基于MRI的轻度认知障碍疾病发展过程的分类预测研究

《基于MRI的轻度认知障碍疾病发展过程的分类预测研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

ｆ古逼■■■＊Ｉ告击斗寺成Ａ著ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＯＦ巨ＬＥＣＴＲＯＮＩＣＳＣＩＥＮＣＥＡＮＤＴＥＣＬＯＦＣＨＩＮＡ．寒ＨＮＯＧＹＯ■Ｖ；Ｌ＇—硕±学位论文ＭＡＳＴＥＲＴＨＥＳＩＳＴＶ＾人ＩＶ：Ｖ：ｗ紋：祈＇。？＇刊％而，．：邮，。：；．论文题园基于ＭＲＩ的餐度认知障碍疾病发展过程的分类预测妍究学科专业生物医学工程号２〇ｍｉＯＱ０４１４学，作者姓名韦曰珍指导教师李凌教授 独剑性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加标注和致谢的地，也不包含方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果为获得电子科技大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。＊３曰期／月２曰作者签名７捉：兴年：＞每＾论文使用授权本学位论文作者完全了解电子科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部口或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借瞬。本人授权电子科技大学可将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可Ｗ采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。（保密的学位论文在解密后应遵守此规定）＼店作者签名：导师签名：為曰期：為）年＾＾月＞？曰／／ 分类号密级注1UDC学位论文基于MRI的轻度认知障碍疾病发展过程的分类预测研究（题名和副题名）韦日珍（作者姓名）指导教师李凌教授电子科技大学成都（姓名、职称、单位名称）申请学位级别硕士学科专业生物医学工程提交论文日期2016.04论文答辩日期2016.05.24学位授予单位和日期电子科技大学2016年6月30日答辩委员会主席徐鹏评阅人赖永秀、段旭君注1：注明《国际十进分类法UDC》的类号。 THEPREDICTIONSTUDYOFMILDCOGNITIVEIMPAIRMENTPROGRESSESUSINGMRIAMasterThesisSubmittedtoUniversityofElectronicScienceandTechnologyofChinaMajor:BiomedicalEngineeringAuthor:WeiRizhenAdvisor:Prof.LiLingSchool:SchoolofLifeScienceandTechnology 摘要摘要轻度认知障碍(MildCognitiveImpairment,MCI)疾病是介于健康老龄化和痴呆之间的中间阶段，具有高转变为老年痴呆(Alzheimer’sdisease,AD)的风险，并缺乏科学临床诊断方法。近年来，磁共振成像的不断发展为检测MCI患者大脑形态异常和功能改变提供了必要基础。但临床表征轻微、复杂致病因素和病情反复等导致MCI疾病的早期诊断和分类困难。为更好的探索不同疾病程度和网络特征对MCI分类的影响，本文从以下两个方面对MCI疾病发展过程进行分类研究：(1)结合大脑形态学特征与皮层厚度网络参数对MCI是否转变为AD患者进行分类。首先，根据MCI转变者(MCIc)转变为AD患者时间的不同，将其细分为四个组：距离转变6个月(MCIc_m6)、12个月(MCIc_m12)、18个月(MCIc_m18)和混合转变时间(MCIc_mixed)。随后提取包括皮层厚度、皮层体积、皮层表面积等大脑形态学特征，并利用皮层厚度差异构建个体网络，提取结构网络特征。最后分别采用重复平稳选择的稀疏线性回归算法(重复SS_LR)和最小冗余最大相关(mRMR)算法进行特征选择，并利用基于嵌套式交叉验证的SVM分类器对不同病程样本进行分类。(2)结合不同频段的功能网络特征对早期MCI(earlyMCI,EMCI)和晚期MCI(lateMCI,LMCI)进行分类。首先对样本静息状态功能磁共振数据(rs-fMRI)进行滤波，分为三个频段(full-band、slow-4和slow-5)，完成数据预处理。提取每个脑区的时间序列，并构建功能脑网络。随后利用图论分析两个样本和三个频段之间功能网络拓扑结构差异，并提取有效的分类特征。最后采用SS_LR和mRMR算法完成特征选择，并利用嵌套式交叉验证SVM分类器实现分类。MCIc和MCI未转变者(MCInc)分类结果显示，短程病变预测享有更好的分类结果，长程病变预测效果不佳；在混合病变时间和短程病变预测中重复SS_LR比mRMR分类效果好。分析所选择特征发现，重复SS_LR方法所选脑区比mRMR方法更集中，并且皮层形态学和结构网络特征少有重叠。由此可见，细分MCI疾病转变时间可以有效提高分类性能，皮层形态学和结构网络特征为MCI疾病发展过程预测提供互补信息，提高分类精度。EMCI和LMCI分类结果显示，单一频段功能网络特征享有较低分类性能，整合三个频段功能网络特征进行分类，分类性能显著提高；此外SS_LR比mRMR分类结果更好更稳定。在所选特征中，slow-4频段的特征占据主导地位，利用单一slow-4特征完成分类，分类结果良好但不稳定；而full-band和slow-5未得到良好I 摘要分类结果。由此可见，不同低频频段信号携带不同的疾病信息，slow-4特征比full-band和slow-5特征更具稳定性和鲁棒性，将不同频段特征有效组合可以有效的提高分类效果。关键词：轻度认知障碍，早期诊断，脑网络，支持向量机，分类II ABSTRACTABSTRACTMildcognitiveimpairment(MCI),commonlysufferedfromahighriskofconversionfromMCItoAlzheimer’sdiasease(AD),isatransitionalstagebetweenthehealthyaginganddementiaandlackofscientificclinicaldiagnosismethod.Inrecentyear,thecontinuousmagneticresonanceimagingprovidesthenecessarybasistodelineatetheabnormalitiesofbrainmorphometricandnetworkarchitectures.However,MCIremainschallengingforearlydetecionduetothemildsymptomsofcognitiveimpairment,variousetiologiesandpathologies,andhighratesofreversionbacktonormal.InordertounderstandbettertheimpactofdiffererntdiseaseprogressandbrainnetworksonMCIclassification,thearticleanalysesasfollows:(1)PredictionofconversionfromMCItoADusingbrainmorphometricandthicknessnetworkmeasures.Firstly,accordingtothedifferenttimeperiodsbeforediagnosisofprobaleAD,theMCIconverters(MCIc)weresubdividedintofourgroups:6months(MCIc_m6)、12months(MCIc_m12)、18months(MCIc_18)andmixedconversiontime(MCIc_mixed).Thencorticalthickness、corticalvolumeandcorticalsurfaceareawereextracted,andthenetworkforeachindividualwasobtainedfromcorticalthicknessandnodalpropertieswerethenextracted.Finally,repeatedsparselinearregressionwithstabilityselection(repeatedSS_LR)andminimal-redundancy-maximal-relevance(mRMR)wereusedforfeatureselection,andtheclassificationswereimplementedusingsupportvectormachine(SVM)classifierbasedonanestedcrossvalidation.(2)PredictionofearlyMCI(EMCI)andlateMCI(LMCI)usingthecombinationofdifferentfrequencybandfunctionalnetworkmeasures.Firstly,theresting-statefunctionalmagneticresonanceimaging(rs-fMRI)ofeachsubjectwaspre-processedandsub-dividedintothreefrequencybands(full-band,slow-4andslow-5).Thetimeseriesofeachregionwereextractedandusedforfunctionnetworkcontraction,thenthegraphtheorywasusedtoextractediagnosticfeaturesandtoanalyzethedifferencesoftopologicalpropertiesbetweentwogroupsandthreebands.Finally,SS_LRandmRMRwerealsousedforfeatureselection,andtheSVMclassifierswiththenestedcrossvalidationwereemployedforclassification.TheclassificationresultsofMCIcandMCInon-conversters(MCInc)showedthatIII ABSTRACTthebetterclassificationperformanceswereobservedinshort-termpredictioncomparedwithlong-termprediction.Moreover,therepeatedSS_LRachievedbetterresultscomparedwithmRMRintheshort-termandmixedconversiontimeclassification.Observingtheselectedfeatures,wefoundthatmoreconsistentfeatureswereincludedintheclassifermodelsusingrepeatedSS_LR,andthefeaturesofbrainmorphometricandthicknessnetworksharedsmalleroverlapcomparedwithmRMR.Overall,homogenizationofMCIcsub-groupscanpromotetheclassification,andthecombinationofbrainmorphometricandthicknessmeasurescanprovidecomplementaryinformationforthepredictionofMCIconversion.ObservingtheresultsofEMCIandLMCI,wefoundthatlowerclassificationperformanceswereobtainedusingsinglefrequencybandmeasuresandthecombinationofthreefrequencybandsmeaurescouldsignificantlyimprovetheclassificationresults.Furthermore,SS_LRobtainedmorestableandbetterclassificationperformancescomparedwithmRMR.Observingthefeatureswhichwereincludedintheclassifiermodels,wealsofoundthatthefeatureswereselectedpredominatelyinslow-4band.Usingsinglefeaturesofslow-4bandachievedencouragingbutunfortunatelyunstableresults,incontrast,usingthefeaturesoffull-bandandslow-5didnotobtainfavourableresults.Thus,thedifferentlow-frequencybandsshowdifferentpropertiesandphysiologicalfunctionsandthefeaturesintheslow-4bandmaybemorestableandrobustthanthoseinthefull-bandandslow-5band,andefficientcombinationofthefeaturesfromdifferentlow-frequencybandscanpromotetheclassification.Keywords:mildcognitiveimpairment,earlydetection,brainnetwork,supportvectormachine，predictionIV 