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《益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
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目录一、摘要中文论著摘要..........................................................1英文论著摘要..........................................................3二、英文缩略词表..........................................................6三、正文题目前言..................................................................7材料与方法...........................................................10实验结果.............................................................21讨论.................................................................28结论.................................................................34四、本研究创新性的自我评价...............................................35五、参考文献.............................................................36六、附录综述.................................................................39个人简介.............................................................54在学期间科研成绩.....................................................55致谢.................................................................56 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文摘要目的：观察益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛自主神经递质（NE、ACh）、肠神经递质5-HT在血清中的含量变化及5-HT与心率相关性的分析，揭示其对冠心病稳定型心绞痛的神经调控的影响。材料与方法：1.试验对象:冠心病稳定型心绞痛脾虚痰浊证患者。2.试验设计与分组方法：本试验采用多中心、盲法、区组随机、平行对照临床试验。根据优效性试验设计，计算样本量为160例，按1:1的比例随机分为试验组及对照组，每组各80例。3.干预措施：试验组为益气健脾和血祛痰组，对照组为安慰剂对照组。在西医常规治疗基础上,试验组加用益气健脾和血祛痰法中药颗粒剂,每日2次,每次1袋,对照组予以加用安慰剂（含试验组中药颗粒剂成分的10%）,每日2次,每次1袋。两组疗程均为12周，随访2周。4.观察指标：疗效评价及机制指标包括心率、乙酰胆碱(ACh）、去甲肾上腺素（NE）、五羟色胺（5-HT)，采集时间点为0周、4周、12周。安全性指标包括血常规、肝功（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶）、肾功（血尿素氮、血肌酐），采集时间点0周、12周。-5.统计方法：应用SPSS.17.0软件对数据进行统计学分析。计量资料以（x±s）形式表示，p＜0.05差异具有统计学意义。结果：选取PPS数据集，最终完成的病例试验组75例，对照组70例。1.心率（HR)：1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（p＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组。见表5-7。2.去甲肾上腺素（NE）：-1- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组。见表8-10。3.乙酰胆碱（ACh）:1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组。见表11-13。4.五羟色胺（5-HT）：1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组各时间点比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组整体呈明显下降趋势，对照组整体也呈下降趋势，但不如试验组明显。试验组相对于对照组无明显优势。见表14-16。5.心率与五羟色胺（5-HT）的相关分析：心率与五羟色胺（5-HT）无直线相关关系（P>0.05）。见表17。结论：1.交感与副交感神经递质去甲肾上腺素和乙酰胆碱的含量经益气健脾和血祛痰治疗后有一定的下降趋势，心率的变化反映出二者的协调关系。2.五羟色胺虽无显著性的统计学差异，但其呈现一定的下降趋势，与心率无直线相关。神经递质指标去甲肾上腺素、乙酰胆碱、五羟色胺的变化，初步揭示了益气健脾和血祛痰法能有效改善冠心病稳定型心绞痛的神经调控反应机制。关键词：稳定型心绞痛；脾虚痰浊；神经递质-2- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文AbstractPurpose：Byobservingthecoronaryheartdiseasestableanginapatientsinthecurativethechangeofautonomicneurotransmitter(ACh,NE),entericneurotransmitter(5-HT),andanalyzingthecorrelationbetween5-HTandheartratewiththetherapyofReplenishingqitoinvigoratethespleenandnourishingbloodtoremovephlegm,torevealneuralregulationinfluenceforCADstableanginapectoris.Materialandmethod:1.ExperimentObject:CADstableanginapectoriswithspleendeficiencyandphlegmsyndrome.2.StudyDesignandGroupingmethod:Theclinicaltrialdesignwascarriedoutbyusingmulticenter,blindmethod,andrandomizedandparallelcontrolgroup.Accordingtothesuperioritytrialdesign.Calculatedthesamplesizefor160cases,andthendividedthe160subjectsintotestandcontrolgroupataproportionof1:1,80casesineachgroup.3.Interventions:TestgroupsweregivenTCMgranulewhichreplenishingqiandstrengtheningthespleenandnourishingbloodandeliminatingphlegm,combiningconventionalwesternmedicine；controlgroupsweregivenplaceboTCMgranules(10%oftheconstituentsofthetestgroups),combiningconventionalwesternmedicine.Thecourseoftreatmentis12weeks,followedupfor18weeks.4.Observedindicator:Theprimaryevaluationofefficacyincludeacetylcholine(ACh),Norepinephrine(NE),5-hydroxytrypta-mine(5-HT),HeartRate.Measurementtimepointsare:0week,4weeks,12weeks;Indexesforevaluatingsafetyincludeblood,liverfunction(alanineaminotransferase,aspartateaminotransferase),renalfunction(bloodureanitrogen,creatinine),measurementstimepoints:0weeks,12weeks.5.Statisticalmethods:ApplicationofSPSSforwindows17.0collationandanalysisofdata.-Themeasurementdatawere(x±s),andp＜0.05wasstatisticallysignificant.Results：ThePPSdatasetwasselected,andthefinallyfinishedcasesare75inthetestgroupand70inthecontrolgroup.1.HeartRate(HR):1)Comparinginthegroup:Thetestgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4withweek0,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingweek12withweek-3- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响0,(P＜0.05).Thecontrolgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4andweek12withweek0,(P＞0.05).2)Comparisonamonggroups:Itwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4ofthetwogroups,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingtheweek12,(P＜0.05).Thetestgroupwasbetterthanthecontrolgroup.Detailsareonthetable5-7.2.Norepinephrine(NE):1)Comparinginthegroup:Thetestgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4withweek0,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingweek12withweek0,(P＜0.05).Thecontrolgