39.抗结核病药(1学时)

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抗结核病药Anti-tuberculosisdrugs

1学习目标1.掌握一线抗结核药的作用原理、特点、用途及不良反应及防治。2.了解二线抗结核药的作用特点。3.掌握抗结核药的应用原则。

2流行病学概况全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人特别是HIV高发地区TB发病率高

3一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺

4异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）是抗TB作用最强的首选药

5【优点】1.给药途径广：po、im、v、腔内2.穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿

63.耐药性可产生，但无交叉耐药（1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著其耐药性4.疗效好，毒性低

7【作用特点及机制】作用强：MIC0.025g/ml低浓度抑菌，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）【机理】抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。专一性强

8【药动学】吸收：快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度t1/22~3小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄

9快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼易致神经系统毒性

10【临床应用】治疗各型结核的首选药，联合用药轻症早期或预防可单独用药1.急粟、结脑：大剂量（10~20mg/kg/d）口服或静滴2.普通结核：1次/d晨起空腹顿（0.2~0.3/d）2~3次/w较大剂量间歇疗法

11【不良反应】1.神经系统（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等癫痫、精神病史、嗜酒者慎用

12（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等原因：VitB6缺乏所致异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗，阻碍B6形成辅酶B6排泄异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用要补充VitB6

13谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧-氨基丁酸

142.肝毒性可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死，快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）定期查肝功能与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意

15【药物相互作用】1.肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度2.VitB6、皮质激素本药疗效3.乙醇增加其肝毒性

16利福平（rifampicin）为利福霉素的人工半合成品广谱抗菌药

17【抗菌作用】G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒广谱G+、G-球菌：金葡菌、链球菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌TB麻风杆菌强敏感

18机理：抑制依赖DNA的RNA多聚酶阻mRNA合成抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合减少

19【药动学】吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12h，餐后服，主张晨顿服，与PAS合用应间隔6h分布：均匀代谢：乙酰化排泄：主要为胆汁、肾排不宜尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染

20【临床应用】1.结核适合于各型结核，联合用药2.麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3.其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等

21【不良反应】1.消化道刺激症状2.肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3.过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞或“流感综合征”—多见于大剂量间歇疗法（1~2次/w）

224.神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5.致畸：早孕禁用6.肝药酶诱导自身诱导加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等

23利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药利福喷汀为长效，2次/w，与利福平每日给药疗效相当

24乙胺丁醇（Ethambutol）1.抗菌作用为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效机制：与Mg2+结合抑制RNA合成2.临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药（2）以15mg/kg/d为宜

253.不良反应：少见（1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关。剂量=15mg/kg/d时，视觉障碍1%剂量25mg/kg/d时，视觉障碍达5%需定期做眼科检查（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症

26链霉素（streptomycin）治疗TB的第一个药物对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）穿透力差（Vd=0.25l/kg）：易产生耐药性，必联合用药毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞、骨结核、结脑疗效差

27吡嗪酰胺（pyrazinamide）抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）无交叉耐药毒性较大肝损害：转氨酶、黄疸诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗

28对氨水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）作用弱，为二线抗TB药毒性小单用耐药慢（4月才产生）作为联合化疗的辅助用药

29抗结核药的用药原则1.早期用药如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）病变可复性大，修复机能强（3）结核杆菌对药物敏感性高重点

302.联合用药目的:（1）疗效（2）延缓耐药性产生（3）毒性（适当降低单药剂量）用法:以异烟肼为基础，加1~2种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联

313.坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月）①初始：较强药物联合治疗6~9个月左右症状消失、空洞关闭、痰菌阴性②巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）

32（2）短程疗法（6个月，2HRZ/4HR）为强效疗法——适于初治①一线药三联或四联2个月②异烟肼+利福平4个月（可间歇疗法）优点：1.疗效好，复发率低2.患者顺应性好，康复早3.毒性反应轻

334.适量剂量适当，以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗

34小结1.异烟肼抗TB机制抑制TB胞壁分支菌酸合成2.各型结核首选药是异烟肼3.异烟肼的不良反应有哪些，如何防治中枢兴奋，加VB6；肝损，定期检查肝功等4.抗结核病药的用药原则