目录目录第一章绪论....................................................................................................................11.1课题研究背景和意义...........................................................................................11.2研究现状...............................................................................................................21.2.1MCI临床研究现状.........................................................................................21.2.2大尺度脑网络在MCI中研究现状...............................................................41.2.3MCI分类方法研究现状.................................................................................51.3研究内容...............................................................................................................71.4全文结构...............................................................................................................8第二章研究方法与理论基础........................................................................................92.1研究方案...............................................................................................................92.2脑结构及功能网络构建及分析方法.................................................................102.2.1脑网络构建...................................................................................................102.2.1.1脑结构网络............................................................................................102.2.1.2脑功能网络.............................................................................................112.2.2网络分析方法...............................................................................................122.3分类.....................................................................................................................142.3.1特征选择.......................................................................................................142.3.1.1基于平稳选择的稀疏线性回归的特征选择算法................................142.3.1.2最小冗余最大相关算法........................................................................152.3.2SVM模式分类..............................................................................................172.3.2.1SVM原理...............................................................................................172.3.2.2SVM参数选择.......................................................................................182.4本章小结.............................................................................................................19第三章实验数据与处理分析......................................................................................203.1数据集简介及标准.............................................................................................203.2实验数据.............................................................................................................203.3数据预处理.........................................................................................................223.3.1MCIc和MCInc数据预处理........................................................................223.3.2EMCI和LMCI数据预处理.........................................................................233.4脑网络的构建与分析.........................................................................................24V 目录3.5本章小结.............................................................................................................26第四章MCIc和MCInc分类结果.............................................................................274.1特征提取与选择.................................................................................................274.2分类模型构建.....................................................................................................284.3分类结果.............................................................................................................294.3.1结果显著性...................................................................................................294.3.2敏感性特征...................................................................................................344.4讨论.....................................................................................................................374.4.1分类结果显著性...........................................................................................374.4.2特征提取和选择对分类影响.......................................................................384.4.3高分类敏感性特征.......................................................................................394.4.4不同疾病转变时间对分类的影响...............................................................394.5本章小结.............................................................................................................40第五章EMCI和LMCI分类结果.............................................................................415.1特征提取与选择.................................................................................................415.2分类模型构建.....................................................................................................425.3分类结果.............................................................................................................435.3.1结果显著性...................................................................................................435.3.2敏感性特征...................................................................................................455.4讨论.....................................................................................................................465.4.1分类结果显著性...........................................................................................465.4.2高分类敏感性特征.......................................................................................475.4.3不同频段对分类结果的影响.......................................................................475.5本章小结.............................................................................................................48第六章总结与展望......................................................................................................496.1本文总结.............................................................................................................496.2工作展望.............................................................................................................50致谢..............................................................................................................................51参考文献........................................................................................................................52附录..............................................................................................................................61硕士期间取得的研究成果............................................................................................64VI 第一章绪论第一章绪论1.1课题研究背景和意义随着人类寿命的延长和老龄化认知疾病发病率逐年上升，促使人们更多地关注病态老化的机理以便对疾病进行早期诊断、预测与治疗。