扩增GLI1时被确认的。GLI1、GLI2、GLI3均有5个保守的锌指结构，锌指间由组氨酸半胱氨酸连接。在脊椎动物中三种不同的Gli蛋白代替了果蝇中的Ci蛋白，这样可以在目标区域产生更为复杂的反应。Ci或Gli与Costal2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，SuppressorofFused(Suf

8、u)蛋白在细胞内组成复合体。当Patch失去对Smo的抑制作用后，Smo为复合体提供磷酸，促使Ci或Gli转变成催化剂形式，进入细胞核启动下游基因转录。相反如果Smo受到抑制，Ci或Gli的抑制剂形式将在细胞核中阻止基因的转录[3]。1.6目的基因