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4andweek12withweek0,(P＞0.05).2)Comparisonamonggroups:Itwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4ofthetwogroups,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingtheweek12,(P＜0.05).Thetestgroupwasbetterthanthecontrolgroup.Detailsareonthetable8-10.3.Acetylcholine(ACh):1)Comparinginthegroup:Thetestgroupwasstatisticallysignificant,comparingweek4withweek0,(P＜0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingweek12withweek0,(P＜0.05).Thecontrolgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4andweek12withweek0,(P＞0.05).2)Comparisonamonggroups:Itwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4ofthetwogroups,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingtheweek12,(P＜0.05).Thetestgroupwasbetterthanthecontrolgroup.Detailsareonthetable11-13.4.5-hydroxytryptamine(5-HT):1)Comparinginthegroup:Thetestgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4withweek0,(P＞0.05).Itwasstatisticallysignificant,comparingweek12withweek0,(P＜0.05).Thecontrolgroupwasnotstatisticallysignificant,comparingweek4andweek12withweek0,(P＞0.05).2)Comparisonamonggroups:Ateachpointoftime,therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroups(P>0.05).Thetestgroupandthecontrolgrouphaddeclined,butthe-4- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文controlgroupwasnotobvious.Detailsareonthetable14-16.5.Analyzingthecorrelationbetween5-HTandheartrate:5-HTandheartratehadnolinearcorrelation,(P＞0.05).Detailsareonthetable17.Conclusion：1.ThecontentofNorepinephrineandAcetylcholinehaddeclined.Thechangeofheartratereflectstherelationshipbetweenthem.2.5-HTwasnotstatisticallysignificant,buthaddeclined.had.5-HTandheartratenolinearcorrelationThereactionofNorepinephrine(NE),Acetylcholine(ACh),5-hydroxytryptamine(5-HT),revealedtheneuralregulationmechanismofreplenishingqiandstrengtheningthespleenandnourishingbloodandeliminatingphlegmforCADstableanginapectoris.Keyword：stableanginapectoris,spleendeficiencygeneratingphlegm,neurotransmitter-5- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响英文缩略语英文缩写英文全称中文全称CHDCoronaryHeartDisease冠状动脉粥样硬化心脏病SAPStableanginapectoris稳定型心绞痛UAPunstableanginapectoris不稳定型心绞痛CCSCanadianCardiovascularSociety加拿大心血管学会NENorepinephrine去甲肾上腺素AChAcetylcholine乙酰胆碱5-HT5-hydroxytryptamine五羟色胺HRHeartRate心率ALTAlanineaminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartateaminotransferase天门冬氨酸氨基转移酶-6- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响前言冠心病(CoronaryHeartDisease)亦称缺血性心脏病(IschemicHeartDisease)或冠状动脉心脏病(CoronaryCardiopathy)，是指由于冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄或阻塞，和/或伴有冠脉痉挛，导致该血管供血区域心肌缺血缺氧而引起的心脏病。在心血管系统疾病中为常见病、多发病，严重危害人们的身心健康，是心血管疾病中威胁人类健康的最主要因素。常因脂质代谢异常，导致动脉内膜出现脂类物质堆积形成动脉粥样病变，继而产生的一系列临床症状。其典型临床表现胸骨后或心前区突感绞痛或压榨性疼痛，严重者表现为持久的心前区疼痛,伴见胸闷，可放射至左肩、左臂内侧、咽部、颈部、腹部等部位。近年来，其发病率日益增高且有年轻化趋势，严重危及人类健康。目前临床基本上是将心绞痛分为稳定型心绞痛（Stableanginapectoris，SAP）和不稳定型心绞痛（unstableanginapectoris，UAP）。其中稳定型心绞痛是临床最常见的一种心绞痛，据统计多见于男性患者。辨证施治和整体观念是中医学的特点，在冠心病的治疗上尤为有效；另外，对冠心病心绞痛临床和基础研究的积极开展，可有效的预防和降低心血管疾病及恶性心血管事件的发生，是目前及将来的一项重要的任务。祖国医学认为，脾是气血生化之源，后天之本，脾功能失调会影响气血的运行与调和。在经络上，足阳明胃经交接于足太阴脾经，足太阴脾交接手少阴心经；在五行上，心属火，脾属土，心为脾之母，脾为心之子，相生关系。心的输出量是维持机体运行的基础，且心血又依靠脾脏的运化功能以维持。所以当脾胃功能失调，则心失所养，致心脉闭阻，因此会出现胸痹心痛。“脾虚生痰”与冠心病心绞痛的发病，《内经》有记载，并把痰饮列为心痛的主要原因之一，如《素问》曰：“岁太阴在泉……民病饮积心痛。”“脾为生痰之源”，在痰证的发病过程中，脾脏对于疾病的发病、进展和预后都有密切关系。在《金匮要略》中写到：“胸痹，心中痞气，气结在胸，胸满胁下逆抢心，枳实薤白桂枝汤主之，人参汤亦主之”，张仲景提出了胸痹从脾胃论治的理论。近几年，现-7- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响代名老中医如邓铁涛、路志正、李德新根据多年从脾论治冠心病的临床经验，认为胸痹的发生及转变和脾胃功能的失调密切相关。大多数冠心病患者，当心肌缺血缺氧时，使迷走神经兴奋，致胃肠道平滑肌收缩，从而会有消化道系统症状的出现；且心肌梗死、心衰等因其使血流动力学异常，影响消化系统功能出现恶心、腹痛、呕吐等症状。关于对AS发病机制,主要集中研究方面为细胞间的相互作用、脂质代谢紊乱以及血管壁细胞生物学行为方面。近年来,人们逐渐关注神经系统内部的神经体液因素对AS形成的影响。交感与副交感神经可以双重支配心脏的活动，其中去甲肾上腺素和乙酰胆碱分别为二者重要的神经递质。心肌缺血时心率变异性比较中，低频与高频的比值增加，[1]心率增快，说明与交感神经亢进、迷走神经张力减弱有关。乙酰胆碱于自主神经中参与神经的传导，在神经肌肉连接处是控制肌肉收缩。其对心血管系统主要表现在对血管的扩张作用、减慢心率、减慢房室结和浦肯野纤维传导、减弱心肌收缩力、缩短心房不[2]应期等。在动物实验中，大鼠心肌梗死后，体内乙酰胆碱水平升高。五羟色胺是一种与胃肠道活动密切相关的脑肠肽，可因其作用部位、用药剂量及实验条件的不同而产生[3]极其复杂、甚至相反的结果。另外，有研究发现心肌梗死会使血小板被活化，致冠状动脉狭窄处及窦处的5-羟色胺水平升高。复杂的神经内分泌系统由神经递质或调质与体内的激素构成，作用于血管的内皮细胞或/和平滑肌细胞,与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。技术路线：-8- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文招募受试者诊断标准排除标准纳入标准知情同意书160例合格受试者随机分组益气健脾和血祛痰组(n=80)安慰剂对照组(n=80)安全性指标：血常规，肝功（丙氨酸氨基疗效评价及效应机制指标：心率，去甲肾转移酶、天冬氨酸转移酶），肾功（血尿上腺素（NE），乙酰胆碱（ACh)，五羟色素氮、血肌酐）胺（5-HT）评价时间点：0周、12周评价时间点：0周、4周、12周-9- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响材料和方法1一般资料观察病例来自6家分中心通过电视、电台、报纸、社区及医院等方式在2013年01月至2014年12月招募，6家分中心分别为辽宁中医药大学附属医院、辽宁中医药大学附属第二医院、内蒙古民族大学附属医院、中国医科大学附属第一医院、沈阳医学院沈洲医院、中国医科大学附属盛京医院。参与试验研究的所有受试者均签署了知情同意书。2研宄对象2.1病例来源取自参与本试验6家分中心160例冠心病稳定型心绞痛患者。2.2诊断标准西医诊断标准参照中华医学会血管病学分会2007年制定的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》；中医诊断标准参照“十一五”国家规划教材《中医内科学》(新世纪第二版），结合专家论证，内容如下：胸闷重而心痛微，痰多气短，肢体沉重，形体肥胖，遇阴雨天而易发作或加重，伴有倦怠乏力，纳呆便溏，咯吐痰涎，舌体胖大且边有齿痕，苔腻或白滑，脉滑。2.3纳入标准（1）西医符合冠心病稳定型心绞痛诊断标准；中医符合脾虚痰浊证诊断标准；（2）年龄45-70岁（男性）；50-75岁（女性）；（3）加拿大心血管学会心绞痛严重程度分级II-IV级者；（4）两周内未服用过任何中药制剂者；（5）入组前三个月以内行冠脉造影或冠脉CT提示：50%<冠脉主支血管狭窄程度<75%或冠脉分支血管100%＞狭窄程度＞50%以上病变者。（6）签署知情同意书者。