阿尔茨海默疾病(Alzheimer'sdisease,AD)，俗称老年痴呆，是最常见的一种痴呆类型并且患病率会随着年龄的增加而增加，早期临床表现为认知和记忆功能下降[1]。轻度认知障碍(MildCognitiveImpairment,MCI)是介于健康老龄化和痴呆之间的一种中间阶段[2]，临床表现为轻度认知与记忆功能障碍。研究表明每年MCI转变为AD上的概率在10%~15%[3,4]，而正常老龄人诊断为AD概率仅为1%~2%[5]。但并非每一名MCI患者都会发生转变，而转变可能发生在6个月到4年内的任一时段。根据MCI病人纵向时间的诊断状态，MCI可以分为：在一定时间内转变为AD的患者(MCIconverters，MCIc)和未转变为AD的患者(MCInon-converters，MCInc)。两类患者在早期阶段临床表现相似，大脑病变形态差异小，所以在病变早期寻找与诱发病变的因素并建立鲁棒的分类机制，对MCI疾病发展的理解与治疗有深远的意义。同样根据MCI疾病记忆损伤程度的不同，又可以将MCI病人分为早期MCI患者(earlyMCI，EMCI)和晚期MCI患者(lateMCI，LMCI)[6]。EMCI和LMCI在多维信息上存在差异，但差异的表征多变且没有统一的理论解释，寻找有效的分类生物标记并构建一个健壮的分类模式对两类患者进行分类，可以让我们更好的理解认知损伤和时间对病人病情的影响。因此对MCI疾病的发展过程的特殊生物标记进行提取并建立良好的分类模型，对高危MCI病人的防范，引导病人合理治疗甚至阻止病人转变为痴呆有着深远的意义。许多研究已经从遗传学、病理学、医学影像学等多方面对MCI疾病的诊断和预测进行了研究。目前临床医生主要依据临床观察、经验和患者的检测报告对疾病发展状态进行判断与确诊。但对MCI疾病发展过程的确诊和分类还存在巨大的缺陷和困难，其原因主要有以下几点：(1)病变临床表征轻微，诊断存在主观性；(2)致病的因数很多，表征复杂，个体差异大；(3)病情反复，病变呈非线性，疾病监测间隔较长(一般间隔6个月)；(4)不同类型的数据观测到的病理特征存在一定差异，缺少综合多类数据对疾病诊断的方法。因此找寻具有高区分性的特征，建立高区分能力的对MCI疾病的诊断和及时治疗有重要的临床意义。1 电子科技大学硕士学位论文1.2研究现状1.2.1MCI临床研究现状阿尔茨海默疾病临床诊断多采用美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所-老年性痴呆及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)标准[7]。作为正常老龄化向痴呆过渡的中间阶段，MCI患者临床诊断还未到达AD患者的标准。很多研究都致力于找寻能够对MCI疾病的敏感的生物标记，进而更好的对疾病进行诊断和预测。常用的生物标记有：神经心理学测试、基因检测、生物化学检测、电生理检测和神经影像学检测等。不同生物标记对疾病预测的敏感度随着疾病的发展过程产生变化，参见图1-1。图1-1AD疾病生物标记敏感度动态变化图[8]神经心理学的指标是疾病诊断的一个便捷有效的方法。统计量表如MMSE、CDR-SB、AVLT和ADAS-cog等与内侧颞极、海马旁回、前额叶和扣带等萎缩程度和速率有较强相关性[9,10]，但神经心理学量表在MCI患者疾病发展的探测中未表现高敏感性。鉴于MCI疾病的异构性，众多研究将心理学评分作为MCI患者的病程预测的补充信息，并且取得了一定预测效果[11-13]。但此类数据易受个人主观影响，需要大量的样本才能保证预测结果的稳健性，在与高维数据融合时需要更多关注数据融合方式。遗传学研究表明AD疾病具有一定家族遗传性，主要涉及载脂蛋白ε4等位基因(ApoEε4)[14]，携带ApoEε4的MCIc比MCInc在海马、颞极、额极和脑岛等脑区的萎缩程度更严重[15,16]。在生物化学方面，老年痴呆程度可以通过脑脊液（CSF）中β-淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化tau(p-tau)蛋白异常聚集含量体现[17,18]。Aβ在神经元突触沉积，形成淀粉样斑块，阻塞不同细胞之间信息交互。但淀粉蛋白沉积比临床认知水平表征出现的早，并且在疾病的早期到达沉积高峰[19,20]，因此这些蛋白沉积指标在MCI疾病2 第一章绪论发展过程中呈现较低敏感度。此外，这种指标获得是有创的，并且对特定蛋白含量和定位的分析没有统一的操作规范。不少研究者借助脑电(EEG)对患者进行研究，发现相对低频信号，高频信号的增加与海马体积、额顶脑域的萎缩有更高的相关性[21]。此外，alpha3与alpha2频段功率比值在MCIc和MCInc的分类中享有一定分类敏感性[22]，其中alpha2：8.9–10.9Hz，alpha3：10.9–12.9Hz。Poil[23]等人利用beta频段（13-30Hz）的多重EEG信号对MCI患者是否转变为AD进行分类，获得了比较理想的分类结果。但低空间分辨率使得EEG在探测具体病变脑区存在很大误差。神经影像学的快速发展，提供了一个有效的，非侵入的方式来研究与疾病相关的大脑结构和功能上的差异。MCI常用的神经影像学方法主要有磁共振成像(MRI)、正电子发射断层显像(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)和弥散张量成像(DTI)等。近年来，磁共振成像技术越来越多地应用于MCI疾病的检测与诊断中。通过高分辨率的结构磁共振成像(StructuralMagneticResonanceImaging,sMRI)对MCI患者病变过程大脑形态结构的变化进行观测，可以深入理解病变影响脑区并进行针对性治疗。研究表明MCI疾病与大脑特殊脑区灰质减少、皮层厚度变薄、白质连接变化等有关[24-29]，并且在临床表征出现后，与其他类型数据相比，大脑萎缩程度和形态异变对疾病的诊断与预测有更高的敏感度[30]。通过对疾病纵向时间维度的监测，发现AD病变最先发生在海马、内嗅皮层和内侧颞叶等脑区[31-33]，随着疾病进程的不断发展，病变区域将扩展到颞叶几乎全部区域和后扣带[34]，尤其是顶叶，前额叶，眶额叶等区域[31]，但这些变化并不是线性的，并且个体差异大。在MCI疾病检测研究中，内嗅皮层、内侧颞叶、后扣带等脑区的萎缩有较高的敏感性和特异性，利用这些脑区的进行分类也取得很好的分类效果[35,36]。利用功能磁共振成像(FunctionalMagneticResonanceImaging，fMRI)检测大脑血氧水平的变化能更好地理解疾病是如何改变大脑功能活动的。静息状态功能磁共振成像(resting-statefMRI,rs-fMRI)反映了大脑自发活动、内源性和神经电生理上大脑处理过程，低频血氧水平依赖信号(Bloodoxygenleveldependent，BOLD)波动是研究静息态下大脑活动的主要方法。研究已证实在静息态下不同区域的同步性和低频BOLD信号的激活都会有所不同，在一些精神性疾病中这种改变表征得更为显著[37,38]。可以通过以下两个方面对患者大脑功能改变进行研究：功能连接(functionalconnectivity,FC)和低频信号振荡幅度(ALFF)。FC反映信号同步性，ALFF反映BOLD信号的周期性[39]，并且这些指标的改变与神经系统疾病有关，如老年痴呆[40,41]，精神分裂症[38]，注意缺陷多动症[37]等。此外，AD疾病的损害不仅与单个脑区功能异常相关，还与整个大脑的效率和活动相关[42]，局部一致性(ReHo)则3 电子科技大学硕士学位论文可以提供一个快速的方法映射整个大脑区域活动。基于rs-fMRI研究表明与正常老龄人相比，MCI患者大脑激活状态在扣带、海马[43]等区域的有所下降，与海马[44]，丘脑[45]，梭状回[46]等疾病相关的脑功能网络同样出现异常。AD与MCI的ReHo值在内侧前额叶、双侧后扣带回、楔前叶与左侧顶下小叶等区域存在差异性，并且MCI在左侧顶下小叶的ReHo值要高于正常老龄人[47]。此外，MCI疾病与不同频段的灰质活动有关，根据文献[48]可以将低频BOLD信号分为：slow-4(0.027-0.073Hz)、slow-5(0.01-0.027Hz)、slow-3(0.073-0.0198Hz)和slow-2(0.0198-0.25Hz)几个频段，但大脑灰质活动主要分布在slow-4和slow-5中。已有研究表明在MCI患者中，slow-4和slow-5在后扣带、内侧前额叶和海马旁回等脑区存在显著性差异，并且结合slow-4和slow-5的网络特征对自闭症患者进行分类，获得了更好的分类效果[49,50]。1.2.2大尺度脑网络在MCI中研究现状近年来，更多的研究关注MCI疾病是如何影响大脑网络正常表征的，神经计算科学的不断发展，使研究人员可以利用不同模态数据对脑网络进行计算、分析与统计等。根据衡量角度差异，可以将其分为：结构网络与功能网络。结构或解剖连接定义为一组神经元之间的物理连接，反映大脑解剖静态信息，其连接在短时内是稳定不变的，但长时间的大脑拓扑形态的改变，这些连接也会发生异变[51]。脑功能网络则代表了时域上不同脑区间的相关性以及在功能上关联，反映了大脑动态生理信息。研究表明AD病人的认知和记忆功能的降低和不同脑区的连接异常有关，病变过程伴随着大规模功能网络的协调性的破坏[52]。Yao[53]等人的研究发现和正常人相比MCI患者的皮层厚度网络存在异常，其节点中心度在左侧舌回和内侧颞叶下降，而在楔前叶增加。Liu[54]等人的研究同样发现，与正常老龄人相比，MCI患者皮层厚度网络具有更高的局部效率，更低的全局效率、聚类系数和更短的平均最短路径。此外，MCIc全局效率降低更显著，而MCInc具有三个样本中最高的全局效率和局部效率，这表明MCIc在关键的节点与连接中更容易受到有目标性攻击。MCI疾病不同恶化程度在静息态大脑连接模式进行表征，其功能脑网络差异存在的脑区主要包括：海马，背外侧前额叶、背侧前额叶、顶下小叶、杏仁核和丘脑等。有研究发现默认网络的激活程度与MCI基线样本的痴呆状态评分总表得分(CDR-SB)有关，在MCIc中存在相关的显著的脑区为后扣带、楔前叶和双边顶下小叶，MCInc中显著差异的脑区为后扣带、楔前叶和左侧顶下小叶[55]。对杏仁核相关网络进行研究，发现和基线MCI患者的杏仁核相关脑网络相比，13个月后采4 第一章绪论集的MCI患者脑网络损害更严重，并且在杏仁核与额-枕区域、杏仁核与默认网络各节点之间的连接减少，并且这些连接的减少与认知下降相关[56]，所以对杏仁核网络差异性的研究可以进一步理解疾病发展过程。同样在对比基线与20个月后的存在记忆缺失的MCI患者的小脑激活的研究中，发现随着疾病的发展小脑后叶的ALFF值随之降低[57]。在EMCI和LMCI两组的功能脑网络的研究中，Xiang[58]研究发现最短路径长度随着疾病程度增加而增加，而平局聚类系数随之降低；节点中心度在两组间也存在差异性，这些差异脑区为：左侧额下回三角部分，左侧眶额下回，左侧嗅皮质等；虽然小世界参数在EMCI和LMCI统计不显著，但分别与正常老龄人与老年痴呆进行比较，发现部分参数在两两对比间存在显著性差异，但差异的表现和区域不完全一致。此外，这些脑区与记忆、语言、注意和其他高级认知功能有关，有些区域在MCI疾病早期并未发现差异，但在疾病晚期存在差异，表明节点网络的损害是随着疾病程度的加深而逐步受到损伤。1.2.3MCI分类方法研究现状许多研究已经从不同的样本状态、数据类型、特征选择方法、分类器等方面对MCI疾病的发展过程进行分类预测。分类样本的大小是否平衡，疾病发展的划分标准等都会影响分类效果。研究表明小样本的数据将会得到较理想的结果，但样本数量太少，特征数目太多，容易造成过拟合，预测结果不具有广泛代表性[59]。不平衡的数据也会对分类模型的构建造成影响，Dubey[60]等人提出了将特征选择与抽样结合的解决非平衡数据问题。这里简单回顾利用不同类型数据和方法对MCI是否转变为AD的分类进行分类研究，具体参见表1-1。表1-1MCIc和MCInc分类总结MCInc/文章数据采集时间精度敏感性特异性AUCMCIc134/1226个月0.7580.7540.7610.809134/12312个月0.7290.7580.7020.762EskildsensMRI134/6124个月0.6670.5900.7020.673134/2936个月0.6990.5520.7310.635LisMRI36/39基线0.817---LiusMRI+PET56/43基线0.6780.6490.7000.696ZhangsMRI+PET+CSF56/43基线0.7390.6860.736-sMRI+CSF+认知Cui87/56基线0.6710.9640.4830.796评分RaamanasMRI130/56基线0.6400.6500.6400.680sMRI+ApoE+认知Ye177/142基线---0.859评分5 电子科技大学硕士学位论文Eskildsen[61]依据MCIc距离被诊断为AD的时间阶段，将MCIc病人分为多个“时间-均质化”的四个子类(6个月，12个月，24个月，36个月)，利用皮层厚度信息对MCIc和MCInc进行分类预测，其预测精度最高达75.8%(6个月)，并且发现短程病变的预测效果会随着距离被诊断为AD患者的时间间隔的减少而增加。利用疾病时间维度上的差异，Li[62]和其同事提出了一种基于大脑皮层厚的4-D疾病分类算法，对MCIc和MCInc进行分类取得了相当优秀的分类精度(81.7%)。高分类精度也进一步说明了MCI疾病分类精度和时间节点存在密切的相关，若要取得较好的分类效果，时间进程对疾病的影响应当作为一个重要的考虑因素。很多研究致力于将不同类型的数据，如MRI，fMRI，PET，CSF和认知评分量表等，进行融合以此提高分类效果。已有研究表明对不同模态的数据进行融合可以显著提高分类效果，尤其是对低分类精度的MCI分类[12,63-66]。不同模态表征不同维度的疾病特性，如何将不同模态的数据进行融合将是一个值得深究的问题。病人的脑拓扑改变和代谢异常通常并不是同时发生变化[67]，病人的功能可能已经发生了较大的变化，但在脑结构中这种变化可能还很微小还未能够观测检查出来[67],如何在两中模态中找到共同的特征是非常重要的问题。Liu[67]等人结合PET与MRI提出了一种新的多模态多核分类方法，对MCInc和MCIc两类进行分类取到了很好的分类精度(67.83%)。Wee[68]利用多核SVM对DTI和rs-fMRI功能网络特征进行整合对MCI和正常老龄人进行分类获得了更高的分类精度(96.3%)，比仅用单模数据提高了7.4%。但是其样本数量太小(<20),效果不具有广泛的代表性。Zhang[69]利用多模态多任务学习算法对MRI，FDG-PET和CSF数据进行融合，并对MMSE和ADAS-Cog得分进行回归，对MCInc和MCIc进行分类，其分类精度为73.9%。同样Cui[13]结合MRI，CSF与认知评分量表特征对MCInc与MCIc进行分类，其分类精度为67.13%。此外Ye[70]利用基于稀疏逻辑回归平稳选择方法利用sMRI、ApoE和认知评分对MCIc和MCInc分类，取得很好的分类结果，其受试者工作特征曲线下面积(AUC)高达0.859。虽然MCI疾病是如何影响脑网络的还没有统一的论断，对产生这些变化的根本原因也没有一致性的结论，但网络差异的现实存在性启发了研究人员探讨通过脑网络参数的差异对疾病进行分类。Raamana[71]利用皮层厚度差异值构建脑网络，将平均聚类系数，边界数和节点度作为特征，并利用多核贝叶斯分类器对MCIc和MCInc进行分类，分类精度为64%。Dai[72]利用皮层厚度网络对AD病人及正常人进行分类，取得了相当优异的分类效果(精度=90.4%)。Chu[59]和他同事对特征选择是否能够有效的提高预测精度的问题进行了讨论,特征不独立可能会得到更好的预测效果，但是这些非独立的特征并不能够准确地代表样本的特性，适当的特征选6 第一章绪论择可以有效的提高分类精度。在EMCI和LMCI的研究中，人们更多的关注两组患者在大脑结构和功能上的差异，少有研究针对两组样本进行分类预测。利用认知评分、颞叶、顶叶和扣带脑区的体积参数对EMCI和LMCI进行分类，Goryawala[73]等人报道了73.6%的分类精度，但两组样本在认知评分中存在显著性差异。在EMCI和NC的分类中，Kim[74]和其同事根据先验知识，利用特定脑区的皮层厚度、皮层体积和对应脑区的新陈代谢变化进行分类，获得较好分类结果(AUC=0.668)。但少有研究利用不同频段功能网络对EMCI和LMCI进行分类预测，因此考察不同频段功能网络在分类中的性能为MCI患者的功能网络差异和分类提供新的分类方向。综上所述：1)MCI在遗传学、病理学和医学影像学中的研究已逐步完善，尤其是结构成像和功能成像，研究已经证明MCI疾病大脑形态学结构与功能连接与正常老龄人和AD患者相比存在显著性差异，并且这些差异的存在与病人认知水平存在关联；2)模式分类方法已经运用于MCI疾病分类预测研究中，但多数研究基于单个采样时间点，少有研究关注纵向时间维度MCI疾病不同类型数据的分类敏感性；3)网络参数在MCI中存在异常，不同频段功能网络在疾病中有不同表征，但很少研究将网络异常作为分类参数进行研究。本文研究更多关注不同时间阶段MCI疾病发展过程，将结构和功能网络参数作为特殊的分类指标对MCI不同发展阶段进行分类预测。1.3研究内容从上述课题研究现状来看，对MCI疾病的发展过程还没一个完整、统一的描述；此外随着疾病的不断发展，大脑网络拓扑结构是如何变化的还存在质疑；而利用网络参数对MCI疾病发展过程的分类预测还存有很大提高空间。本文应用大脑形态学分析和复杂脑网络等方法对MRI数据进行处理，提取并选择有效分类特征，最后利用支持向量机(SVM)对疾病进行分类预测，并进一步对结果进行讨论。结合研究现状以及问题，并根据脑网络构建方式不同，本文研究内容主要分为以下两个部分：一、结合大脑形态学特征与皮层厚度网络参数对MCIc和MCInc进行分类。首先对数据样本进行“时间-均质化”，将MCIc患者分为四个不同转变时间阶段。提取皮层厚度、皮层体积、皮层表面积等形态学指标，并利用皮层厚度差异构建个体脑网络。分别采用重复平稳选择的稀疏线性回归算法(重复SS_LR)和最小冗余最大相关算法(mRMR)选取最有效的分类特征集合，实现特征空间降维，并利用嵌套式交叉验证的SVM分类器对不同病程样本进行分类。对不同病程的分类结果与所7 电子科技大学硕士学位论文选择的脑区进行总结分析，同时评估大脑形态学特征和网络特征在分类中分类性能，考察不同特征选择算法在组合特征中有效性，为不同转变时间阶段的MCI患者诊断和分类提供参考。二、结合不同频段功能网络特征对EMCI和LMCI进行分类。首先对样本的rs-fMRI数据进行滤波分为三个频段(full-band、slow-4和slow-5)，完成数据预处理，并构建功能脑网络。随后利用图论分析两个样本和三个频段之间功能网络拓扑结构差异，并提取有效的分类特征。分别采用SS_LR和mRMR算法完成特征选择，并利用嵌套式交叉验证的SVM分类器实现分类。最后评估不同频段功能脑网络特征的分类性能，并对高分类敏感性特征分布脑区和频段进行分析，为探讨不同低频信号在MCI疾病的分类中敏感程度提供参考。1.4全文结构第一章绪论，首先回顾了MCI疾病的临床研究现状，重点介绍了MCI疾病在磁共振发面的研究进展和复杂脑网络在MCI患者的研究现状，并总结了MCI不同病变程度的分类研究，概括了本文的研究内容和意义。第二章详细描述本研究采用的方案，介绍了结构和功能脑网络的构建方法和常规的分析方法，并对SS_LR和mRMR两个特征选择算法的原理和实现过程进行详细描述，最后对支持向量机原理和参数选择进行详细阐述。第三章介绍两类分类实验中MCI被试的入选标准，实验采用的数据和磁共振数据预处理的详细过程，并对两个分类实验中脑网络构建和统计进行分析。第四章MCIc和MCInc分类分析，首先详细描述了特征提取、特征选择和分类框架的具体实现；随后对分类结果的显著性与敏感脑区进行总结分析；最后结合前人的研究，对不同转变时间、皮层特征与结构网络特征对分类结果的影响进行解释。第五章EMCI和LMCI分类分析，首先详细描述不同频段功能网络参数提取、特征选择与分类实现的具体过程；随后对不同频段网络特征和特征选择方法的分类结果进行总结分析；最后进一步解释不同频段功能网络参数在EMCI和LMCI中的分类性能差异存在的原因。第六章总结了本文所有研究内容，分析本文的意义和不足，提出未来工作的改进之处。8 第二章研究方法与理论基础第二章研究方法与理论基础2.1研究方案本研究主要是对MCI疾病不同发展阶段的大脑形态学结构与脑网络拓扑的异常进行分析，探讨不同类型网络参数对疾病阶段对分类结果的影响，并分析不同特征算法在疾病发展过程中分类敏感性，整体研究方案如图2-1所示。首先根据入选标准，筛选合格数据；对不同数据类型进行预处理，提取有效特征，并进行特征选择，选取高分辨力特征子集；最后采用SVM分类器对样本进行分类。图2-1研究方案(1)数据筛选：在ADNI数据库中筛选在认识评分、性别、年龄相互匹配的被试群体。收集MCIc和MCInc的sMRI数据，并根据MCIc被试转变为老年痴呆的时间间隔长短将MCIc分为4组；收集EMCI与LMCI被试群组的rs-fMRI数据与sMRI数据。(2)数据预处理：在MCIc和MCInc的分类中，采用Freesurfer软件对sMRI数据进行处理，主要包括：空间标准化、去除非脑组织、组织分割、拓扑修正和大脑分割等。在EMCI和LMCI的分类中，采用DPARSF和REST等软件完成rs-fMRI数据处理，主要步骤包括：时间层校正、头动校正、空间标准化、平滑、去线性漂移和滤波等。在滤波过程中，将低频信号划分为：full-band、slow-4和slow-5三个频段。(3)特征提取：提取所有MCIc和MCInc被试的大脑皮层形态学指标，包括皮9 电子科技大学硕士学位论文层厚度、皮层体积和皮层表面积，并根据皮层厚差异构建皮层脑网络，计算节点度和节点最短路。分别提取EMCI和LMCI被试的3个频段的rs-fMRI图像的时间序列，并利用皮尔逊相关构建功能脑网络，利用图论计算网络的节点度、节点路径长度和节点中心度。此外对特定功能网络的差异性进行分析，并提取节点密度、子网内连接强度和子网间连接强度。(4)分类分析：本文分别基于sMRI和rs-fMRI两类数据对MCI疾病发展过程进行分类，分别采用基于平稳选择的稀疏线性回归特征选择方法(SS_LR)和最小冗余最大相关(mRMR)特征选择算法两种方法进行特征选择。最后利用嵌套式交叉验证的SVM分类器保证分类结果的可靠性，并对分类结果进行总结和讨论。2.2脑结构及功能网络构建及分析方法大尺度脑网络反映了大脑区域之间的协调工作，根据不同的研究角度，可以分为结构网络和功能网络，其中网络节点对应大脑解剖脑区，边对应两个脑区之间的连接。在DTI影像中，脑网络连接可视为白质纤维束的确实存在连接；在sMRI中，这种连接则可以是被试群体中两个脑区的皮层厚度或灰质体积共变关系，或是单个被试的不同脑区皮层的相似关系；而在fMRI,MEG和EEG中，连接则可以是两个脑区信号之间线性或非线性的暂时关联。脑结构网络描述了大脑的解剖连接大脑的状态，反映了真实的解剖连接和形态学的相关性。功能脑网络则描述了大脑不同神经元激活模式之间的关系，反映了不同脑区之间功能交流能力。大脑信号在不同脑区之间的相互作用，对理解疾病不同阶段脑区之间的信息传递和加工处理相当重要。本文主要利用不同脑区皮层厚度之间的差异和不同脑区时间序列的相关，分别构建结构脑网络与功能脑网络，并对常用的网络分析方法进行介绍。2.2.1脑网络构建脑网络的构建的一般过程如上图2-1所示，首先对数据进行预处理，按照模板进行大脑分割，定义脑网络节点，然后计算任意两个节点之间的关联，即为网络中的边，最后为了方便计算对加权网络进行阈值化，由此脑网络构建完成。2.2.1.1脑结构网络近年来，大脑形态学指标如灰质体积或脑皮层厚度等常用于验证不同脑区之间的共变的现实存在性，并构建脑结构网络[75,76]。脑结构网络可以是基于被试群体或单个被试个体两种方式完成构建。具体说来：基于被试群组，网络中的连接为10 第二章研究方法与理论基础群体中不同脑区之间的相关；基于单个被试，网络中的连接可视为被试个体中不同脑区之间的差异值。为更好的利用每个被试网络信息，本文以大脑皮层厚度作为计算指标，采用指数核函数构建单个被试脑结构网络。首先对sMRI进行预处理，计算大脑皮层厚度，并根据大脑分割模板，将每一个脑区看做一个节点，提取每个脑区的皮层厚度平均值，将任意两个脑区之间皮层厚度差异值定义为两节点的边，其计算公式如下:[()()](,)=，,=1,2,…,；=1,2,…,(2-1)其中()为被试在第个脑区的皮层厚度均值，为核函数的宽，主要控制网络的密度，这里取值为0.01，为大脑分割模板中分割脑区的个数，为被试个数。经过计算每个被试可得到大小为×关联矩阵，矩阵中每个值代表连接强度。2.2.1.2脑功能网络功能连接的构建可以基于EEG/MEG和fMRI等数据形式，这里就fMRI数据构建脑功能网络进行阐述。首先对fMRI进行预处理，提取大脑体素的时间序列，利用现有大脑分割图谱进行分割，提取每个脑区中所有体素中的时间序列平均值作为对应脑区的时间序列。这里对常规的基于AAL分割模板的功能网络和5特殊功能网络进行分析。根据蒙特利尔神经研究所(MontrealNeurologicalInstitute，MNI)坐标，AAL分割模板将大脑分割为116个脑区，其中26个区域为小脑区，其余90个左右对称区域为大脑区，每个半球各45个。AAL模板脑区名称和编号参见附录表1。本文利用90个大脑区域构建功能脑网络。此外，根据大脑活动功能差异，可以将静息态网络按照功能的不同分为5个关键的功能网络[77,78]，具体为：默认网络(defaultmodenetwork，DMN），背侧注意网络(dorsalattentionnetwork，DAN)，控制网络(controlnetwork，CON)，突显网络(saliencenetwork，SAL)和运动感知网络(sensorimotornetwork，SMN)。各个子网络包含的脑区和坐标可见附录表2。网络中任意两个脑区时间序列之间的相关系数定义为两节点的边，这里相关采用皮尔逊相关系数(pearson’scorrelation)，则第k个被试节点与之间的边计算公式如下式(2-2)：∑()(,)=,(,=1,…,,=1,…,)(2-2)∑()∑式中与分别为节点与的时间序列，与分别是节点与的时间序列的平均11 电子科技大学硕士学位论文值。为确保数值的常规化，对原始相关值进行FisherZ变化，表达式为：Zr=ln()(2-3)式中为原始相关值，Zr为Z变化后的值。由此每名被试均可得大小为×的网络矩阵，其中N的取值依赖于对应大脑分割模板分割脑区个数或者特定功能网络的脑区的个数，这里具体为90和36。2.2.2网络分析方法图论提供了一个很好的量化复杂网络的途径，复杂网络可以抽象为由节点集V和边集E组成的图G(V,E)。根据边有无方向可以分为有向图和无向图；边可以是加权、阈值加权和未加权三类，若图中每条边有一个权重，则为加权图，反之为二值图。与二值图相比，加权图能够表达更多网络信息，但也包含了一些很弱的关联甚至是伪连接，为了更好的分析网络中隐含的信息，通常将网络阈值化为无向二值网络。常采用稀疏度(Cost)阈值法对网络进行阈值化，其中网络稀疏度指阈值以上存在的边的数目与网络可能存在的总边数的比值，这种方法能够很好地控制网络连接密度，使不同网络具有相同连接水平[19]。本文采用以下网络参数对二值化脑网络进行分析，具体定义如下：(1)节点度节点度是指与该节点直接相连的边的数目，反映了该节点与图中其他节点的关联，也体现了该节点的地位重要性。节点i的节点度计算公式如式(2-4)所示：=∑∈(2-4)公式中V为节点集，为二值邻接矩阵中对应i行j列位置的值。(2)节点最短路径长度和网络平均最短路径长度节点最短路是指通过该节点平均最短路长度。在无向图中，节点i与节点j的最短路径长度是指从节点i到节点j必须经过的最少的边数，反映了该节点到其他节点的传输代价。节点路径长度是该点的一个全局特征，反映了该节点对网络中其他节点的信息传输能力[79]。