注：冠脉CT的指标：容积再现图、短轴切面、曲面重建图、拉直的曲面重建；所有冠脉CT报告分别由两名经验丰富的影像学医师各自独立完成，若两名医师意见不一致则由第3名经验丰富的医师判定，以保证结果的真实性和可靠性，避免主观偏倚。2.4排除标准（1）脾虚痰浊证以外的其他中医证型；-10- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文（2）4周内服用具有“益气健脾”、“益气健脾、祛痰化浊”、“活血化瘀”等相似功效的中药制剂；（3）不稳定心绞痛及肥厚型心肌病等其它心脏疾患，神经官能症，更年期症候群及颈椎病、胃及食管反流等所致胸痛者；（4）冠脉造影或冠脉CT结果提示主支血管（RCA、LM，LAD、LCX）75%以上狭窄或左主干50%以上狭窄而病变未解决者；（5）半年内患有急性心肌梗死或一年内完全血管重建史；（6）合并有严重心力衰竭（心功能IV级）、恶性心律失常、接受标准化方案降压治疗但血压仍高于160/100mmHg者、严重的其他系统疾病（如恶性肿瘤、消化道出血、胃溃疡及有出血倾向等）预计不能完成试验者及肝、肾功能异常者（血AST、ALT、Cr超过参考值上限1.5倍）；（7）精神病患者；（8）妊娠及有计划妊娠者或哺乳期妇女；（9）对中药颗粒剂及碘过敏者；（10）青光眼患者；（11）近两月内参加其他研究者；（12）拒绝或不能签署知情同意书者；2.5脱落标准（1）研究者决定的退出依从性差：不能按时接受访视，虽然完成试验，但用药量不在应服量的75%-120%范围内；出现严重的合并症或并发症；严重不良事件。（2）失访；（3）受试者自行退出试验；（4）泄盲或紧急揭盲的病例。2.6剔除标准已入组若符合以下之一方面，需要剔除：误诊、未曾用药者、服药后无任何可评价记录者、由于使用某种禁用的药物，以致无法作有效性和安全性评价。2.7全面中止试验标准-11- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响研究进行中由于以下原因整个试验在多中心全面停止：研究者发现严重安全性问题、方案有重大失误、申办方因经费或管理原因不能继续试验、行政主管部门撤消试验。2.8伦理要求本研究遵循赫尔辛基宣言及中国有关临床试验研究规范、法规进行。试验方案的实施需要在临床试验开始之前得到课题和各研究单位伦理委员会审议同意并签署批准意见。在临床试验开始至结束期间，试验方案的任何修改，若想执行，应得到伦理委员会批准。医师应向每位受试者或其指定代理人在其入选本研究之前，全面地介绍本研究的目的、程序和可能的风险，给每位病人阅读一份书面的知情同意书。待患者或其代理人或家属签署知情同意书后，才可以进行临床试验。3研究方法3.1试验设计本试验采用多中心、盲法、区组随机、平行对照临床试验设计（1）多中心：本研究选择国内6家医院做为分中心。（2）盲法：本研究对研究者、药品管理人员、受试者、数据统计分析人员、数据采集人员均实施盲法。（3）分层区组随机：采用DAS临床试验中央随机系统进行中心分层，按参加单位病例分配数和随机比例形成随机数字分组表，根据随机数字分组法，将受试者按1:1的比例随机分配到试验组、对照组。（4）平行：各分中心同时开始试验及完成研究任务。（5）对照：根据优效性试验设计，计算样本量为160例，按1:1的比例随机分为试验组及对照组。试验组为益气健脾和血祛痰组，对照组为安慰剂对照组。3.2干预措施试验用中药颗粒剂由江阴天江药业有限公司生产，由课题组统一购买、分装、运输。（1）中医治疗益气健脾和血祛痰组（试验组）：给予具有“益气健脾、和血祛痰”功效的中药颗粒剂，组成为：黄芪10g、白术10g、党参10g、丹参10g、清半夏6g、茯苓10g、瓜蒌10g、炙甘草3g。早饭前晚饭后半小时服用，每日2次冲服，每周7日，疗程12周，随访2周。-12- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文安慰剂对照组：中药颗粒剂安慰剂组方委托江阴天江药业有限公司生产（含试验组中药颗粒剂成分的10%），早饭前晚饭后半小时服用，每日2次冲服，每周7日，疗程12周。（2）西医基础治疗参照中华医学会2007年公布的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》：推荐下列药物首选，研究者可以根据实际情况决定西医基础用药。1)平素规律服用拜阿司匹林，β受体阻滞剂类（如康忻、博苏）、二氢吡啶类CCB（如拜新同）者可按原剂量继续服用；2)心绞痛发作时，可服用硝酸甘油0.5mg舌下含服（一般连用不超过3次，每次相隔5min）或消心痛10-30mgtid。（3）合并用药及其它治疗方法的规定1）针对不同的合并症，具有降压、降糖等作用的西药受试者可以合理使用，但应详细记录所用药物的原因、名称、剂量及使用开始和停止时间；2）试验期间，受试者不得使用治疗本病的规定以外的其它中医治疗方法（例如中药制剂、针灸治疗、心绞痛贴膏等）。3）患者不得使用具有明显缓解冠脉痉挛的非二氢吡啶类CCB药物（如合心爽、合贝爽），以及调节血脂、消减AS斑块药物。（4）疗程疗程12周（认为75%≤服用药物≤120%为符合研究方案），随访2周。3.3药物的随机编盲（1）处理编码的产生：采用分层区组随机化方法，借助SAS统计软件PROCPLNA过程语句，给定种子数，产生受试者所接受处理（试验药和对照药）的随机安排。（2）药物准备：应由药物提供者按要求将药物进行包装。（3）准备应急信件：将临床试验的药物编号、应急信件、遇紧急情况揭盲的规定印在密闭不透光信封上。若要拆阅，需注明拆阅日期，拆阅者，原因等，并记录在病例报告表中。该受试者的服药信息、应立即汇报的单位及地址应印在信封内。准备完应急信件后，与药物一起发往各个中心，在试验结束后进行统一的收回。（4）按处理编码对药物进行包装和编号：由与本临床试验的临床监查、观察、统计分-13- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响析等无关的人员，根据已形成的处理编码，在药品外部包装醒目的位置贴上相应的药物编号。每单味药采用不透光无字小袋包装，每付颗粒剂采用塑料袋包装后放入统一纸盒内，纸盒上印有使用说明及编码号。（5）处理编码和药品分装的编盲记录：包括药物的准备、包装、用法、储存要求，随机处理编码的产生、药物发放办法、按每个受试者包装的药盒、盲底的保存、应急信件、各个中心分配药盒的编号和揭盲的规定等。编盲记录是指全部药品编码过程，被编盲者书写成文件形式，并保存为临床试验的文件之一。（6）包装后药盒的分发：按随机分区的中心编号将分装好的试验用药盒，与相应药物编号的应急信件一起送往各个试验中心。（7）盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底、区组的长度、产生随机数的初值等参数，密封后一式两份分别交辽宁中医药大学附属医院科研处和统计单位进行保存，盲底不得在试验期间拆阅。若发生了任何非规定情况所致的盲底泄露，使试验结果的客观性受到影响，应被视作无效。（8）紧急揭盲的规定：当有紧急情况（如严重不良事件）发生时，或病人需要抢救时必须知道该病人是接受何种的处理，研究者应立即通知主要研究者，紧急拆阅应急信件，并及时对本单位课题负责人、监查员进行通知。一旦应急信件被拆阅，那么该编号受试者应退出试验，研究者应在病例报告表中记录原因，并记录紧急揭盲时间、地点、原因在应急信件上，至少有两人签字。在试验结束后，应与病例报告表一并收回，以便在试验结束后的盲态审核。3.4观察指标3.4.1一般情况性别、年龄、婚况、民族、生命体征（体温、心率、血压、脉搏）、既往史（高血压、血脂异常、糖尿病）、合并用药情况。3.4.2疗效机制及评价指标去甲肾上腺素（NE）、乙酰胆碱(ACh）、五羟色胺（5-HT)、心率。3.4.3安全性指标观察血常规、肝功（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶）、肾功（血尿素氮、血肌酐）有无异常出现及治疗中有无不良反应出现。-14- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文3.4.4依从性观察（1）研究者依从性：接受严格、统一的临床研究培训；严格的按照研究方案及SOP进行临床试验；研究工作接受质量控制小组的严格监督。（2）受试者依从性：签署知情同意书；由各分中心指定的药物管理员分发药品，详细记录，并签字确认；采用受试者自觉服药、家属叮嘱、回收剩余药品、填写服药卡等方法增加服药率；按照服药率=（总药数量-回收药数量）/总药数量来计算受试者依从性。3.5试验方法3.5.1标本采集受试者于早上空腹抽取肘静脉血,部分常规进行临床送检,检测血常规、肝功能、肾功能等。检测的血标本,血样在室温放置30分钟以上，使血清析出；离心1500转10~15分钟，以无菌吸管将血清吸入1.5ml冻存管内保存，随即冷藏在-80℃低温冰箱,待标本收齐后集中进行含量的测定。3.5.2常规临床指标测定血常规、肝功能、肾功能等于6家分中心检验科常规进行检测。3.5.3外周血NE、ACh、5-HT测定采用酶联免疫法,试验方法严格依据随试剂盒附带的操作说明及操作步骤进行。主要仪器和试剂：仪器和试剂厂家人生长激素释放肽Elisa试剂盒上海工硕人去甲肾上腺素（INN）Elisa试剂盒上海工硕乙酰胆碱（ACh）Elisa试剂盒上海工硕人五羟色胺（5-HT）Elisa试剂盒上海工硕电热恒温水浴锅DK-8B上海精宏MulitiskanFC型酶标仪德国Thermo公司洗板机德国Thermo公司-80℃低温冰箱德国Thermo公司NE、ACh、5-HT测定所用材料、试剂、溶液和步骤如下：-15- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响（1）实验材料、试剂、溶液：1）移液枪，EP管，酶标反应板,酶标仪，37℃水浴箱,4℃冰箱等。2）蒸馏水。（2）实验原理人NE（ACh、5-HT）试剂盒应用双抗体夹心法测定标本中人NE（ACh、5-HT）水平。用纯化的人NE（ACh、5-HT）抗体包被微孔板，制成固相抗体，往包被单抗的微孔中依次加入NE（ACh、5-HT），再与被HRP标记的抗体相结合，形成抗体-抗原-酶标抗体复合物，经过彻底洗涤后家底物TMB显色。在HRP酶的催化下，TMB变成蓝色，并在酸的作用下最终转化成黄色，颜色的深浅与样品中的NE（ACh、5-HT）呈正相关。在450nm波长下用酶标仪测定吸光度（OD值），制定标准曲线然后计算样本中NE（ACh、5-HT）的浓度。（3）试剂盒的组成及配制试剂盒成分（4℃）96孔配置酶标包被板12孔×8条30倍浓缩洗涤液20ml×1瓶酶标试剂6ml×1瓶样本稀释液6ml×1瓶显色A液6ml×1瓶显色B液6ml×1瓶终止液6ml×1瓶标准品0.5ml×1瓶标准品稀释液1.5ml×1瓶封板膜2张（4）试剂制备样品编号稀释方法5号标准品150l的原倍标准品加入150l标准品稀释液4号标准品150l的5号标准品加入150l标准品稀释液-16- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文3号标准品150l的4号标准品加入150l标准品稀稀液2号标准品150l的3号标准品加入150l标准品稀稀液1号标准品150l的2号标准品加入150l标准品稀稀液标准品的稀释；应在实验时，进行标准品的系列稀释,并且不能储存。稀释比例按下表：（5）操作步骤1）使用前,为了避免产生加样上的误差，将所有试剂进行充分混匀，不可使液体产生大量的泡沫。2）加样：分别设标准孔、空白孔（空白对照孔不加样品及酶标试剂，其余各部相同）、待测样品孔。标准品50l准确加样在酶标包被板上，先加样品稀释液40l在待测样品品孔中，然后将待测样品10l加入（样品最终稀释度为5倍）。在酶标板孔底部加入样品，加样过程中不要触碰到孔壁，并轻轻晃动以能够混匀。