其计算公式如下：∑∈=(2-5)()式中表示节点i与节点j最短路径长度，若不存在则认为该值无穷大。图中所有可能的节点对之间的最短路径长度的平均值则记为网络平均最短路径长度，公式如式(2-6)所示：∑∈=(2-6)12 第二章研究方法与理论基础网络平均最短路径长度是网络的全局特征，可以衡量该网络的集成程度和总体信息传播能力。(3)节点的中心度和核心节点节点的中心度是指网络中其他节点对之间最短路径通过该节点的最短路径的个数，中心度越大暗示该节点对网络中信息通信越重要。网络的核心节点指具有高节点中心度的节点，这些节点在信息传输交流中起着枢纽的作用。公式描述如下：()B=∑∈(2-7)上式中表示节点m和j之间存在的最短路径个数，()表示节点m和j中最短路径经过节点i的个数，通常将B>1.5对应的节点视为核心节点。(4)节点聚类系数和网络平均聚类系数节点聚类系数是指该节点的邻居节点组成的子网络中实际存在的边的数目与这些邻居节点可能存在的最大边数的比值[80]。假设节点i的度数为，则节点i的聚类系数为：∑,C==(2-8)()()上式中为i节点的邻居节点组成的子网络中实际存在的边数；节点j与m是与节点i直接连接的节点[30]。节点聚类系数描述了节点间的聚集程度，取值在0~1之间。网络平均聚类系数是指网络中所有节点的聚类系数的平均值，计算公式如式(2-9)所示：=∑∈(2-9)在脑网络分析中，节点聚类系数可以反映该节点的局部特征，也可以评估节点受到随机损害后网络的修复能力[52]。(5)全局效率和局部效率网络效率衡量了网络信息传输和处理的整体能力，与网络特征路径长度有关。网络全局效率反映了整个网络并行传输和处理信息的能力，用表示，其计算公式如下：=∑∈(2-10)()上式中，为节点最短路径长度。局部效率是指所有节点相连的子图效率的平均值，用来评估整体网络的容错能力，用表示，其计算公式入下：=∑∈()(2-11)上式中为与节点相连的节点所构成的子图。13 电子科技大学硕士学位论文由于本文将静息态脑网络具体划分5个功能网络，为了更好的探讨不同功能网络在EMCI与LMCI病人之间的差异，这里参考文献[77]，对未二值化的加权功能网络采用以下几个参数作为额外衡量指标：(1)节点密度：=∑∈，其中V为5个子网络的节点集，为邻接矩阵中对应i行j列的Z变化得分值。(2)子网内连接强度：=∑,∈(2(−1))，其中为其中一个子网络节点集，为该子网包含的节点数。(3)子网间连接强度：=∑∈,∈()，反映了不同功能子网络之间的链接强度。2.3分类2.3.1特征选择特征选择是指从一组给定的特征集中，按照某一准则选取出具有高区分特性的特征子集，是数据处理中非常重要的步骤。有效的特征选择能够降低数据处理量，节省时间，减轻噪声影响，有助于快速建立分类模型并提高分类效果。基本步骤包括：1)由原始特征子集按照一定搜索策略产生特征子集；2)通过子集评价标准对子集优劣进行评价，如果符合终止条件判断则停止子集搜索；3)最后对经过选择后的特征进行子集的优劣验证，这里通常采用分类进行验证。根据对所选特征子集的评价标准是否与分类器相关，特征选择可以分为：筛选式、封装式和嵌入式。筛选式特征选择根据特征集内在性质获取特征子集，这种方法快速，独立于分类器，但往往效果不佳。封装式特征选择根据分类模型输出的效果对特征子集进行选择，需要预先确定分类器算法，这种方法选取的特征子集分类精度高，但可移植性低，计算时间长。嵌入式特征选择结合了上面两种模型优点，通常利用不同分类模型中的关系进行特征选择。本文中主要采用基于平稳选择的线性回归的特征选择和最小冗余最大相关算法，选取高区分特性的特征子集。2.3.1.1基于平稳选择的稀疏线性回归的特征选择算法假设给定特征矩阵=[,,…,]∈ℝ×和对应的样本标签=[,,…,]∈ℝ×，其中为样本数目，为每名被试对应的特征数目，线性回归模型可以定义为：=(2-12)其中=[,,…,]∈ℝ×和分别对应回归系数和预测样本标签向量。在14 第二章研究方法与理论基础线性模型建立中，人们通常会尽可能选择更多的自变量，但现实中需要挑选出最具有解释性的自变量子集——特征选择。则问题等价于求解：min‖‖,..=(2-13)以上求解为一个NP问题，Tibshirani[81]1996年提出Lasso方法以解决系数压缩的同时保证子集收缩的压缩估计方法。其基本思想是在‖‖小于一个常数的条件下使残差平方和最小化，从而产生严格等于0的回归系数，表达式如下：min‖−‖+‖‖(2-14)其中‖‖=∑，>0为正则化参数，控制稀疏程度，当=0，表明模型中可能包含所有特征，随着>0的增加，所选特征数目随之下降。本文采用SLEP[82]软件包解决线性回归问题。为了更好的选择合适的正则化参数，本文采平稳选择方式选取合适的。平稳选择的基本思想是重复随机打乱数据多次，选取特征选择出现次数最多的特征子集[83]。本文采用的平稳选择的稀疏线性回归特征选择算法(SS_LR)具体执行步骤描述如下:(1)设置靴带抽样次数N，对原始样本=[,,…,]进行抽样，获得一次靴带重采样的数据，其中特征矩阵为=[,,…,]，对应的样本标签为=[,,…,]，t=1,…,N。(2)计算给定正则化参数>0下重采样数据的回归系数，统计基于稀疏线性回归所选的特征子集()={;≠0}。(3)重复步骤(1)和(2)N次，统计N次重抽样中每一个特征的选择频率∏=∑Ι(∈())/,=1,…,。表达式Ι(∙)定义为：若g为真则Ι(g)=1，反之为0。(4)改变给定的值，重复以上3个步骤M次，其中={,,…,}。(5)计算每个特征的平稳选择指数()=∑∏≥ℎ，其中阈值ℎ>0限定每一次重抽样特征选入的最低标准。对进行排序，选取前K个关键特征作为所选特征子集，完成特征选择。在本试验中，重抽样次数N=100，正则化参数范围为0.05到0.3，步进为0.005(M=51)，阈值ℎ=0.5。2.3.1.2最小冗余最大相关算法最小冗余最大相关(mRMR)算法最早是由DingandPeng[84]与Peng[85]在2005年提出，用于解决生物信息学的高分辨特征子集选取问题的一类高效快速的特征选择方法，mRMR能够很好地解决变量冗余和相关的权衡问题。在算法中对变量15 电子科技大学硕士学位论文的度量标准很重要，mRMR算法中以非线性相关关系——互信息作为特征相关性性度量因子。给定变量X和Y，两变量的互信息定义为：(,)(;)=∬(,)(2-15)()()上式中(),()分别为变量X与Y的密度分布函数，(,)为两者的联合密度分布函数。互信息是统计两变量相关度的度量，反映了两变量间相互依赖关系，即所选特征和输出样本类别之间的关系。互信息越大，则所选的特征则包含分类信息越多。冗余特征是指特征间完全相关的特征，通过对特征子集冗余程度的评价，可以在尽可能多保留相关特征情况下，剔除更多冗余特征。对所选的含有m个特征的特征子集S，其类别c对S的依赖关系可以通过最大依赖衡量，表达式如下所示：max(,),=({,=1,…,};c)(2-16)但最大依赖准则很难实现[85]，最大相关准则，即特征子集与类别有最大的相关性，则能够更方便实现。特征与类别目标的互信息最大化可表示为：max(,),=||∑∈(,)(2-17)其中||是特征集的个数，D为类别与特征之间的互信息值。最小冗余准则可以通过特征之间最小化互信息得到，可以描述为：max(),=||∑,∈(,)(2-18)最小冗余最大相关算法就是将两个准则结合起来对特征子集进行选择。定义算子Φ(,)和Φ(,)对相关和冗余量进行衡量，具体可以用公式表示：maxΦ(,),Φ(,)=−(2-19)maxΦ(,),Φ(,)=(2-20)因此可以在特征搜索过程中选取最优子集，假设由m-1个特征组成的特征集，则第m个特征则可以通过寻找取得最大算子Φ或Φ值得到。即：max∇,∇=;−∑∈;(2-21)∈max∇,∇=;∑∈;(2-22)∈通过上面的计算我们可以得到每一个特征的∇或∇值，然后通过排序进行特征筛选，选取前K个特征作为特征子集，完成特征选择。16 第二章研究方法与理论基础2.3.2SVM模式分类支持向量机(SupportVectorMachine，SVM)最初由Vanpnik[86]等人在1995年提出，是目前应用最广泛的模式分类算法。SVM是以统计学原理和结构风险最小原则为理论基础，根据现有样本信息在特征空间的构建一个分类超平面作为决策曲面，使得对当前样本的分类误差最小。SVM在解决小样本学习和高维学习上表现优异，有较高的泛化能力。2.3.2.1SVM原理SVM基本思想为：通过映射函数将输入向量变换到一个高维可分空间，然后在这个空间找到能够把两类样本正确分开且分类间隔最大的最优分类超平面。假设给定训练集和，其中={,,…,}，={,,…,}，为待分数据，∈{1，−1}为对应的样本标签。现实中很多问题都是线性不可分的，可以通过核函数映射到高维可分空间，常用的核函数有：(1)线性核函数(linearkernel)：,=；(2)Sigmoid核函数：,=tanh(+)，其中γ为一阶常数，b为偏移量；(3)多项式核函数：,=[+]；(4)径向基(RadialBasisFunction,RBF)核函数:,=exp(−|−|)。将数据映射到高维可分空间后，SVM问题关键就是在这个高维空间中找到最优分类平面∅()+=0，其中∈ℝ是权值向量，是偏移量，∅(∙)为映射函。最优分类平面应满足条件：(∅()+)−1≥0，=1,…,(2-23)此时分类间隔为2‖‖，要在满足约束条件下使得分类间隔最大，可以通过求出‖‖最小实现，问题转变为解决如下式约束优化问题：min‖‖,(2-24)..(∅()+)≥1,=1,…,,SVM分类原理可以用图2-2表示，但现实中理想的最优解即零错分率通常是不存在，为了消除奇异数据对结果的影响，可引入变量ξ≥0放宽约束条件，则最优化问题为：‖‖min+∑ξ,,(2-25)..(∅()+)≥1−ξ，ξ≥0，=1,…,17 电子科技大学硕士学位论文其中为惩罚因子，控制错分样本的惩罚程度，越大表示惩罚程度越大，约束越大，反之则越小。图2-2SVM分类原理示意图为了解决上述问题，可以在每一个不等式约束引入一个拉格朗日乘子α≥0，则最优化问题为：∑∑min,αα−∑α(2-26)..∑α=0,0≤α≤,i=1,…,求解得到最优解α∗，∗和∗，给定测试样本，则最优分类函数如下式：()=sign{∑α∗(,)+∗}(2-27)总体说来，二分类支持向量机的计算分为以下个步骤：首先对待分数据进行预处理，将其分为训练样本与待测样本；选取合适的核函数和对应的惩罚因子；利用训练样本构造并求解最优化问题，并利用最优解构建对应的决策函数，完成SVM分类器的训练测试；将对应的测试样本带入决策函数，记录分类器的分类性能。2.3.2.2SVM参数选择本实验中采用应用广泛的径向基(RBF)核函数进行分析，RBF核函数在多变数据类型和大小数据中都具有良好的学习效率。此外SVM分类模型中有两个重要的参数：惩罚因子和RBF核函数中的核宽度γ。这里采用网格搜索法和交叉验证(crossvalidation，CV)方法进行和γ参数寻优。交叉验证是验证分类器性能的一种统计分析方法，其基本思想是将原始数据分为训练集和测试集，首先利用训练集对分类器进行训练，再利用测试集来验证所得到模型的性能，计算分类器分类精度。常用的交叉验证方法有：K折交叉验证(K-CV)、留一法(LOOCV)。18 第二章研究方法与理论基础(1)K折交叉验证其本思想是：将原始数据等分为K组，将每个子集数据分别做一次测试集，其余的K-1组作为训练集，计算得到K个模型，以K个分类器的平均分类精度作为该K-CV的分类性能指标，一般K>3。K-CV可以有效的避免过学习和欠学习，但分类性能易受K和样本划分的影响。(2)留一法(LOOCV)若原始数据有N个样本，那么LOOCV就是N-CV，即每一被试单独作为测试集，其余的作为训练集。由此计算得到N个分类模型，以N个模型的最终分准确率能在LOOCV下的分类性能指标。相比K-CV，LOOCV是无偏估计，其训练样本更接近原始数据分布，并且实验过程是可复制的。但LOOCV计算成本较高，比较适用于小样本数据。网格搜索法基本思想是：设定一组和γ的取值范围，对确定的和γ利用K-CV方法计算对应取值下的分类器性能，在二维网格依次对每一组和γ进行验证，取分类准确率最高的那一组和γ作为最佳的分类参数，并建立分类模型。2.4本章小结本章首先对所采用的整体方案进行了描述，共分为4个部分：数据筛选、磁共振数据预处理、特征提取和分类分析；其次针对sMRI和rs-fMRI两类数据，描述了脑结构网络和脑功能网络构建的基本过程，并对所常规网络分析方法进行描述；此外还对两类特征选择方法：SS_LR和mRMR方法的理论基础和实现过程进行详细描述，最后对SVM分类器的原理和参数选择进行阐述。本章节对所采用的研究方法和理论进行了详细的描述，为后面研究的具体实现提供了理论基础和具体实现方法。19 电子科技大学硕士学位论文第三章实验数据与处理分析3.1数据集简介及标准本实验数据来自阿尔茨海默神经影像倡议(Alzheimer'sdiseaseNeuroimagingInitiative,ADNI)公开数据库(http://adni.loni.ucla.edu/)。ADNI是由美国国立老年研究所，国家生生物医学成像和生物工程研究所，美国食品药物管理局和一些非盈利组织于2003年成立的，其主要目的是通过对例如MRI，fMRI，PET或者其他生物标记和临床和神经认识评估，对AD疾病早期诊断和疾病病程发展进行追踪。目前ADNI数据采集分为三个阶段:ADNI1、ADNIGO和ADNI2。ADNI1数据收集是从2005至2011年9月，包括200个正常老龄人(NC)，400个MCI患者和200个AD患者的数据。采集的数据类型有：MRI，FDG-PET和生物标记如CSF等。ADNIGO是对ADNI1数据采集的延续阶段，在该阶段新增加了200例MCI患者数据，并对原ADNI1阶段的MCI和NC被试进行持续数据追踪，此外增加了新增被试的fMRI和DTI数据采集。ADNI2阶段开始于2011年，丰富了MCI，AD和NC被试的数据收集，同样ADNI2也增加了fMRI和DTI数据采集。在后两个采集阶段，ADNI按照MCI逻辑记忆的损伤程度不同将MCI分为早期MCI(EarlyMCI,EMCI)和晚期MCI(LateMCI,LMCI)。3.2实验数据MCIc和MCInc实验中数据均来自ADNI1阶段数据，EMCI和LMCI实验数据均来自ADNIGO和ADNI2阶段数据。MCI被试入选的标准为：简易精神量表(Mini-Mental-State-Examination,MMSE)得分在24到30之间；根据韦氏记忆量表的延迟记忆部分测得存在客观记忆损伤；临床痴呆量表(ClinicalDementiaRating，CDR)得分为0.5；具备基本日常生活能力，不存在其他显著的认知损害，无痴呆。(1)MCIc和MCInc分类本实验依据文献[87]对MCI病人是否转变为AD病人的划分标准，将在36个月内其诊断状态没有发生改变的MCI病人划分为MCInc，其余的视为MCIc。为长期监测疾病的发展过程，这里采用纵向数据源更丰富的sMRI数据进行研究。所有sMRI数据均由1.5T磁共振扫描仪依据采集标准[88]通过MPRAGE序列扫描完成。其中层厚1.2mm，层数170，分辨率1mm×1mm×1.2mm，矩阵256×256。从ADNI数据库下载符合标准的sMRI数据均经过以下预处理：梯度不均匀矫正、20 第三章实验数据与处理分析B1不均匀矫正和N3处理，具体处理步骤参见ADNI(adni.loni.usc.edu)。为了追踪不同时间阶段两类患者之间病变差异，这里将诊断标记“timetoconversion”作为样本转变标识，依据MCI患者距离转变为AD病人的间隔时间不同，即距离“timetoconversion”转变标签的时间间隔不同，对MCIc被试数据进行“时间均质化”，将其分为4组：第一次采集的混合转变时间节点数据，即混合转变时间(MCIc_mixed)，距离转变为AD病人6个月(MCIc_m6)、12个月(MCIc_m12)和18个月(MCIc_m18)的被试数据。MCInc被试采用第一次采集的数据样本。试验数据包括83名MCInc被试和76名MCIc被试，年龄在55到85之间，符合MCI患者入选标准。MCIc与MCInc在性别，年龄和教育水平上均无显著性差异，被试情况可见表3-1。表3-1MCIc和MCInc被试基本情况MCIc_mixedMCIc_m6MCIc_m12MCIc_m18MCInc性别(女/男)30/4625/3626/3716/2629/54年龄73.6±7.874.5±7.574.0±7.874.3±7.674.1±7.3教育水平15.8±3.115.6±3.115.9±2.815.8±2.915.8±3.0CDR-SB1.7±1.12.5±1.22.1±1.11.8±1.01.3±0.6MMSE26.5±1.625.2±2.526.1±2.125.9±2.227.5±1.7CDR-SB：CDR表总分(2)EMCI和LMCI分类根据逻辑记忆的损伤程度的不同，ADNI数据库将MCI患者分为：EMCI和LMCI。本实验以ADNI的样本标记作为验数据划分标准，对EMCI和LMCI的大脑功能差异进行研究。收集的数据类型有rs-fMRI和sMRI，其中rs-fMRI数据采用EPI序列，采集参数为：TR为3s,层厚3mm，层数48，矩阵64×64，分辨率3mm×3mm×3mm，采样时间点140。结构MRI数据标准与(1)所述一致，但是通过3T扫描设备采集得到。试验数据包括20名LMCI患者和23名EMCI患者，年龄在55到80之间，符合MCI患者入选标准。两组被试在年龄，性别和MMSE得分上均无显著性差异，被试基本情况可见表3-2。表3-2EMCI和LMCI被试基本情况性别(女/男)年龄CDRMMSERVALT(遗忘)RVALT(学习)LMCI8/1270.26±6.570.527.43±2.134.74±1.484.34±2.16EMCI12/1171.38±5.440.527.65±2.034.93±2.384.00±1.90RVALT：瑞氏听觉性语言学习测试，其中分为遗忘性、学习和即刻反映能力三个部分21 电子科技大学硕士学位论文3.3数据预处理3.3.1MCIc和MCInc数据预处理MCIc和MCInc被试的sMRI数据统一采用FreeSurfer[89]软件进行大脑形态学指标测量。FreeSurfer软件广泛应用于结构MRI数据分析与可视化处理，提供了许多MRI数据自动化处理工具，对大脑结构分割精细，计算过程自动化，指标测量精度高，其处理流程可见图3-1。图3-1FreeSurfer数据处理流程(1)格式转换：FreeSurfer可读文件格式为MGZ、DCM类型，为方便后期比较，这里统一将原始采样DCM文件转换为MGZ类型文件。(2)分割：在进行分割前，先要对图像进行头动矫正、图像配准、不均匀场强矫正和归一化等预处理；然后去除非脑组织，对大脑进行分割，并对皮下体积进行标记。这里图像配准中采用MNI305模板将原始图像配准到Talairach标准空间。(3)细分/膨胀：完成脑组织分割后，完成对皮层曲面细分，并对细分后图像的进行平滑和膨胀，在膨胀过程中保留原始形状和角度，确保大脑沟回依旧可见。22 第三章实验数据与处理分析(4)修正：检查膨胀后的曲面是否存在缺陷和错误，并修正错误曲面。(5)重新膨胀/修正：对修正后的曲面进行重新膨胀，并对重新膨胀后的曲面进行拓扑修正。(6)曲面重建：完成大脑灰质和白质边界(白质外表面)、灰质和脑脊液边界(软膜外表面)的三维曲面重建，为提高图像质量，去除锯齿和奇异边界，还需要进行平滑与膨胀。(7)模板标记：将被试膨胀后的图像标记到标准球形模板中。(8)脑区标记：将(7)得到的球形图像按照标准模板进行ROI脑区标记，最后根据被试实际的解剖图像对标记后的图像进行调整，得到每个顶点和脑区的统计参数值。(9)提取统计参数：经过FreeSurfer，可得到的参数有：皮层厚度，皮层厚度标准差，皮层体积，皮层表面积，皮层折叠率，皮层曲率和皮下体积。本研究中采用基于Desikan/Killiany[90]模板，共68个大脑分区，左右半球各34个，具体脑区名称及缩写间附录表3。提取的形态学指标包括：大脑皮层厚度、体积、表面积。皮层厚度是指灰质表面到白质表面的距离；表面积为归属于该区域的体素所占的面积；体积参数可以通过皮层厚度和表面积两个参数通过计算得到。3.3.2EMCI和LMCI数据预处理对EMCI和LMCI被试rs-fMRI数据采用基于Matlab平台的DPARSF[91]软件处理。该软件是有北京师范大学神经认知实验室研发，集成了SPM8软件大部分功能，界面简易，操作简单，可批量处理。处理步骤主要包括：剔除前10个时间点、时间层矫正、头动校正、空间标准化、平滑、去线性漂移、滤波和去除协变量。具体流程见图3-2。图3-2rs-fMRI数据处理流程具体说来：在头动校正过程中将水平头动大于2mm和转动大于2度的被试剔除；采用被试sMRI进行空间标准化，并将标准化出错的被试剔除；平滑核大小为6；在去除协变量中将6个头动参数、白质信号和脑脊液信号去掉；不同频段的低23 电子科技大学硕士学位论文频BOLD信号可能表征不同疾病状态，将低频信号分为三类：全频段(full_band)，其频段范围为0.01Hz到0.08Hz；以0.027Hz为界限的两个频段，slow-5(0.01~0.027Hz)，slow-4(0.027~0.08Hz)。为了更好的比较划分上下两个频段在全频段中的差异，本文在slow-4频段将频段划定到了0.08Hz，即两个子频段包含了全频段的数据。但本文的slow-4总体频段依旧在前人划定的范围内，不影响总体数据的表达，由此依旧将所划定0.027~0.08Hz的频段称为slow-4。3.4脑网络的构建与分析结构和功能MRI数据经过预处理后分别得到了大脑皮层形态学数据和三个不同频段：full-band(0.01~0.08Hz)、slow-4(0.027~0.08Hz)、slow-5(0.01~0.027Hz)的磁共振数据。我们再利用第二章中所介绍的网络构建方法，分别计算两个分类实验中所有被试的结构与功能脑网络。在MCIc和MCInc的分类中，每名被试最终生成大小为68×68的皮层厚度差异矩阵(系数矩阵)，矩阵中每一个值对应两个脑区之间的差异值，对角线元素置为0。在EMCI和LMCI的分类中，每名被试最终生成大小分别为90×90和36×36的AAL网络系数矩阵和5个特殊功能网络矩阵，同样将矩阵中对角元素置为0。为了减少伪连接和噪声对网络的影响，这里采用广泛应用的稀疏度阈值法(Cost)将系数矩阵阈值化为二值矩阵。邻接矩阵中元素值为1表示两节点之间存在连接，0表示两个节点间不存在连接，参考以往文献和确保小世界参数的正常估计，在MCIc和MCInc的分类中阈值Cost取值范围为8%~44%，步进为1%；在EMCI和LMCI分类中，仅对基于AAL模板的功能网络进行阈值化，其Cost取值范围在8%~20%，步进为1%。为了探讨病人结构和功能网络的差异，我们对网络特性进行了分析，主要参考了常见的平均最短路径、平均聚类系数、全局效率和局部效率等。此外为了查看五个功能网络(DMN,DAN,CON,SAL和SMN)在EMCI和LMCI之间差异，这里同样考查了网络的节点密度、子网内连接强度、子网间连接强度三个参数。具体参数定义及计算参见2.2.2小节。(1)MCIc和MCInc网络分析：考察4个不同转变时间节点MCI两组病人之间网络参数差异，发现在MCIc_mixed，MCIc_m6和MCIc_m12分别与MCInc对比中，部分网络参数存在显著性差异。当Cost=16%~18%，MCIc_mixed和MCInc的网络局部效率和平均聚类系数存在显著性差异。当Cost>24%，MCIc_m6和MCInc两组的全局效率存在显著性差异，而当Cost=26%~29%，两组平均最短路径长度存在显著性差异。对MCIc_m12和MCInc，仅发现在单个稀疏度下(Cost=24%)两组局部效率和聚类系数24 第三章实验数据与处理分析存在显著性差异。比较MCIc_m18和MCInc，并未发现两组被试脑网络存在显著性差异。(2)EMCI和LMCI网络分析：对AAL功能脑网络分析，发现slow-4频段在网络稀疏度Cost=8%~20%，两组的平均最短路，平均聚类系数，全局效率和局部效率均不存在显著性差异。而在slow-5频段中当网络稀疏度为17%时，两组平均路径长度存在显著性差异。考察full-band频段两组网络差异，发现当Cost=15%~17%时，其网络局部效率(Elocal)存在显著性差异。对5个功能网络分析发现，EMCI和LMCI在部分节点和子网中存在显著性差异。对比EMCI和LMCI的节点密度，在不同频段差异脑区不一致，主要差异脑区为：左侧顶外皮层(lLP)、左脑岛(lIns)、右背侧前扣带(rSG_ACC)和侧颞下回(liTmp,riTmp)，具体可见图3-3，其中星号表示两组被试存在显著性差异，p<0.05。对比不同子网内连接强度差异，发现子网内仅有默认网络(DMN)在full-band频段存在显著性差异，突显网络(SAL)在slow-5频段趋于显著，而5个网络在slow-4频段均无显著性差异，具体可见图3-4。考察不同子网间的连接强度，仅发现在slow-5频段突显网络与其他子网的连接间连接趋于显著(p=0.061)。图3-3功能网络节点密度差异图25 电子科技大学硕士学位论文图3-4功能子网内与子网间连接强度差异图3.5本章小结本章对两个分类实验的数据样本采集标准和被试基本情况进行详细介绍，并对数据预处理步骤和初步脑网络分析结果进行了描述。在数据预处理中，详细描述了FreeSurfer数据处理步骤，为后期分类特征提取的正确和有效性提供依据。在rs-fMRI数据处理中，考虑了不同频段对疾病的敏感度差异，本文对低频BLOD信号的不同频段进行了细分。此外特定的功能脑网络在疾病中可能存在表征不一，本文除了常规的功能脑网络分析外，还对特定5个功能网络差异进行了比较，为后期疾病的分类与预测提供了丰富的特征数据。26 第四章MCIc和MCInc分类结果第四章MCIc和MCInc分类结果4.1特征提取与选择在MCIc和MCInc分类实验中，所提取的特征包括两大类：大脑形态学指标和脑网络参数。其中形态学指包括皮层厚度(CT)、体积(CV)与表面积(CS)，结构脑网络参数包括节点路径长度(NL)和节点度(ND)。为确保网络参数的有效性，将MCInc和MCIc_mixed两组平均聚类系数差异最大的Cost下的网络矩阵作为最后分类提取的特征参数。与此同时为了保证网络小世界参数正常估计，并参照文献[52,92]，本分类实验中Cost最终取值为18%。至此每个样本包含340个特征，每一个子类包含68个特征(图4-1)。特征选择采用以下两个方法：(1)重复SS_LR将340个特征按照特征属性分为5个子类：皮层厚度、皮层体积、皮层表面积、节点路径长度和节点度。对比两组被试特征的差异性，发现形态学指标占差异的主导地位，为确保在所选特征子集中不丢失有用的网络参数的信息，同时避免网络特征与形态学特征组合的随意性，实验中以迭代方式将不同类型特征进行组合。所有可能的组合方式共有：P=∑∁，其中表示5个子类特征中的一类，则5个子类特征的组合总次数为31(P=31)。对每一个组合样本集采用SS_LR算法进行特征选择，计算每一个特征的平稳选择指数，将前K(K=1,…,30)个特征作为此次样本集所选的特征子集。为节省计算时间，在SS_LR算法中重抽样次数仅为100次，回归表达式中正则化参数取值范围为0.05到0.3，步进为0.005，具体原理及计算步骤参见2.3.1小节。完成所有组合的初步特征选择后，计算P次组合中每一个特征的被择比例ℒ，其计算公式如下：1,选中ℒ()=∑(),()=(4-1)0,未选中上式中，P为所有组合的数目，特征标号，()定义为第次组合中，特征是否被选中，若选中则()=1，反之则为0。最后根据每个特征的选择频率，取前K(K=1,…30)个特征作为所选特征子集。(2)mRMR特征选对样本集，以表达(2-19)作为特征的相关和冗余量衡量标准，采用Peng[85]研究团队提供的基于MATLAB下的mRMR计算工具包，在特征搜索过程中选取最优子集，计算每一个特征的∇值，并对其进行排序，选取前K(K=1,…,30)特征作为选取的特征子集，并用于随后的分类器训练与测试。具体计算原理参见2.3.1小节。27 电子科技大学硕士学位论文4.2分类模型构建图4-1MCIc与MCInc分类框架利用第二章介绍的特征选择方法及SVM分类方法构建两组样本的模式分类框架，具体构建流程见图4-1，其中(a)图为MCIc和MCInc分类特征提取过程，(b)图表示MCIc和MCInc的SVM分类实现过程，其中特征选择采用mRMR和重复SS_LR算法。如上图4-1所示，本文采用嵌套式交叉验证来评估SVM分类器分类性能。首先将样本分为训练集与测试集，对训练集和测试集进行数据预处理，其中包括数据归一化与特征选择。数据归一化采用以下映射表达式：:→=(4-2)其中、∈ℝ为归一化前、后的值，、分别为样本数据的最大值和最大小值。不同分类实验，采用的特征选择方法略有不同，具体可见小节4.1。