3）温育：在37℃水浴锅温育30分钟，温育前请用封板膜封板。4）配液：用蒸馏水稀释30倍浓缩洗涤液，备用。5）洗涤：小心揭掉封板膜。将液体弃去并甩干，将洗涤液加满到每个孔中，经过30秒的静置后弃去，重复5次并拍干。6）加酶：除空白孔外将50l的酶标试剂加入每孔。7）温育：在37℃水浴锅温育30分钟，温育前请用封板膜封板。8）洗涤：小心揭掉封板膜。将液体弃去并甩干，将洗涤液加满到每个孔中，经过30秒的静置后弃去，重复5次并拍干。9）显色：将50l的显色剂A先加入每个孔，再加入50l的显色剂B，为使其混匀应轻轻震荡，37℃避光显色10分钟。10）终止：将50l的终止液加入每孔，使反应终止（此时黄色变成蓝色）。11）测定：以空白孔调零，依序测量各孔吸光度（在450nm波长下）。应在加终止液后15分钟以内进行测定。（6）计算将标准物的浓度设为横坐标，将OD值设为纵坐标，并计算出标准曲线的直线回归方程式，根据所得的方程式将样品的OD值代入，从而计算出样品浓度，在乘以稀释倍数，-17- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响得到样品的实际浓度。（7）注意事项1）将冷藏环境取出的试剂盒，应平衡15-30分钟后至室温方可使用，如有开封后未用完的酶标包被板，应将板条装入密封袋中进行保存。2）若浓洗涤液有结晶析出，可以在水浴中加温助溶当进行稀释时，不会影响结果。3）每一步进行加样时应使用加样器，为避免试验误差应经常校队其准确性。每次加样的时间应控制在5分钟内，可使用排枪加样如果标本数量较多。4）如果标本中待测物质的含量过高，应该先用样品稀释液稀释一定的倍数后在进行测定，计算时请最后乘以总稀释倍数。5）为避免交叉污染只限一次性使用封板膜。6）底物请避光保存。（8)操作流程：准备试剂，样品和标准品加入准备好的样品和标准品，37℃反应30分钟洗板5次，加入酶标试剂，37℃反应30分钟洗板5次，加入显色A、B，37℃显色10分钟加入终止液15分钟之内读OD值计算--18 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文3.6数据管理3.6.1数据（信息）采集(1)临床CRF表由临床研究人员填写:临床研究人员应确保将数据完整、准确、及时地载入临床CRF表，原始记录应被保存，临床监查员审查完成的临床CRF表后，移交至数据管理员；(2)为保证数据的真实有效，要求受试者详细注明填表日期和填表所用具体时间；(3)为了增加试验的依从性，减少脱落，应在规定访视日期的前一天，研究者和数据采集人员对受试者进行提醒。3.6.2数据录入与管理(1)数据的录入：由统计单位的数据管理员负责数据的录入及管理。由两个数据管理员独立进行双份录入并校对以确保数据的准确性。(2)录入数据的疑问与修改：对研究者提供的病例报告表及受试者填写的的数据存在的疑问，数据管理员将产生疑问解答表（DRQ），应对研究者发出询问，且研究者应尽快进行解答并返回，根据研究者的回答数据管理员对数据进行修改、确认与录入，必要时可以再次发出DRQ。(3）数据审核与锁定：研究结束后，由临床研究人员、数据管理人员、统计分析人员审核已建立的数据库。建立的数据库在盲态审核并确认正确后，数据由主要研究者、统计分析人员进行锁定。锁定后的数据文件不再改动。3.7统计分析3.7.1统计分析数据集（1）全分析数据集（FAS）：全分析数据集是指尽可能接近符合意向性治疗原则（ITT）的受试者集，即合格病例和脱落病例的集合。（2）符合方案数据集(PPS)：又称有效病例、有效样本，是充分依从于研究方案，完成试验规定的相关信息采集的受试者所构成的数据集，是FAS的子集。（3）安全性数据集（SS）：安全性数据集指至少接受一次治疗的受试者集。安全性数据集用于安全性分析。3.7.2统计分析内容-19- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响描述性统计两组人口学资料及其他基线特征值（两组受试者例数、脱落和剔除病例情况、人口学资料及其他基线特征）,疗效机制及评价指标（NE、ACH、5-HT、心率变化值与实测值）依从性及安全性分析。3.7.3统计分析方法采用SPSS17.0统计分析软件进行数据分析，数据以mean+s表示。所有的统计检验均采用双侧检验，P小于或等于0.05者将被认为所检验的判别有统计意义，若P大于0.05将被认为检验的判别无差别，没有统计意义。计量资料组内比较采用配对样本t检验或符号秩和检验等，组间比较采用成组t检验或秩和检验。不符合正态性者用中位数进行统计描述；计数资料采用卡方检验、校正卡方等；双变量相关符合正态分布采用直线相关，不符合正态分布采用等级相关。-20- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文实验结果1基线情况1.1PPS数据集范围：经过招募、筛选受试者，纳入合格病例，试验组和对照组各80例，共计160例，均进入FAS集。完成病例试验组75例，对照组70例，共计145例纳入PP集。具体情况如下表1-2。表1两组剔除病例情况说明试验组对照组合计序号中心名称入组PP入组PP入组PP1辽宁中医药大学附属医院2019201740362辽宁省中医药研究院1212121124233内蒙古民族大学附属医院666512114沈阳医学院沈洲医院2220222244425中国医科大学附属第一医院1414141028246中国医科大学附属盛京医院6465129——合计80758070160145表1入选患者完成情况入选人数脱落原因组别完成脱落失访超窗不符入选、纳排标准试验组755221对照组70105321.2人口学特征：符合方案集患者145例，试验组75例，对照组70例。对患者性别、年龄、身高、体重指标、CCS心绞痛分级、NYHA心功能分级进行统计分析比较无显著性差异（P＞0.05），两组具有较好的均衡性、可比性。见表3。-21- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响表3两组人口学特征的比较项目试验组(N=75)对照组(N=70)P值统计方法性别（%）男33(44)38(54.29)0.216卡方检验女42(56)32(45.71)年龄59.76±6.1158.99±6.460.459T检验身高165.65±8.16166.96±6.870.301T检验体重68.43±9.4769.12±9.460.663T检验CCS心绞痛分级（%）Ⅱ级68(90.67)63(90)0.892Mann-WhitneyU检验Ⅲ级7(9.33)7(10)NYHA心功能分级（%）Ⅰ级5(6.67)5(7.14)Ⅱ级63(84)58(82.86)0.976Mann-WhitneyU检验Ⅲ级7(9.33)7(10)注：两组间比较，P＞0.05。1.3观察指标：两组病例去甲肾上腺素、乙酰胆碱、五羟色胺，心率比较无显著性差异（P＞0.05）,两组具有较好的均衡性、可比性。见表4。表4两组病例指标基线指标试验组（N=75）对照组(N=70)T值P值去甲肾上腺素317.08±229.649268.65±177.1241.4510.149乙酰胆碱598.55±582.933497.59±615.4511.0090.315五羟色胺4970.02±6800.0513748.34±2768.5551.4320.155心率67.84±9.3470.31±9.28-1.600.112注：两组间比较，P＞0.05。-22- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文2心率1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（p＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05），试验组优于对照组。见表5-7。表5两组各时间节点心率的比较组别试验组（N=75）对照组(N=70)T值P值时间点第0周67.84±9.3470.31±9.28-1.600.112第4周66.26±8.51268.84±9.046-1.7940.075第12周65.56±8.51269.55±9.922-2.6470.009表6试验组心率的组内比较组别试验组(N=75)T值P值时间点第4周—第0周2.13±9.4631.9750.052第12周—第0周2.83±9.8032.5340.013表7对照组心率的组内比较组别对照组(N=70)T值P值时间点第4周—第0周-0.027±9.388-0.0250.98第12周—第0周-0.74±10.497-0.6020.549-23- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响3神经递质3.1去甲肾上腺素（NE）：1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周差异具有统计学意义（P＜0.05），试验组优于对照组。见表8-10。表8两组各时间节点去甲肾上腺素（NE）的比较组别试验组（N=75）对照组(N=70)T值P值时间点第0周317.08±229.649268.65±177.1241.4510.149第4周297.79±176.484311.76±218.884-0.4250.671第12周235.36±139.560316.69±198.31-2.9030.004表9试验组去甲肾上腺素（NE）的组内比较组别试验组（N=75）T值P值时间点第4周—第0周19.29±185.5570.9120.365第12周—第0周81.72±243.0082.9510.004表10对照组去甲肾上腺素（NE）的组内比较组别对照组（N=70）T值P值时间点第4周—第0周-42.047±179.108-1.9780.052第12周—第0周-46.98±208.191-1.9010.061-24- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文3.2乙酰胆碱（ACh）:1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组第4周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组。见表11-13。表11两组各时间节点乙酰胆碱（ACh）的比较组别试验组（N=75）对照组(N=70)T值P值时间点第0周598.55±582.933497.59±615.4511.0090.315第4周445.20±382.771518.38±572.994-0.8980.371第12周312.21±225.695498.94±394.624-3.3800.001表12试验组乙酰胆碱（ACh）的组内比较组别试验组（N=75）T值P值时间点第4周—第0周153.35±433.6883.0620.03第12周—第0周265.02±557.0033.9810.000表13对照组乙酰胆碱（ACh）的组内比较组别对照组（N=70）T值P值时间点第4周—第0周-22.94±730.148-0.2610.795第12周—第0周-19.53±669.035-0.2390.812-25- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响3.3五羟色胺（5-HT）：1）组内比较：试验组第4周与第0周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；对照组第4、12周与第0周比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。2）组间比较：两组各时间点比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。试验组整体呈明显下降趋势，对照组整体也呈下降趋势，但不如试验组明显。试验组相对于对照组无明显优势。见表14-16。表14两组各时间节点五羟色胺（5-HT）的比较组别试验组（N=75）对照组(N=70)T值P值时间点第0周4970.02±6800.0513748.34±2768.5551.4320.155第4周3467.29±2105.7954201.93±2839.816-1.7590.081第12周2974.90±1840.0443290.97±1858.194-1.0000.319表15试验组五羟色胺（5-HT）的组内比较组别试验组（N=75）T值P值时间点第4周—第0周1502.73±6685.8231.9470.055第12周—第0周1484.372±4262.1382.9140.005表16对照组五羟色胺（5-HT）的组内比较组别对照组(N=70)T值P值时间点第4周—第0周-481.24±2759.598-1.4490.152第12周—第0周378.54±2928.9371.0580.294-26- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文4心率与五羟色胺（5-HT）的相关分析：心率与五羟色胺（5-HT）无直线相关关系（P>0.05）。见表17。表17心率与五羟色胺（5-HT）的相关分析项目R值P值心率与5-HT0.0610.462-27- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响讨论1冠心病心绞痛从脾论治的理论基础冠心病在祖国医学属“胸痹、心痛”范畴，是因冠状动脉血流障碍引起的心肌缺血或缺氧而引发的心脏病，也称缺血性心肌病。对胸痹心痛的病因病机历代中医经典古籍[4]多有记载，《灵枢·五邪篇》所言：“邪在心，则病心痛”。在东汉时期，医圣张机在《金匮要略》曾记载：“夫脉当取太过不及，阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责[5]其极虚也。今阳虚知在上焦，所以胸痹心痛者，以其阴弦故也”。胸痹心痛阳微阴弦的病因病机特点被明确提出。总属本虚标实，病位虽在心，但与五脏相关，尤其肺、肾、脾。五脏虚损，气血津液运化失常，使之聚湿成痰，气虚则血行不畅，血虚则心脉不荣，痰瘀交浊则心脉痹阻，遂致病使心脉失常。《灵枢·邪客》云：“五谷入于胃也，其糟粕、津液、宗气分为三隧，故宗气积于胸中，出于喉咙，以贯心脉而行呼吸焉。”宗气的形成依赖于脾胃化生的水谷精气与自然界吸入之气。脾胃虚弱，会使宗气不足，可见胸痛隐隐作痛，时发时止、心悸气短、动则憋闷、纳少倦怠、易汗出、或时欲太息，情志不遂时加重，面色萎黄或苍白、舌质淡有齿痕、脉沉细无力或结代。在经络上，足太阴脾与手少阴心经相交接；在五行上，心属火，脾属土，心脾相生。若脾失健运，聚生痰浊，气血乏源，可致心脉痹阻而发胸痹。因此胸痹与脾胃功能有着密切的关系。2中药颗粒剂成分分析及现代药理研究在本试验中，给与试验组中药颗粒剂，其成分为黄芪10g、党参10g、白术10g、茯苓10g、清半夏6g、瓜蒌10g、丹参10g、炙甘草3g。早饭前晚饭后半小时服用，100ml沸水冲后温服，每日2次冲服，每周7日，疗程12周，随访2周。本中药颗粒剂具有益气健脾、和血祛痰功效。黄芪具有补气健脾，升阳举陷之功效，在《医学衷中参西录》记载：“能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷。”胸中大气指的是宗气，且宗气的形成依赖于脾胃运化的水谷之精气，而黄芪善入脾胃二经，长于治疗脾虚之证，为补中益气要药。黄芪的主要成分为黄芪多糖、黄芪皂苷、黄酮类物质及多种氨基酸和微量元素，其他成分包括亚油［6］酸、香豆素、甜菜碱、胆碱、苦味素以及维生素和叶酸等营养物质。对冠心病的防治-28- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文有较好疗效，包括保护血管内皮、促心肌血管再生及稳定冠状动脉粥样硬化斑块等。黄芪可促进红细胞钠泵的活性，使细胞内的钠离子的浓度降低，进而对心肌和其他组织的营养代谢有利；另外还具有强心功能，可增大心肌收缩幅度及排血量，也能够改善微循[7]环，使毛细血管的抵抗力增加。生黄芪因其敛疮生肌功效,可以使心肌梗死面积缩小，[8]改善侧支循环，从而有利于梗死的愈合，且对冠状动脉有扩张作用，使冠状动脉血管[9]阻力降低，从而改善心功能的作用，其注射液可有效改善冠心病患者的血液流变学。[10]其多糖成分可保护垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血。另外，黄芪对缺血心肌膜有[11]稳定作用,因对线粒体和溶酶体的保护,进而对心肌细胞缺血缺氧有保护作用，亦能使血小板黏附性及血浆、全血黏度降低，体内外血栓形成受到抑制等。党参有健脾益肺之功，在《本草从新》记载：“补中益气，和脾胃，除烦渴。”因其主归脾肺经，主治脾肺气虚证，食少便溏，虚喘咳嗽，体恤倦怠等。党参主要含有甾醇类、生物碱类、三萜类、酚酸类、氨基酸类、黄酮类等物质,具有免疫调节、细胞增[12]殖及降脂等作用。党参液可增强左心功能作用,又能够抑制血小板粘附及聚集等方面[13]。又可提高冠心病人外周血细胞中的糖原和珑拍酸脱氢酶的含量及活性，从而改善冠[14]心病人的心肌代谢,有利于冠心病的治疗；另外其提取液有提高纤溶活性、显著降低[15]血小板聚集率的作用。其用量在一定量时,能有效防止血栓形成,若用量过大,却可呈[16]现促凝作用，说明不同用量的党参对血栓形成呈双向调节作用。白术性甘、苦、温，《长沙药解》中记载：“味甘，微苦，入足阳明胃，足太阴脾经。补中燥湿，止渴生津，最益脾精，大养胃气，降浊银而进饮食，善止呕吐，升清阳而消水谷，能医泄利。”长于健脾益气，燥湿利水。黄芪党参白术三者均有健脾补脾之功效，常配伍用来治疗脾气虚证，其中白术更被前人誉之为“补气健脾第一要药”。茯苓健脾渗湿，使痰湿无所聚，且宁心安神。《世补斋医书》：“茯苓一味，为治痰主药，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之动，湿也，茯苓又可行湿。”因其渗泄水湿之功，可治疗水湿内停及痰饮等。半夏和瓜蒌有化痰和消痞散结的功效,其中半夏可燥湿化痰，降逆止呕，理气和中，历代医家称其为调胃之佳品；有研究显示灌服清半夏[17]醇提取物可延长实验性大鼠体内血栓形成及凝血的时间。瓜蒌性味偏寒凉,清化热痰,且可开胸散结。《本草思辨录》记载到“全瓜蒌之长，在导痰池下行，故结胸胸痹，非-29- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响此不治。”瓜蒌皮的水煎液对大鼠急性心肌缺血起到保护作用，可维护缺血性心肌的正[18]常生理功能。唐明研究发现，瓜蒌皮注射液可控制冠心病心绞痛的发作，改善血液流[19]变学、心肌供血、微循环、氧的供求、减轻心绞痛症状的作用。丹参因其活血祛瘀、通经止痛作用，对治疗胸痹心痛有一定作用，可扩张冠状动脉，从而使冠脉血流量增加；可使心肌缺血、梗塞等方面得到改善，并且可以扩张外周血管，从而使微循环得到改善；亦有抗凝作用，使血小板的聚集受到抑制，还具有增加心肌收缩力、减缓心率的作用；[20]能够解除冠脉平滑肌的痉挛，具有钙通道阻滞作用。有效抑制动脉粥样硬化形成,且[21]显著降低血清中TG的水平。有研究发现，丹参对兔心肌梗死后的梗死区毛细血管起到新生作用,通过改善梗死后梗死及其周围区的供血来改善微循环，从而减少心肌梗死[22][23-24]面积。另外,丹参酮类有抗血小板聚集、扩张血管、减轻心肌肥厚、保护心肌等作用；[25]丹参多酚酸可以维持心肌线粒体内酶的活性，以降低缺血再灌注损伤来保护心肌。甘草调和诸药，蜜炙后增强补益心脾之气。诸药合用，具有益气健脾、和血祛痰的功效，且对脾虚痰浊证冠心病患者有一定的治疗作用。3冠心病与神经调控内脏活动是机体新陈代谢活动有序协调地进行的重要保证，以维持稳定的状态。内脏活动依靠内脏神经系统的调控。首先提出了自主神经系统的名称是英国学者LangLey。中枢和周围神经系统构成了自主神经系统，中枢神经包括脊髓到大脑的神经结构，周围神经系统包括传入和传出神经，支配内脏的传出神经分为交感和副交感神经。交感神经和副交感神经有调节内脏器官、平滑肌和腺体活动的功能，主要是依靠神经递质及其受体来实现的。交感神经系统的心交感神经及副交感神经系统的心迷走神经共同构成了支配心脏的传出神经，交感和副交感神经均自脑干发出，最终到心脏神经丛，从而支配心脏，二者均可影响窦房结和房室结以及心肌的电生理特性。对于心脏电活动的影响，自主神经主要是通过释放神经递质，其中副交感神经节后纤维主要释放乙酰胆碱，而大多数交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素。正常情况下，交感神经节后释放去甲肾上腺素，使心肌细胞膜的β肾上腺素能受体受到兴奋，增加心脏的活动，其作用为可加快起搏频率，增加浦氏纤维自律性，加快房室传导。然而当交感神经被激活时，使交感神经兴奋性增高，会显著地收缩血管，使心率增快，心输出量增多，心肌耗氧量增加，心肌舒张充盈时间缩短，引起外周阻力增大-30- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文而血压升高,使冠状动脉血管强烈收缩，从而冠状动脉供血不足，进而会加重心肌的缺血，使冠状动脉侧支循环的开放受到影响，进一步使已经受损的冠状动脉储备量被削弱，[26]心脏储备功能降低，促进了冠心病的病理发生过程。嵇波等人在研究中发现，通过电针治疗观察心肌缺血大鼠的去甲肾上腺素含量，发现针刺可降低去甲肾上腺素的含量以[27]保护心肌。说明去甲肾上腺素值的高低与冠心病心绞痛的严重程度呈正相关,本试验的结果显示试验组第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组第12周差异具有统计学意义（P＜0.05），试验组优于对照组。试验组去甲肾上腺素含量有一定的改变，且趋势呈下降水平，可能经过益气健脾和血祛痰法治疗后影响了去甲肾上腺素的释放，抑制了心肌细胞膜的β肾上腺素能受体的兴奋性，进而减少心脏的活动。迷走神经末梢释放乙酰胆碱，对心肌细胞膜的M胆碱能受体起作用，产生于交感神经相反的作用、抑制心脏的活动，具有抑制作用即减慢起搏频率、降低浦氏纤维自律性、减慢房室传导。因乙酰胆碱可作用于在血管内皮细胞上的胆碱能M1受体，会使具有正常功能的内皮细胞释放出舒张因子，进而平滑肌舒张引起血管的扩张；但是当内皮出现功[28]能障碍或者受损时，会引起血管的收缩。当在疾病状态时，特别是在内皮损伤或伴有[29]冠状动脉粥样硬化时，ACh会诱发血管痉挛，从而使心肌缺血损伤加重。将乙酰胆碱注射到冠状动脉内，对于正常的血管内皮细胞功能，可产生冠状动脉扩张的效应；而对于血管内皮细胞功能障碍的患者，可引起冠状动脉的痉挛。本试验的结果显示试验组第4周与第0周比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组第12周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组，且有统计学差异。可能是因为参与本试验的受试者均为稳定型心绞痛冠心病的患者，大多内皮功能受损或者有障碍，为减少冠状动脉痉挛，经益气健脾，和血祛痰法治疗后使其释放受到影响，抑制与胆碱能M1受体的作用，进而呈现下降趋势。人体在正常生理状况下，交感与副交感神经之间的关系是拮抗与协调的，共同参与调节心脏泵血的功能，满足体内各组织器官血液的供应需要。心率是决定心肌活动耗氧量的重要因素，心率增快既会降低心肌氧供，又会增加心肌氧耗。