内部交28 第四章MCIc和MCInc分类结果叉验证采用网格搜索法和10折交叉验证方法对训练集进行SVM分类训练，评估分类性能，选取本次测试集的最优分类超平面，并建立分类器模型；最后利用已建立的分类模型对测试样本进行预测。外部交叉验证采用留一法(LOOCV)进行分类性能评估。在本研究中分类实现采用台湾大学林智仁教授等人开发的LIBSVM软件包[93]，该软件基于MATLAB平台，其中SVM核函数采用径向基核函数(RBF)，内部交叉验证中惩罚因子和核函数宽γ的取值范围为：2到2，步进为2.。为验证特征选择是否提高分类预测效果，在两类分类实验中都对未特征选择的分类器性能进行了评估。在MCIc和MCInc的分类中，分别对：形态学指标(MRI)、网络特征(NET)、二者综合特征(MRI+NET)进行了无特征选择的分类实验。此外为了比较重复SS_LR算法在MRI和NET两者结合特征与单独MRI和NET特征的算法分类性能，本文还就重复SS_LR算法分别对单独MRI和NET特征选择分类实验进行分析。最后利用参数：分类精度(ACC)、敏感性(SEN)、特异性(SPE)，受试者工作特征曲线下面积(AUC)对分类性能进行评估，具体定义如下：ACC=,SEN=,SPE=(4-3)其中表示样本标签为1的样本正确分类为1；表示样本标签为-1的样本正确分类为-1；表示样本标签为1的样本错误分类为-1；表示样本标签为-1的样本错误分类为1。按照惯例，将MCIc样本标记为1，MCInc样本标记为-1此外，也将受试者工作特征曲线(ROC)作为分类衡量指标，ROC曲线的横坐标为假阳性率(FalsePositiveRate，FPR)，纵坐标为真阳性率(TruePositiveRate,TPR)，其计算公式如下：FPR=1−Specificity=,TPR=Sensitivity=(4-4)ROC曲线越接近左上角，则分类性能逾佳。AUC值为ROC曲线下方分面积的大小，为全面衡量分类器敏感性与特异性并方便和其他研究比较，本文将AUC值作为分类器综合性能指标。4.3分类结果4.3.1结果显著性为了更好的比较两种特征选择方法对分类效果的影响，这里采用McNemarχ2检验对两组方法构建的分类器显著性进行验证，表格示意如下表4-1。其中A代表两个分类器中都对同一样本集正确分类的样本个数；B代表分类器1正确分类但29 电子科技大学硕士学位论文分类器2分类错误的样本总数；C为分类器1分类错误但分类器2分类正确的样本总数；D为两个分类器同时分类错误的样本总数。为保证在两个分类器差异微小时检验依旧有效性，这里统一进行Yates连续性校正。表4-1McNemarχ2检验表格示意图分类器2：正确分类器2：错误分类器1：正确AB分类器1：错误CD当特征选择数目K=15时分类结果见下表4-2。由表格可见两个特征选择算法在不同病程阶段器分类效果不同，对短程病变(MCIc_m6和MCIc_12)预测重复SS_LR特征选择算法取得了较高分类预测结果(AUC值分别为0.8558和0.8153)。而在混合转变时间患者(MCIc_mixed)的分类预测中，mRMR特征选择算法则取得更好的分类效果，两个分类器分类性能之间存在显著性差异(P=0.0376)。在长程病变(MCIc_m18)预测中，两个方法分类器取得类似的分类结果，但相对前三个分类实验，此分类的敏感性更低。对比4个病变时程的预测效果发现，重复SS_LR算法能够获得更好的分类敏感性，尤其是在6个月和12个月的分类预测中。表4-2特征个数K=15时MCIc与MCInc分类结果重复SS_LRmRMRMcNemar分类ACCSENSPEACCSENSPE检验P值AUCAUC(%)(%)(%)(%)(%)(%)mixed69.8161.8477.110.757677.3675.0079.520.79840.0376m677.7870.4983.130.855873.6160.6683.130.76760.1814m1276.7169.8481.930.815371.9260.3280.720.78740.1904m1872.8045.2486.750.694872.0042.8686.750.75501.0000为了考察特征选择算法对所选特征个数的敏感程度，这里变化所选特征个数K，K变化范围为1到30，则分类性能指标AUC如图4-2所示，其中“*”表示两算法间存在显著性差异。由图可知利用重复SS_LR特征选择算法对短程病变MCI患者进行分类，其分类性能在特征选择数目K>5时趋于平稳，而对长程MCI患者，分类效果在K>17后得到显著的提高。此外对混合转变时间的分类预测，重复SS_LR算法也取得了较好的分类效果，其分类AUC值在K>3时就趋于平稳，但总体来说，短程分类预测效果要优于混合时间节点分类预测。利用mRMR算法进行分类，同样在短程预测中取得优异分类结果，分类AUC值未发生巨大改变，分类效果稳定。但在MCIc_mixed和MCInc的分类预测中，mRMR方法易受特征个数的影响，分类效果随特征数目K值变化浮动较大；但在MCIc_m18的分类中，30 第四章MCIc和MCInc分类结果当K>12分类结果已开始趋于稳定。总体来说在6个月和12个月的分类中，两种方法都取得了较好的分类效果，但重复SS_LR分类效果更早趋于平稳；在18个月的分类中取得较差分类效果，并且高效分类需要更多的特征参数其中，在混合时间的预测中重复SS_LR算法则表现更加优异。对比不同的转变时间对分类结果，发现短程分类预测效果优于长程分类预测，且分类结果稳定。图4-2AUC值随分类特征数目K变化图将重复SS_LR算法分别应用于MRI和NET特征进行特征选择与分类，分类结果和ROC曲线见下表4-3和图4-3。其中特征选择数目K=15，表4-3中检验P值为单独利用一类特征与对应的结合特征的经过Yates校验的McNemar统计检验值。对比4个分类方法发现在MCIc_m6和MCIc_m12的分类中，结合MRI和NET特征进行分类效果最好(SS_LR)；独立MRI特征(SS_LR_MRI)分类效果与mRMR算法效果相似，而利用NET特征(SS_LR_NET)进行分类效果欠佳。在MCIc_mixed和MCIc_m18的分类中，结合MRI与NET分类并未取得良好的分类效果，但MRI特征在18个月的分类结果超越mRMR，表现优异。31 电子科技大学硕士学位论文表4-3重复SS_LR方法对独立MRI和NET特征的分类结果重复SS_LR_MRI重复SS_LR_NET分类ACCSENSPEACCSENSPEAUCP值AUCP值(%)(%)(%)(%)(%)(%)mixed71.0767.1174.700.75180.859661.6457.8965.060.70640.0367m672.9263.9379.520.78290.249268.7560.6674.700.75000.0059m1272.6063.4979.520.75870.344771.2368.2573.490.76840.1859m1879.2059.5289.160.79200.099075.2050.0087.950.75420.1904图4-3MCIc与MCInc分类ROC曲线图为了查看不同特征选择数目K下，SS_LR算法在MRI和NET特征的选择有效性，我们对K从1到30的分类结果进行统计检验。对比结果可见图4-4，其中“*”表示SS_LR_MRI分类结果与SS_LR_MRI+NET分类结果之间存在统计性差异，“o”表示SS_LR_NET分类结果和SS_LR_MRI+NET分类结果存在显著性差异。从图中可知，随着K值的变化，特征选择算法在两类特征有明显差异，尤其是在MCIc_m18的预测中。而在其余三个分类实验中，SS_LR_MRI和SS_LR_MRI+NET的特征选择分类结果类似，但网络特征在特征数目很少时分类32 第四章MCIc和MCInc分类结果结果较差。查看不同特征选择算法对应脑区，发现不同特征选择算法所选脑区存在一定差异。图4-4SS_LR特征选择AUC值随分类特征数目K变化对比图表4-4和图4-5显示了未采用特征选择算法的分类预测结果和ROC曲线图，其中P值为未使用特征选择与利用重复SS_LR特征选择的分类预测结果的经过Yates校验的McNemar统计检验值。从图中可知，网络特征子在四个分类实验中表现均未达到预测效果，直接利用MRI特征分类比直接利用MRI+NET特征进行分类效果好，而直接利用NET特征进行分类效果最差。虽然是否经过特征选择没有显著性差异，但经过特征选择的分类AUC值获得一定提高。考察4个转变时间阶段对分类预测影响，发现MCIc_mixed的分类预测效果最差，是否增加NET特征的分类ROC曲线大部分存在交叠；MCIc_m6分类预测效果最好，利用MRI+NET和MRI特征进行分类，效果明显高于利用NET特征进行分类；而MCIc_m12和MCIc_m18的分类效果次之，并且是否加入网络特征没有明显增加分类效果。在MCIc_m18分类中虽然取得较好的AUC值，但其敏感性仅为个位数，表明在没有进行特征选择，分类器对18个月MCIc患者是否转变为AD没有区分能力，将更多的特征应用于模型训练，分类效果并未的到提高，容易产生过度学习。33 电子科技大学硕士学位论文表4-4未进行特征选择MCIc与MCInc分类结果MRI+NETMRI分类ACCSENSPEACCSENSPEAUCP值AUCP值(%)(%)(%)(%)(%)(%)mixed73.5860.5385.540.73781.000070.4467.1173.490.73891.0000m673.6165.5779.520.82580.361377.7872.1381.930.84460.8445m1271.2368.2573.490.78030.441476.0366.6783.130.78370.8445m1864.804.7695.180.77280.001976.8057.1486.750.78010.6625图4-5未进行特征选择MCIc与MCInc分类ROC曲线4.3.2敏感性特征图4-6展现了当K=15时利用重复SS_LR算法所选择的特征对应的脑区分布图。图中圆形表示网络特征(NET)，三角形表示形态学特征(MRI)，不同的颜色代表不同的病变转变时间。由下图可见，左侧颞中回(MTG_L)的MRI和NET特征中均被选入，并且在4个分类实验中均有贡献。同样左侧顶下叶皮层(IPC_L)的MRI和NET特征中也被纳入分类特征子集，但MRI类型特征选入个数更多。右侧缘上回34 第四章MCIc和MCInc分类结果(SMG_R)、右侧额中回尾部(cMFG_R)和左侧颞上沟空白部分(BSTS_L)在MRI特征中均被选入，但这些区域的网络特征却未选入分类模型中。此外仅在MCIc_mixed的分类中cMFG区域的MRI特征没有被纳入分类模型，同样BSTS_L的MRI特征亦仅在6个月的分类中未被选入。考察结构网络特征，可见左侧中央后回(PoCG_L)、右侧舌回(LING_R)和额极(FP)都被选入分类模型，但这些区域的MRI特征却未被选入。由此可见NET和MRI特征在部分脑区少有重叠，并且所选脑区相对集中，这表明这些脑区在疾病发展过程中包含更一致的病变信息。图4-6重复SS_LR算法所选特征对应脑区图4-7展现了当K=15时mRMR特征选择算法所选特征对应的脑区分布图，由图可见，mRMR所选脑区多分布在左侧IPC、MTG和海马旁回(PHG)等脑区，并且颞下回(ITG)和后扣带(PCC)等脑区也被选入。对比图4-6，可见mRMR方法所选的脑区分布比较广泛，并且网络特征与皮层形态学特征所选脑区多有重叠，此外35 电子科技大学硕士学位论文在所选特征中，MRI特征占主导地位。对比重复SS_LR算法所选取的NET特征，发现mRMR算法鲜有将PoCG_L和LING_R的网络特征选入分类，仅在MCIc_mixed和MCIc_m12分类中LING_R的NET特征被选入分类模型。但左侧PHG和右侧ITG的形态学指标在mRMR算法中具有更高选择率。比较NET和MRI特征所占选择比重，发现mRMR算法更多的选择MRI特征，多数重要NET特征未被选入分类实验。图4-7mRMR算法所选特征对应脑区36 第四章MCIc和MCInc分类结果4.4讨论MCI的预测和分类在疾病的诊断和干预中得到了广泛的关注，然而随着疾病的不断发展，其病变预测因子的敏感性也随之发生改变，不同病变标准划分，对疾病的预测准确度有很大影响。此外在MCI是否转变为AD的分类中，结构脑网络特征的分类性能还未得到验证。如何在不同种类的特征中选取更有效的分类特征问题仍然亟待解决。这些问题对MCI疾病的诊断和分类相当重要。下面我们对分类实验结果进行总结，并结合前期的研究进行讨论。4.4.1分类结果显著性为了探索不同疾病程度对分类结果的影响，我们将MCIc病人划分4个不同转变时段的子类。结合大脑形态学和结构网络特征对MCIc和MCInc进行分类，结果表明利用重复SS_LR和mRMR特征选择算法对MCIc和MCInc分类在短程疾病预测中取得更好的分类效果；在长程疾病预测中，对比前期的研究两个特征选择算法都没有显著的提高，这可能由于缺少足够的MCIc样本和两组样本的数据数量不均衡导致。此外对MCIc病人数据进行“时间-均衡化”可以有效的提高分类的准确度，短程病变模式更接近于AD病人的形态特征。比较形态学特征(MRI)和网络特征(NET)对疾病分类的性能，发现MRI特征比NET特征具有更高的的分类性能，这间接体现了不同脑区病变关系的脆弱性和多变性，MRI特征更具有统一的病变模式。然而在短程的疾病分类中将两类特征进行有效的结合可以有效的提高分类结果，这表明加入不同脑区的共变信息在MCI疾病的早期预测中很有必要。与其他利用多模态数据(大脑皮层厚度，CSF，认知评分和APOE)对MCI病人是否转变为AD病人进行分类研究[13,61,70,71]相比，在没有增加其他类型数据情况下，我们的研究取得更好的分类效果(见表4-2)。将大脑皮层特征、CSF和认知评分参数进行有效结合，Cui[13]和其同事利用基线MCIc和MCInc数据进行分类预测，其最好分类AUC值为0.796。但在他们的研究中，即使增加了携带高分类信息的特征(CSF和认知评分)其分类特异性仍然低于50%(48.28%)。此外，Ye[70]和其同事利用基于平稳稀疏学习的逻辑回归算法对MRI，APOE和认知评分进行特征选择，并对MCIc和MCInc进行分类，其分类AUC值为0.8587。我们的分类结果与其相似，但我们对MCIc患者不同病变时间阶段进行了细分，并且在短程病变的分类中，仅用一类数据我们取得更好的分类结果。此外APOE和CSF等参数并不适用于每一名病人，其获取是有创的。