心率增加会促进新陈代谢及自由基的产生，从而损伤血管内皮发生动脉硬化，且会增大外周阻力及血管壁的剪切力，大大增加了血流对斑块的冲击力，使得斑块破裂、[30]血栓形成的危险增加。心率变化可以反应交感和副交感神经之间的相互作用，它们相-31- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响互协调维持心脏正常的生理活动，但是这种相互协调若是失衡，会使心血管系统的功能[31]紊乱，是心律失常等许多心血管疾病的发病机制。段某对40例冠心病患者进行了心肌缺血和心率变异性关系的研究，结果显示冠心病患者心率变异性的降低与心肌缺血程度可能相关。本试验心率变化的研究结果显示试验组第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组第12周比较，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。试验组优于对照组。冠心病心肌缺血不仅是因为血流动力学的异常同时会有自主神经功能的紊乱失衡，而且交感兴奋也会加剧心肌耗氧量，从而发生恶性心律失常，使得心血管危险事件的出现。当冠心病患者出现冠脉慢性供血不足时，因冠脉痉挛导致急性心肌缺血，或者是冠脉闭塞所出现的持续且严重的缺血性坏死时，会导致交感神经发生损伤、坏死、再生及重构。因此，心绞痛、心肌梗死、心衰等其交感神经系统都会被激活导致自主神经功能紊乱的发生。《内经》云:“胃不和,则卧不安。”一般情况下,心血管系统与胃都接受来自植物神经控制及调节,因递质的不同而发生不同的生理或病理变化，且二者的活动又可反射传入中枢。有研究显示，神经感受器在胃壁上有分布，因受到化学或者机械性的刺激会引起内源性儿茶酚胺类物质分泌增加，进一步聚集心肌小血管内的血小板，引起微循环[32]出现障碍，或者是心肌损伤或梗死，从而使心血管的活动受到影响。有学者研究，若采用饱餐以扩张犬的胃，发现会减少狭窄冠脉的血流量，引起心肌内小冠状动脉的收缩，从而引发心率失常等。5-HT是脑肠轴中重要的神经递质，是一种吲哚胺,主要存在于肠［33］嗜铬细胞，与肠道运动、分泌及感觉密切相关。其受体分布于心血管系统，对心血[34]管系统有着广泛的生理和病理作用。心肌梗死后，肠道血流动力学会发生改变，会使胃肠结构及功能等发生变化，反之，胃肠功能失调也会使心机梗死后的缺血缺氧状态加[35]重。外周血中的5-HT主要由胃肠壁嗜铬细胞生成，释放入血后被血小板摄取并储存；生理情况下，血中的5一HT浓度很低，一般不会使血管收缩，但是当血小板的功能亢进而引起释放，那么血中的5-HT会有很强的血管收缩力，会使外周血管收缩，特别是对已有内膜损伤的血管更明显；心率加快、心肌收缩力增强，血压升高，亦增强血小板的聚集作用，血小板聚集形成血栓，增加冠状动脉的通透性，从而增加心血管事件的发生率，对CHD患者产生不良的影响。试验的结果显示：试验组第12周与第0周比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），可能是因为经益气健脾和血祛痰法治疗后对脾胃功-32- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文能起到一定调节的调节作用，使其分泌受到影响，进而减缓冠心病稳定性心绞痛的发展。两组各时间点比较，差异均无统计学意义，但是试验组整体呈明显下降趋势，对照组整体也呈下降趋势，不如试验组明显，可能是由于中药见效慢，样本量小等原因，未见两组之间有明显差异。五羟色胺与心率相关性的分析，二者无明显的直线相关性。总之，因为人体中大约90％的5-HT存在于胃肠中，剩下的大部分存在于血小板和中枢神经系统中，非常少的部分存在于血液中，因为受到诸多环境因素的影响，会降低五羟色胺在血液中反映冠心病心绞痛程度的可靠性，若是扩大样本，或者取病理组织及更加完善的科研设计会有助于说明问题。-33- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响结论1.交感与副交感神经递质去甲肾上腺素和乙酰胆碱的含量经益气健脾和血祛痰治疗后有一定的下降趋势，心率的变化反映出二者的协调关系。2.五羟色胺虽无显著性的统计学差异，但其呈现一定的下降趋势，与心率无直线相关。神经递质指标去甲肾上腺素、乙酰胆碱、五羟色胺含量的变化，初步揭示了益气健脾和血祛痰法能有效改善冠心病稳定型心绞痛的神经调控反应机制。。-34- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文本研究创新性的自我评价1）从脾论治冠心病脾虚痰浊证，本课题采用益气健脾、和血祛痰的新方法。2）以神经递质含量的变化阐明其对冠心病脾虚痰浊证患者神经调节的影响。-35- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响参考文献[1]曲秀芬,纪树彦,黄永麟冠,等.心病心肌缺血发作时自主神经功能的变化.心脏起搏与心电生理杂志.1994,8(2):59-61.[2]郑斌,马芹,李芳,等.大鼠心肌梗死后心肌胆碱乙酰转移酶和血清乙酰胆碱水平的变化.心肺血管病杂志.2014,33(2):286-290.[3]VanHouttePM,JCardioPharmacol.1987,10(13):S8.[4]田代华,刘更生.灵枢经[M].北京：人民卫生出版社,2005:58[5]张仲景.金贵要略[M].何任.等.整理.北京：人民卫生出版社,2005:31[6]高德富,刘晓蕙,樊剑鸣,等.黄芪提取物对小鼠生长性能、抗氧化及免疫功能的影响.Journalofaerospacemedicine.2011,22(2):144-147.[7]沈映君.中药药理学.上海:上海科学技术出版社.1997：177-178.[8]王浴生,邓文龙,薛春生,等.中药药理与应用(第2版).1998,12-18.[9]石刚刚,陈锦香,李长潮,等.黄芪注射液对冠心病患者血液流变学及血脂的影响.现代中西医结合杂志.2006,15(2):165-166.[10]李先荣,康永,程艳,等.注射黄芪多糖药理作用的研究.中成药.1989,11(11):33-34.[11]律颖,贾敏江.黄芪治疗心绞痛的药理研究与临床应用.心脏杂志.2001,13(1):65-66.[12]张华荣,姜国辉.党参药理与临床研究进展.中医药信息.1996,5:17-21.[13]屈贤琴,王硕仁,王兆渗,等.党参液对冠心病患者左心功能、血小板功能及前列腺素代谢影响的研究.北京医学.1990,12(4):217-220.[14]林谦,于友华.党参对冠心病心绞痛患者的血液细胞及对小鼠心肌作用的定量细胞化学观察.中国组织化学与细胞化学杂志.1994,3(4):398-400.[15]王硕,仁徐,西林谦,等.党参益气强心、活血化瘀作用的研究.中药药理与临床.1994,1(11):32-37.[16]王硕仁,朱国强,屈贤琴,等.党参对血栓素A2和前列环素合成的影响.中西医结合杂志.1990,10(7):391-394.[17]沈雅琴,张明发.半夏的镇痛、抗溃疡和抗血栓作用的形成.中国生化药物杂-36- 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益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响[31]段斌.心率变异性与冠心病心电图心肌缺血的改变.中国医药导报.2010,7(16):20-22.[32]孙静平.脾胃与冠心病关系初探.中华内科杂志.1983,22(12):737-739.[33]CryanJF,O’MahonySM.Themicrobiome-gut-brainaxis:fromboweltobehavior.NeurogastroenterolMotil.2011,23(3):187-192.[34]KaumannAJ,LevyFO.5-hydroxytryptaminereceptorsinthehumancardio-vascularsystem.PharmacolTher.2006,111(3):674-706.[35]卢小芳,王悦芬,王彦刚.基于血流动力学改变探讨心肌梗死后大鼠胃肠功能障碍.医学研究杂志.2014,43(7):144-147.-38- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文综述中医药治疗冠心病心绞痛研究进展冠心病（CHD)是指冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或阻塞，和/或伴有冠脉痉挛，致使心肌缺血或缺氧而引发的心脏病，也称缺血性心肌病。严重危害中老年的身心健康，在临床上属于常见病和多发病。其主要表现为典型胸痛，胸骨后或心前区突感绞痛或压榨性疼痛，伴见胸闷，可放射至左肩、左臂内侧、咽部、颈部、腹部等部位。其发作常由过度劳累和情绪紧张所引起，受寒、饱餐、吸烟、休克等也可诱发疼痛，通常疼痛可持续数十秒至数十分钟，静息数分钟或者舌下含服硝酸甘油数分钟后疼痛缓解。依据冠心病的临床表现，与“胸痹”、“心痛”等中医病证有相同之处，认为该病与后者是属于同一限度。运用中医药治疗冠心病可以改善症状和病理损伤，对冠心病的治疗有一定的优势。一．病名探讨祖国医学对本病的认识可以追溯到《黄帝内经》，记载着“心痛”“胸痹”等病名，是指因寒邪内侵，饮食不节，情志失调，劳倦内伤，年迈体虚等病因导致心脉痹阻，气血阴阳失和，以膻中或心前区憋闷疼痛为主要表现的一种病证。“胸痹”一词最早出现在《内经》，如《灵枢·本藏篇》云：“肺小则少饮，善病喘喝；肺大则多饮，善[1]病胸痹、喉痹、逆气。”汉·张机明确提出“胸痹”病名，且在《金匮要略》中设专篇对其症状及治疗进行了详尽的描述，“阳微阴弦，即胸痹而痛，所以然者，责其极虚[2]也。今阳虚知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其阴弦故也。”尽管古代医家对胸痹心痛的定义不完全相同，但随着现代中医学的不断进步，以及后世医家不断充实丰富该病名的涵义，近年来称“胸痹、心痛”为冠心病心绞痛的中医病名已基本达成共识。如赵［3］氏认为：心痛属于胸痹，与现代医学冠心病同一范围，并且以中医角度看，是病在心，与脾(胃)、肾、肝、肺等脏腑关系密切的全身性疾病。二．病因病机1.病因《黄帝内经》是第一个将外感和内伤提出来的。陈无择以《黄帝内经》的理论为基-39- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响础，明确“外因与内因”的病因学概念，提出了“不内外因”，形成了“三因”学说。奠定了胸痹病因学的基础，通过这个理论的指点，胸痹病因学发展起来了，由浅入深，逐步完善，形成了一套完整的中医发病病因学理论。1.1内因1.1.1饮食不节饮食不节，首先致使脾胃损伤。脾胃的损伤，津液不化，则聚湿生痰，痰可阻心胸，湿痰阻络，致使心脉闭阻，而成胸痹。脾胃对饮食的作用后，其肥甘厚腻的部分，既可以使心脉滋养，也能够助阳化气，也能够生阴化浊而为害。脾胃会因过食肥甘厚味、生冷、酗酒等损伤，导致运化失司，出现痰湿之邪，从而阻碍气机，同时也会阻碍气血来[4]往，冠心病会因气结血凝而病发。笔者认为，饮食不节，使脾胃损伤，进而运化失调，遂生痰饮，可阻遏心阳，亦阻血瘀，气机不畅，心脉痹阻，不通则痛，即胸痹。1.1.2情志失调忧思伤脾，脾运失健，津液不布，于是成痰，痰蒙心阳。情志异常会导致气血的运行障碍，气滞血瘀，心血瘀阻而使胸痹心痛。在冠心病的防治上应该注重情志自我调整，[5]使冠心病的发病减少、减轻病情。孙建芝教授认为，脑力劳动或者性格急躁易怒、情[6]志抑郁的患者更易患冠心病，所以情志所伤是一个非常重要的原因。1.1.3劳倦内伤[7]劳倦内伤，脾虚气血生化功能削弱，不能养心，拘急而痛。陆曙认为脾为后天之本，如果脾气受损，会使得气血生化乏源，气虚则无法推动血行，血虚会使心脉失荣，也就出现心痛。肝、心相生，正常情况下，肝木可济心火。若肝木虚损或肝木邪盛，均使心之不足或有余。1.14年迈体虚在中老年人中更为常见，因肾气不足，会导致精血渐衰。胸痹的病位在上焦，但中、下焦阳气亏虚仍然不可忽视。肾阳为诸阳之本，胸痹若久久不愈，责其源，大多是肾阳、脾阳等的亏虚。心阳若有虚损，会使得阴邪逆气乘虚上扰，可见“心中痞气，气结在胸，[8]胸满，胁下逆抢心”。1.2外因1.2.1寒邪内侵-40- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文寒主收引，阳气可被阻遏，也可使血行瘀滞，寒凝多因机体阳气虚衰，不能温煦气[9]化引起虚寒内生。心阳因为肾阳虚而不能被鼓舞，使寒邪内生，而凝于心脉。所以肾阳虚衰是冠心病发病的关键因素之一。2病机[10]对于胸痹病机，张机首次明确提出“阳微阴弦”是胸痹形成的主要发病机制。胸痹病机总属本虚标实，病位虽在心，但与肺、脾、肾密切相关，本虚乃脏腑之气血阴阳[11]亏虚。刘中勇教授认为病机则主要与脏气亏虚，痰瘀痹阻有关。罗陆一认为病机主要[12]是五脏虚衰，心脉不通，本病肾虚为本，瘀血痰浊为标，总属本虚标实之证。2.1致病之本—本虚本虚与五脏关系密切。因为五脏功能不足，会导致气血津液等物质的输布、运行、传输障碍，产生了气、瘀、寒、痰等病理产物。其中心肺气虚，多兼瘀血为主；心肝若[13]失调，一般多兼瘀血、气滞为主；心脾两虚，多兼痰浊；心肾不足，则寒凝为主。2.1.1心和肺心与肺之间的关系主要体现在血液运行与呼吸吐纳两个方面。邵念方教授认为心气[14]亏虚，血行不畅，致肺朝百脉失常而出现胸痛，胸闷。肺的通调水道功能会因肺虚而功能失常，导致痰湿、水饮之邪的出现，心血的运行会被痰饮而影响，也就是所谓的肺[15]病及心。2.1.2心和肝心为子脏主行血而肝为母脏主藏血。心藏神主神志而肝藏魄主疏泄、调节情志。因此，心肝之间的源流关系体现在行血、藏血和精神情志调节三个方面。王行宽认为虽然冠心病的病位在心，但因心和肝两脏在生理上有关联，肝和心五行的关系是相生，经络相连，肝气通则心气和。气血运行会因肝气郁结而失常，从而心络瘀阻遂发胸痹心痛，[16]肝气郁滞会使心气乏，肝疏泄功能失常，使痰浊互结，痹阻于心脉引发胸痹心痛。王[17]进等认为肝心失调，也就是木火母子失调。肝主疏泄则影响心主神明导致精神情志异[18]常，且二者互为因果，进而会影响到血液正常运行。2.1.3心和脾心和脾之间的关系主要体现在血液生成和运行两个方面。脾主运化功能，因脾胃的损伤，使运化功能失调，另外脾是生痰之器，也会使其聚痰为湿，湿和痰浊弥漫，因此-41- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响使胸阳不利，会导致胸闷、气短。此外湿浊凝聚成痰之后，痰浊阻滞胸阳，使胸脉闭塞[19]导致胸痹疼痛。会出现痰湿停滞，心脾两虚，痹阻心脉的病理状态。脾为气血生化之源，水谷之海，后天之本，水谷精微物质必须通过脾胃及其经脉的作用，通过获得后天[20]的营养，使得身体精力充沛，进而机体健康。肺、心之间的中心环节最重要的体现就是宗气，可以通过宗气使心的搏动和肺的呼吸相互连接。在机体正常的情况下，胃主受纳脾主运化，使得心血充盈，心血被在宗气的运行全身，若脾胃功能失调，气血生化乏[21]源，血不能养心，会使心脉不利，也就会出胸痹、心痛等病症。2.1.4心和肾心和肾之间的源流关系主要体现在水火相济这个方面。肾阳是一身阳气的根本，肾阳虚，五脏的阳气就不能被鼓动，就会导致心气不足或心阳不振，不能温运血脉，推动[22]无力，使血脉痹阻，导致胸痹。胸痹发病的关键因素主要之一是肾虚。肾虚为本，肾虚会使血脉瘀阻，血虚加重肾虚。胸痹多见于40岁以上中老年人，因为中老年的肾气虚，不能滋养五脏的阴，便可引起心阴虚。因为心气虚、心阳不足会使气血运行滞缓，使得瘀血、痰浊内生，痰瘀相互结聚，可使胸阳不展，也就出现了胸中闷痛不适等症状[23-25]。2.2发病之标-标实胸痹心痛病机变化过程中，一般脏腑阴阳气血亏虚是早期的病变机理；水饮、痰浊、血瘀、气滞、等邪气会随着脾的运化功能失调、肝疏泄的功能减弱、肾阴阳亏虚而产生，这些病理产物既可以单独致病，也可以一起作用发病。2.2.1痰浊痰扰心胸，痹阻胸阳，因病延日久会出现耗气伤阳的情况，可转化为心气不足或阴阳并损证。痰浊使心脉痹阻，不通则痛，出现胸痹心痛，顾仁樾教授认提出，五脏功能失调能产生痰，多见于肺、脾、肾三脏气化功能失调。气血被痰所阻滞，在经络中流窜，而且脏腑功能会被痰浊影响，最终会恶性循环，让病情变重。其中冠心病发病中非常危[26]险的因素之一就是痰邪。2.2.2气滞血瘀脉络中有瘀血，使得血行涩滞，瘀血若不去，新血则不生，因瘀血在体内日久，致使心气痹阻，从而心阳不振。气为血帅，血为气母，因心气的虚弱，则无力鼓动血行，-42- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文致使血行不畅、心血瘀阻，易致气滞血瘀，最终出现胸痹心痛。王清任曰：“元气既虚，[27]必不能达于血管；血中无气，必停留而瘀”。血瘀贯穿于本病始终。三．辨证论治现代医家根据个人临床经验将本病分为若干型。新世纪第二版《中医内科学》教材中也对冠心病证型进行了分类，以2007年中国中医药出版的教材为例，其将冠心病分为心血瘀阻、气滞心胸、寒凝心脉、痰浊闭阻、心肾阳虚、气阴两虚、心肾阴虚7个[28]证型。[29]袁海波认为该病的发病原因是气滞、血瘀、痰浊三者所致，将本病分为气阴两虚[30]型、痰湿阻滞型、气滞血瘀型、心肾阳虚。张崇泉根据临床经验将本病分为阳虚寒凝[31]证、肝郁气滞证、痰浊痹阻证、阳虚水泛证、心脉痹阻证、气阴两虚证。黄春林教授认为本病应分为气虚血瘀、气阴两虚、寒凝心脉、痰热互结、痰浊痹阻、阳脱阴竭。原[32]明忠运用中医辨证论治思路在临床诊疗胸痹病时，将其分为九大证型：阴虚阳亢所致心脉瘀滞证，心气阳虚所致心脉瘀滞证，心气阴虚所致心脉瘀滞证，脾阳虚衰心脉瘀滞证，胸阳不振心脉瘀滞证，心脾两虚心脉瘀滞证，肝瘀气滞心脉瘀滞证，气滞血瘀心脉瘀滞证。总之，各医家主要从气虚、阳虚、阴虚及痰浊、寒凝、血瘀进行辨证论治。四．治疗方法4.1内治法4.1.1益气活血法中医有“气为血之帅，血为气之母”，“气行血行”之论。近年来，大多数临床医[33]家对气虚血瘀的病机的重视，益气活血法逐步受到重视和推崇。王氏自拟益气活血方（黄芪、党参、川芎、赤芍、当归、丹参、三七、郁金、桂枝、枳壳、瓜蒌）治疗本病[34]40例，结果临床疗效总有效为95％。白氏以益气活血方（生黄芪、炙甘草、丹参、太子参、鹿角片、五味子、红花、桃仁）治疗本病116例，心绞痛症状疗效显效61例，有效42例，无效12例，加重1例，总有效率88.79％，优于对照组；心电图、中医证[35]候积分比较、血脂治疗组均优于对照组。董扬洲等采用益气活血通脉方（黄芪、丹参、全瓜蒌、川芎、红花、延胡索、郁金、炙甘草、薤白、麦冬、五味子、三七粉）治疗本病32例，日1剂，水煎服。结果显示显效17例，有效12例，无效3例，总有效率达到90.6%。-43- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响对于益气活血治疗冠心病的机理，很多研究认为可能参与修复受损的内皮细胞、调理血脂，损伤自由基、抗血小板聚集、心肌收缩力增强，改善左室顺应性及心脏舒张[36]功能等方面。张艳等以益气活血复方使大鼠心脏功能得到有效的改善，CHF大鼠血清中TXB2、PAI-Ⅰ的含量降低，降低其血小板活化作用。4.1.2和血祛痰法《金匮要略心典》云：“阳痹之处，必有痰浊其间尔”。脾不健运，升清降浊功能失司，是痰浊的生成主要的主要原因，体内停留浊邪，干及心脉引起胸痹。多数中医专家常加入健脾渗湿之茯苓、白术、薏苡仁，此为治本之法。刘渡舟常用瓜蒌薤白白酒汤[37][38]治之；如果痰浊偏盛，则用瓜蒌薤白半夏汤，通心胸之阳而化痰安神。沈金玲以化痰宣痹法（基本方：陈皮、法半夏、茯苓、全瓜蒌、生薏苡仁、薤白、丹参、赤芍、郁金、砂仁）治疗本病56例，结果显示治疗后总有效率为94.64%；心电图疗效、中医证候积分疗效总有效率为75%，96.43%均优于对照组（总有效率为50%，71.43%）。王[39]居明等治疗以益气化痰汤（黄芪、党参、栝蒌、半夏、陈皮、薤白、丹参、郁金、枳壳、桂枝、炙甘草）本病31例，心电图、临床疗效总有效率分别为74.19%、93.54%优于对照组。《景岳全书》云：“痰涎皆本气血，若化失其正，则脏腑病，津液败，而血气既成痰涎”；《诸病源候论》云：“诸痰者，此由血脉壅塞，饮水结聚而不消散，故能痰也”，指出痰与瘀可相互转化。近年来，痰瘀同治得到重视，治疗以化瘀祛痰为主。杨立群等[40]人以具有活血化痰作用的中成药冠心安（黄精、当归、瓜蒌皮、三七、甘松等药组成）治疗本病80例，显效44例，有效24例，无效12例，总有效率85%优于对照组（口服[41]心可舒，总有效率75%。），心电图疗效，血管内皮功能均优于对照组。周红梅以活血化痰通络法（瓜蒌、丹参、半夏、檀香、薤白、葛根、炙甘草、川芎）治疗本病50例，总有效率84%，与对照组（口服消心痛，总有效率80%）疗效相当。4.1.3活血化瘀法《素问·痹论》篇谓“心病者，脉不通”，又云“痹……在于脉则血凝而不流”。[42]“心脉瘀滞，不通则痛”，血瘀是本病的常见病理因素。李艳以活血化瘀法治疗本病100例，随机分两组，每组50例，治疗组治以黄芪、当归、赤芍，、元胡、红花，、川芎，、桔梗，、三七粉，对照组予以常规治疗心绞痛的药物，结果显示治疗组显效、有-44- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文[43]效、无效分别为19例、28例、3例，总有效率为94%优于对照组。潘氏以活血化瘀法（丹参、黄芪、玄参、地龙、当归、郁金、皂刺、威灵仙、檀香、红花、水蛭粉、炮鳖甲粉）治疗本病，总有效率为94.44%优于对照组（口服消心痛等常规治疗心绞痛的西药，[44]总有效率75%）。张氏以具有活血化瘀作用的丹红注射液治疗本病48例，显效27例，有效19例，无效2例，总有效率为95.8%，中医证候积分表、血黏度值、血浆黏度、血小板聚集率均优于对照组。多数研究显示，活血化瘀治疗本病的作用机理为促血管新生，可以理解为中医的“祛瘀生新”。可以有效的扩张冠状动脉，抗血小板聚集，改善心肌缺血、微循环、组织供[45]氧。有研究者观察活血化瘀中药及其复方对血管生成的影响，发现促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）新生血管生成的作用。4.1.4益气养阴本病以心脏虚损为主，脏腑失衡是根本原因，病机的关键所在为气阴两虚。陆曼等[46]以具有益气养阴功效的益糖宁心汤治疗本病40例，中医证候疗效总有效率77.5%，心[47]电图疗效总有效率72.5%均优于对照组。顾颖敏等以生脉散治疗本病50例，显效24例，有效18例，无效8例，总有效率为84%，血浆内皮素浓度、生活质量的作用均优于[48]对照组。高明以益气养阴汤（黄芪、麦冬、桑寄生、葛根、太子参、黄精、五味子、玄参、砂仁、炙甘草、杜仲、当归、桃仁）治疗本病54例，结果显示显效、有效、无效分别为21例、28例、5例，总有效率为90.74%，优于对照组。有研究显示，益气养阴能改善体内代谢状态，如能量代谢、脂代谢、氨基酸酸代谢[49]等。严蓓等给予气阴两虚心肌缺血型大鼠生脉散注射液，发现其能显著调节能量代谢等代谢通路，且效果优于丹参注射液、普萘洛尔组。4．1.5疏肝理气《杂病源流犀烛·心病源流》云：“总之七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛。”情志不节伤及肝脾，气机受阻，会使肝脾失调，肝脾[50]失调可产生气滞、血瘀、痰浊、寒凝等诱发胸痹的病理因素。娄氏以柴胡疏肝散治疗本病99例，口服地奥心血康治疗本病99例为对照组，心绞痛疗效显效65例，有效90例，无效9例，总有效率90.90％，优于对照组（显效32例，有效55例，无效35例，[51]总有效率61.67％），而且心电图的疗效，明显优于对照组。孙雪青自拟疏肝活血汤-45- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响（柴胡、郁金、香附、当归、枳壳、白芍、桃仁、川芎、红花、丹参、瓜蒌、甘草）治疗本病36例，结果显示治疗组的心绞痛疗效、心电图疗效总有效率分别为91.7%、86.1%，均优于对照组。现代研究表明：疏肝理气治疗冠心病的机理是能够抗炎、促进脂质代谢作用，改善[52]血液流变学多项指标，从而改善冠状动脉粥样硬化。孙氏以中药汤剂疏肝理气活血方（柴胡、郁金、枳壳、川芎、当归、白芍、瓜蒌，香附等）治疗本病36例，治疗后全血黏度、血浆黏度及纤维蛋白原均较治疗前明显改善，差异有显著性意义。4.1.6温阳通络《素问·调经论》云：“寒气积于胸中而不泻，不泻则温气去，寒独留，则血凝泣，凝则脉不通。”孙思邈《千金要方》言“人年五十以上，阳气日衰，损与日增，心力渐退”，年过半百之人，肾气日益渐虚。肾阳亏虚，五脏之阳不能被鼓舞，导致心阳不振，心气衰弱，无力鼓动血脉从而痹阻不通。因阳气虚衰，运化津液失司，遂聚成痰，痰瘀[53]胶着，导致脉络不通，从而不通则痛，本病即发。赵氏以温阳通络方加洗衣基础治疗本病30例，对照组予以西医基础，治疗组显效11例，有效16例，无效3例，总有效率为90％，心绞痛改善率90％，心电图改善率86.7%，均优于对照组（总有效率为66.7％，[54]心绞痛改善率76.7％，心电图改善率63.3%）。陈氏自拟温阳益气通络汤（党参、黄芪、制附子、丹参、肉桂、川芎、益母草、赤芍、茯苓、泽泻、葶苈子、车前子、大枣）配合西医常规治法治疗本病20例，结果显示治疗组中显效14例，有效5例，无效1例，总有效率为95.0%，均优于对照组（总有效率为80％）。现代研究表显示，温阳通络以温通心阳为主，可改善脂质的代谢，降低血脂，从而使动脉粥样硬化的发生及发展减缓；另外，还可减慢心率，使心肌收缩力减弱，扩张冠脉，使冠脉血流量增加及增加耐缺氧能力等方面。4.1.7芳香温通祖国医学认为：“不通则痛，通则不痛”，芳香温通法是指用温经散寒，芳香透窍之方药，可温通经脉、缓解疼痛、通关开窍、畅达气血，能够缓解胸闷、心痛症状。付[55]伟等采用芳香温通方（黄芪、赤芍、当归、丹参、红花、麦门冬、瓜蒌、枳实、半夏、薤白、川芎、郁金、远志、参三七、生牡蛎)治疗本病50例，结果显示疗效显效、有效、[56]无效分别为24例、22例、4例，总有效率92％，治疗组优于对照组。郑金荣采用冠-46- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文心苏合香胶囊治疗本病40例，结果显示心绞痛的即刻疗效总有效率90％，心绞痛症状总有效率为85％，心绞痛发作频率减少74％，对血液流变学指标的影响，均优于对照组。有研究显示，大多芳香类药物中含有挥发油，具有抗心律失常、心肌梗死及心肌缺[57]血的作用，还有增加心肌血流量，使心肌耗氧量降低，抗血小板聚集等作用。有学者观察冠心苏合丸组方对犬急性心肌缺血、心肌梗死的影响，发现本方可改善心肌缺血及[58]心肌梗死，效果明显；且能保护心肌细胞过氧化损伤。4.2外治法4.2．1针灸疗法针灸治疗能够使机体经气被激发，气血运行通畅，经络疏通，从而达到治疗疾病的目的。针灸治疗冠心病心绞痛作用机理，现代研究显示为抗血小板聚集、影响血管活性[59]物质、改善微循环、抗氧自由基以及调节局部心肌组织等。刁利红采用针刺内关、气阴膻中、阴郄、气海，心俞、厥阴俞、太冲、足三里，并配合艾灸，治疗本病40例，与对照组30例服用山海丹胶囊治疗，结果心绞痛疗效治疗组总有效率95%优于对照组；[60]停减硝酸甘油服用量及对心肌耗氧量的影响，治疗组均优于对照组。周玮等针刺主穴内关、郄门、膻中、心俞、膈穴、厥阴俞治疗本病72例，结果显示显效23例，有效42例，无效6例，总有效率90.25%优于对照组（对照组56例口服消心痛、倍他乐克、阿斯匹林、开搏通）；心电图改善情况及心绞痛缓解时间治疗组均优于对照组，且有显著差异。4.2.2穴位贴敷疗法穴位贴敷可刺激腧穴、经络，增强机体的免疫力，调节机体状态的虚实，从而可以防治疾病。有学者认为其作用机理可能是通过特定药物贴敷特定穴位，达到整体调节的作用，如血脂的降低，扩张血管，心肌耗氧量的减少，冠状动脉血流量的增加等可以改[61]善血液循环、心脏功能等方面，从而达到防治冠心病的目的。王氏等以胸痹贴（肉桂，附子，羌活，细辛，花椒，川芎，乳香、没药，丹参，郁金，佛手)贴敷膻中、内关及心俞穴，治疗本病40例，其中显效23例，有效11例，无效6例，总有效率85.0%，优[62]于对照组（阿司匹林、单硝酸异山梨酯缓释片、普伐他汀，总有效率72.5%）。江武以通痹散（降香、川芎、冰片、肉桂等）贴敷心俞、厥阴俞穴治疗本病50例，其中心-47- 益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响绞痛16例、心肌梗死3例、心律失常15例、心力衰竭16例，总有效率分别为87.5%、66.7%、86.7%、81.2%优于对照组（对照组49例给予常规西药治疗，其中心绞痛14例、心肌梗死、心律失常、心力衰竭分别为2例、17例、16例，总有效率分别为71.4%、50%、76.4%、68.7%）。4.2.3雾化疗法雾化吸入是把药物雾化成颗粒以肺部吸收给药的方式，经口腔喷入然后到达肺泡囊，可迅速在局部起作用，并且很快吸收至全身。研究显示鼻黏膜有反射的作用，当给予刺[63]激时，会产生一定的生理及治疗效应。汪朝晖等采用心痛舒喷雾剂治疗本病60例，心绞痛显效31例，有效24例，无效5例，总有效率91.67％；速效止痛方面显效35[64]例，有效21例，无效4例，有效率93.33％，均优于对照组。汪捷猛等采用川苏喷雾剂治疗本病60例，治疗组心绞痛显效32例，有效23，无效5例，总有效率为91.66％，症候疗效总有效率93.33％，心电图疗效总有效率60.0％，速效止痛总有效率96.66％，均优于对照组。4.2.4离子导入疗法离子导入疗法是指将药物离子导入皮肤、黏膜或伤口进行治疗。导入的药物在局部[65]形成的“离子堆”，停留在组织内一段时间，之后经血液、淋巴循环至全身。王春红以西医基础治疗加中药离子导入剂（丹参、当归、桃仁、红花、钩藤等）治疗本病85例，结果显示心绞痛改善情况，显效58例，有效20例，无效7例，总有效率91.76%，优于对照组；心电图改善情况治疗组总有效率89.41%高于对照组。4.2.5穴位注射法穴位注射疗法是把某些中西药物注射液注入有关穴位以达到防治疾病的方法。曹氏[66]等取心俞、厥阴俞穴位，注射丹参注射液治疗本病，对照组口服复方丹参滴丸，结果[67]显示治疗组疗效评价优于对照组。宋建华等取内关、心俞、膻中穴、三阴交注射丹参注射液、配合血府逐瘀汤加减治疗本病58例，治疗前后心绞痛轻重分级、心电图变化临床总有效率分别为91.4%、82.8%，有显著差异。4.2.6推拿疗法推拿法是以刺激摩擦穴位、敏感痛点及胸壁，通过经络的传导使心肌供血增加以及[68]改善心脏功能，以达到治疗冠心病心绞痛的方法。李华东等推拿神门、心俞、内关、-48- 辽宁中医药大学2016届硕士学位论文厥阴俞等穴位治疗本病，结果显示总有效率92.5%优于对照组（口服丹参滴丸，总有效[69]90.0%）。叶勇推拿配合整脊法治疗冠心病30例，总有效率90.0％，优于对照组总有效率，两组差异显著。五．结语中医认为冠心病属于本虚标实之证，其本为气虚、阳虚、气阴两虚，其标为瘀血、痰浊、气滞、寒凝的扰动。纵观近年来关于冠心病心绞痛的中医药研究，在减轻心绞痛症状、改善心电图等方面，都取得了一定的进展。大量的临床试验证明，中医药在辩证论治的基础上通过整体调节治疗冠心病，减少了不良反应，更加安全。但是也存在一定的问题，临床上虽然观察多，但是实验研究少，而且某些临床实验结论可信度不高、中医证型缺乏客观性指标，缺乏令人信服的科学依据。总之，随着对诊疗方案中冠心病的规范，建立中医自身发展规律的科学的中医疗效评定标准，并通过长疗效、多中心、盲法、大样本的随机对照临床试验，会大大提高中医药治疗冠心病心绞痛等心血管疾病方面的水平，前景会更加广阔。参考文献[1]史崧.灵枢经.沈阳:辽宁科学技术出版社.1997.34-35.[2]范永升.金匮要略.北京:中国中医药出版社.2007:56-57.[3]中医研究院西苑医院.赵锡武医疗经验.人民卫生出版社.1980:12-13.[4]林谦.冠心病(胸痹心痛)的病因病机及辨证论治.中国临床医生.2000,28(20):11-14.[5]常艳鹏,任路,张明雪,等.“情志”在冠心病发病中的作用.辽宁中医杂志.2012,37(4)623-624.[6]朱明军,王振涛.孙建芝教授从肝论治冠心病经验.河南中医.2003,23(1):20-21.[7]费园.陆曙教授疏肝健脾祛风泄浊法治疗冠心病心绞痛经验.中国中医急症.2011,20(2):240,280.[8]吴同启,顾宁,(冠心病)胸痹与“阳微阴弦”.光明中医.2009,24(20):1860-1861.[9]赵明芬,安冬青.胸痹心痛病因病机三期论.中西医结合心脑血管病杂志.2008,6(7):833-844.[10]温乃元,叶攀,范志勇.《金匮要略》论治胸痹的三个首创.世界中西医结合杂-49- 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益气健脾和血祛痰法对冠心病稳定型心绞痛患者神经递质的影响致谢白驹过隙，在辽宁中医药大学的三年研究生生涯即将结束，回忆三年的学习时光，感慨不已，欣慰之余而又庆幸无比。值得欣慰的是，读研期间是在汗水和拼搏中度过的，从课题的准备阶段，到课题即将结束，让我在科研水平，实验技术得到了很大的进步，学到了许多受益无穷的东西；庆幸的是我来到了一个非常优秀的环境，遇到了诸多良师益友，他们给我了很多指引与帮助，让我在学业上能够顺利的完成，再此谨向他们表示最诚挚的感谢！首先，最诚挚的谢意献给我最尊敬的导师杨关林教授，找不到任何词语能够形容我对杨老师的感激之情。是您给了我一片天空，使我有了可以翱翔的空间。感谢您对我的栽培和关怀，您严谨的科学态度，严谨的治学精神，儒雅的学者风范，深深的感染着我。在将来的每一天，无论是在生活还是工作中，我都会铭记您的教导，认真做事，踏实做人，尽最大的努力回报您对我的培育！衷心感谢心内一科王凤荣主任、心内二科候平主任、干诊科陈民主任、重症医学科陈岩主任、刘彤师姐，张哲师姐对我的帮助和指导，让我对专业知识有了更深刻的认识！衷心感谢基础医学院的才院长及重大科研平台的贾连群主任，王英老师，宋囡老师，杜莹师姐，吴瑾师姐，感谢你们对我在实验技术上的指导，使我能够熟练掌握实验技术的，让我的科研水平有了很大的提高。还有感谢附属二院的徐丽师姐，感谢您对我的信赖，感谢您对我在科研上的帮助和支持！衷心的感谢张哲师姐、王洋师姐、刘悦师姐、孔德昭师姐、尹妮师姐、孟繁丽师姐等同门兄弟姐妹们，感谢你们在平日的学习和生活中对我的关照和帮助！衷心的感谢张哲师姐，孟繁丽师姐在论文上给与我的帮助与指导！衷心的感谢跟我一起奋斗的曲文彦、吕晓濛，我不会忘记在实验室做实验的日日夜夜，有过成功，有过失败的点点滴滴，一起在重大科研平台的奋斗的日子。衷心的感谢我的家人，亲朋好友对我的学习生活的支持、理解、包容和陪伴。你们是我最坚强的后盾，让我勇往直前，无所畏惧！最后，再次感谢百忙中参与论文评议的各位专家老师,祝幸福安康，工作顺利!-56-