类似的，Eskildsen[61]等人在2013年亦根据转变时间点的不同将MCIc病人划分为多个不同子类，在MCIc_m6和MCIc_m12的分类中，分类AUC值分别为0.809和0.762。相比而言，我们在短程病变的分类37 电子科技大学硕士学位论文中，利用形态学参数和网络特征分类取得了更好的分类结果。利用皮层厚度网络参数，包括节点度、边界数和聚类系数，Raamana[71]对MCIc和MCInc分类获得较低的分类效果(AUC=0.680)。具体分类总结可见表1-1。由此可见本研究在预测MCIc和MCInc上取得了更好的分类效果。4.4.2特征提取和选择对分类影响传统的机器学习算法容易受到维度灾难的影响，通常我们可以通过降低数据维度以增加分类效果。特征提取和选择是数据降维的两种最常用的方法，他们常用于数据预处理步骤或部分数据分析，以便简化数据模型。在这项研究中，我们采用了以上两种方法对数据进行预处理并选取高分辨率特征，借此提高分类效果。在文中我们采用了两个分类算法执行分类预测，对比发现在MCIc_mixed和MCIc_m6样本的预测中重复SS_LR效果更好，分类结果更早的趋于平稳，但两个方法在长程病变分类中都没有取得理想的分类结果，分类效果易受所选特征影响。此外，在MCI病人的分类预测中mRMR算法也得到了广泛的应用[13,61]。为了更好的对特征提取和选择的影响进行评估，我们进行了以下的分类实验：(a)完成特征选择，但缺少其中一类特征提取，其中特征选择采用重复SS_LR算法。(b)没有进行特征选择，但完成特征提取，其中将采用的特征分为MRI、NET和综合特征(MRI+NET)三个部分。(a)类型的分类结果可见表4-3和图4-4，(b)类型的分类结果可见表4-4和图4-5。从表4-3和图4-4的结果可知MRI特征和NET在对MCI病人的分类性能存在一定差异，MRI特征在临界转变的分类中仍旧具有高分类敏感性。因此将不同脑区共变特性加入分类试验中，需要充分考虑共变关系的变异的剧烈程度。在短程病变预测中，加入网络特征可以提高分类性能，但在长程病变的预测中，不同脑区的共变差异微小，很多网络特征在两类被试中没有差异存在，这也可能是造成MCIc_m18分类结果降低的原因之一。很少有研究将大脑结构网络应用于对MCI病人的不同转变时间的分类预测中，将来的研究可能需要考察更精细的结构脑网络在不同病变时间中病人的差异，以便于提供更多可能的参考分类指标。单独利用结构网络进行分类，在重复SS_LR特征算法的选择下，网络特征依旧表现一定的分类准确性。由此可见，虽然网络特征享有略低的分类敏感性，但对两类特征进行有效的结合网络特可以促进分类性能。从表4-4和图4-5的结果可知经过特征选择可以提高分类性能，但提高的程度还未达到显著性。但将所有特征都运用与分类中时，增加了模型的复杂程度和计算成本。在MCIc_m6的分类中，MRI特征表现出了优异的分类性能，由此可见，“时间-均质化”可以有效的进行特征的提取归类，对病人的分类诊断有很大参考意义。38 第四章MCIc和MCInc分类结果4.4.3高分类敏感性特征平稳特征选择可以让我们更直观的观测到具有高分辨能力的特征子集。本实验中所选取的特征脑区和之前报道与MCI疾病是否发生转变的敏感脑区研究一致[94](见图4-5和图4-6)。查看具体所选脑区，发现多数特征为皮层厚度和皮层体积，这些脑区主要包括：左侧下顶叶皮层[31,95-98]、左侧内侧颞叶[31,35,95,99]、缘上回[31]等。此外我们发现所选的脑区分布具有一定偏侧性，多集中在左边，而这些偏侧性可能与AD疾病发展的不对称性和复杂化有关[31]，并且这些相关脑区和情景记忆(内侧颞叶、下顶叶皮层)和注意(扣带)等功能有关。在网络特征中，节点度占据更多的选择比例，这些脑区包括：左侧内侧颞叶、左侧中央后回、右侧舌回、脑岛和额极等。有研究表明MCI病人的结构网络的舌回和内侧颞叶节点中心性呈现下降变化。内侧颞叶的损伤与口头记忆的损失有关[56]，fMRI研究表明MCI病人舌回激活下降[100]，而脑岛和丘脑在大脑长程连接中扮演重要的角色[101,102]。此外，在AD病人结构网络中双侧中央后回之间的有效连接减少，但部分额叶皮层连接和左侧舌回的中心性都呈现了一定增加[52]。可推断，这些脑区在MCI病人中可能存在一定变异。总的来说，分类实验所选的特征与MCI病人疾病过程机制存在密切的相关性，有效的将两类特征进行结合对特殊时段的MCI分类预测起促进作用。同时在重复SS_LR算法中，大脑形态学特征和皮层网络特征所分布的脑区表现较少的重叠性并且集中程度高，这间接显示两类特征的互补特性。4.4.4不同疾病转变时间对分类的影响按照不同时间将MCIc病人进行“时间-均质化”能够很好的提高分类效果，这个结果与Eskildsen[61]和Wei[94]的研究结果一致。在多方面比较中均发现短程病变预测比长程病变预测效果好(表4-2、图4-2和图4-4)。查看MCIc_m18分类，可见更多的MCIc样本错误的预测为MCInc样本，分类敏感性子显著低于其他三个病变时间阶段的分类预测结果，很大的原因很能是MCIc被试在18个月的样本数量太少，导致两个分类样本不均衡。此外，距离转变为AD病人时间越长，患者大脑结构形态可能更接近与MCInc患者，两者的差异微小导致预测效果不佳。考察不同特征选择数目，4个病变时间阶段的分类结果存在一定差异，在短程病变的预测中，分类AUC值更早的趋于平稳，而长程病变预测则需要更多的特征参与分类，AUC值更晚的趋于平稳。对比混合时间的分类预测，发现两个分类方法都在这个阶段取得很好的分类效果，并且其分类结果介于MCIc_m6和MCIc_m12之间。更平稳的分类结果预示着短程病变的患者之间共享更一致的异变特征，并且这些特征具有更高的分类敏感性。39 电子科技大学硕士学位论文4.5本章小结本章对MCIc和MCInc分类中的特征选择和分类模型的构建进行了描述，并对实验的结果进行了总结和讨论。在分类模型中，首先提取包括形态学指标和皮层厚度网络特征分类特征，并利用重复SS_LR和mRMR方法完成特征特选择，最后利用嵌套式交叉验证的SVM分类器对样本进行分类。对比MCIc患者不同病程对分类结果影响发现，短程病变取得更高分类结果，而在MCIc_m18的分类中两个算法都没有取得优异分类结果。在MCIc_mixed和MCIc_m6的预测中，重复SS_LR算法取得更好的分类效果，结果稳定并且选择脑区更集中。对比没有进行特征选择分类结果，可知皮层形态学特征有更高的分类敏感性，但两类特征所选脑区的非重叠性也佐证了有效的特征组合可以为分类提供互补信息，并提高分类性能。40 第五章EMCI和LMCI分类结果第五章EMCI和LMCI分类结果5.1特征提取与选择由于不同频段低频BOLD信号在两组被试功能网络中存在差异，这里对3个频段数据都进行了分类实验。根据3.4小节结果显示AAL功能脑网络平均聚类系数和路径长度在两组间存在很大的重叠性，为了更好的评估每个节点的性能，这里提取阈值化的节点路径长度(NL)、节点度(ND)和节点的中心度(BC)作为特征集合。同理这些网络参数在不同Cost下差异表现不一致，为更好的选取具有显著差异的脑网络，改变网络稀疏度取值范围(Cost=8%~20%)，选取两组被试网络参数存在差异显著的Cost作为特定稀疏度的网络特征。根据3.4小节统计发现在Cost=17%，full-band和slow-5频段平均路径长度和局部效率存在差异，因此将Cost=17%的网络节点路径长度(NL)、节点度(ND)和节点的中心度(BC)作为最后提取的特征集合。网络分析结果显示两组样本的5个特定功能网络的节点密度、子网内与子网间的连接强度存在三个频段中存在一定统计差异，所以将5个功能功能网络的节点密度(Znode)、子网内连接强度(Zx)和子网间连接强度(Zxy)作为提取的功能网络特征集合。至此每个频段共提取321个功能网络特征，包括NL、ND和BC各90个，Znode、Zx和Zxy分别为36、5和10个，具体参数提取及特征标号见图5-1。在EMCI与LMCI的分类实验中，特征选择同样采用两个方法：SS_LR和mRMR。虽然功能网络参数可以分为常规网络参数(NL、ND、BC)和5个特定功能网络参数(Znode、Zx、Zxy)，但两类网络参数没有任一方占主导地位，二者在两组样本间的差异趋于一致，所以在本次分类中采用无重复的SS_LR算法进行特征选择。其中SS_LR算法中样本重抽样次数和正则化参数范围与MCIc和MCInc分类设置一致(见4.1小节)。同样mRMR方法采用的评估标准和计算准则与MCIc和MCInc分类的一致。为比较不同个数的分类特征对分类器性能的影响，所选的特征个数K取值范围为1到30。41 电子科技大学硕士学位论文5.2分类模型构建图5-1EMCI与LMCI分类框架同样利用嵌套式SVM分类器构建EMCI和LMCI分类框架，具体构建流程见图5-1，其中(a)图为特征提取过程，(b)图表示SVM分类实现过程，特征选择采用mRMR和SS_LR两种算法实现。在分类中同样对两类数据进行预处理，完成数据归一化与特征选择，具体分类器参数与MCIc和MCInc分类实现相似，具体估计过程参见4.2小节。为了考查所有特征对分类的影响，这里还将full-band、slow-4和slow-5的所有网络特征和对应的5个功能网络特征进行整合并完成分类，则共有963个特征。此外，为了考查特征选择是否有助于EMCI和LMCI分类，本文还就未进行特征选择进行分类实验。按照惯例，将EMCI样本标记为1，LMCI样本标记为-1。采用参数：分类精度、敏感性、特异性，受试者工作特征曲线下面积对分类性能进行评估。42 第五章EMCI和LMCI分类结果5.3分类结果5.3.1结果显著性不同频段的功能网络参数对分类预测结果有很大影响，分别利用SS_LR和mRMR对网络特征进行特征选择。选取不同频段在特征选择数目K=10下的分类ROC曲线和结果进行展示，见下图5-2和表5-1，其中“all”代表将所有的网络特征整合并经过特征选择得到的分类结果。图5-2EMCI和LMCI分类ROC曲线同样利用校验的McNemarχ2检验对两种特征选择方法构建的分类器性能进行比较，发现两个方法仅在“all”存在显著性差异。对比三个频段分类结果可见，在full-band频段中EMCI与LMCI分类取得较优结果，slow-4频段次之，slow-5频段最差(见表5-1)。将所有特征进行整合并利用SS_LR方法进行特征选择，取得最好的分类结果(AUC=0.7652)，但mRMR方法也在该整合特征中并未表现良好的分类效果(AUC=0.4609)，并且两算法分类结果存在显著性差异(P=0.0389)。可见对低频BOLD信号进行频段划分在分类预测中起到分类增益的作用，将不同频段信号叠加可以提供更多的分类信息，SS_LR算法在整合频段特征中取得更好分类效果。43 电子科技大学硕士学位论文表5-1EMCI与LMCI分类结果SS_LRmRMR频段ACCSENSPEACCSENSPEMcNemar(%)(%)(%)AUC(%)(%)(%)AUC检验P值full-band62.7960.0065.220.613051.1645.0056.520.50000.3017slow-455.8155.0056.520.543558.1445.0069.570.48911.0000slow-555.8145.0065.220.480441.8650.0034.780.45220.2386all69.7770.0069.570.765248.8450.0047.830.46090.0389图5-3显示了在不同特征选择数目K下，利用单个频段网络特征和整合频段特征进行分类的分类结果，其中“*”表示两种方法分类结果存在显著性差异。统计发现随着K值变化，利用SS_LR方法在“all”条件下依旧取得良好分类结果，AUC值在K<20范围内波动较小；但仅当K=3时mRMR方法才取得优异的分类结果，并且随着K值的增加分类结果发生巨大变化。同样可见，在slow-4分类中仅当K在3到6范围内分类取得较好结果。对比三个频段的分类结果，可见当K>10时，两个方法在full-band、slow-4两个频段网络中分类AUC值都呈现下降趋势，并且分类结果相似；在K<10时，分类结果变化剧烈；查看slow-5频段分类结果可见，两个方法都在取得较差的分类结果，几乎无法正确分类。图5-3EMCI与LMCI分类AUC值随K变化图44 第五章EMCI和LMCI分类结果由于在进行特征选择后仅有选择特殊脑区对分类有显著的提高，为了考察特征选择的有效性，本文重复了以上的分类实验，发现在缺少特征选择的实验中，所有的分类器都不能将LMCI样本正确分类，AUC值均为0。可见直接利用网络特征对样本进行分类并没有分类效果，将所有网络特征加入分类器的构建可能会造成模型的复杂化，并且过多的无用信息将降低分类效果。5.3.2敏感性特征由于所选特征数目和对应脑区对EMCI和LMCI的分类有很大的影响，本文查看了在K=10时，利用两个方法对“all”数据进行特征选择对应的特征分布，具体特征分布可见表5-2，其中选择频率为在LOOCV中所选特征出现次数与样本总数的比值百分比。表5-2利用all数据分类所选特征分布SS_LRmRMR特征频段选择频率(%)特征频段选择频率(%)NL:PoCG_Lslow-4100ND:PoCG_Lslow-4100ND:IFGtri_Rslow-4100BC:SOG_Rslow-5100ND:ORBsupmed_Rslow-4100NL:SOG_Rslow-5100BC:TPOsup_Rfull-band98ND:ANG_Rslow-491ND:PoCG_Lslow-495BC:CAL_Rslow-474BC:PoCG_Lslow-495NL:ROL_Rslow-572ND:SPG_Lfull-band93ND:IFGtri_Lslow-470ND:IFGoperc_Lslow-484BC:PHG_Lfull-band63ND:AMYG_Rslow-565Znode:pCBLM_Rslow-453NL:ANG_Lslow-549ND:CAU_Rslow-444在SS_LR所选特征中，节点度(ND)具有更高的分类敏感性，并且特征更多的分布在slow-4频段中。这些脑区包括：左侧中央后回(PoCG)、右侧三角部额下回(IFGtri)、右侧眶内额上回(ORBsupmed)、右侧颞极和颞上回(TPOsup)、左侧顶叶上回(SPG)、左侧岛盖部额下回(IFGoperc)、右侧杏仁核(AMYG)和左侧角回(ANG)。查看mRMR方法选取的特征，发现更多的节点中心度(BC)和路径长度(NL)加入分类模型中，并且大部分特征都分布于slow-4和slow-5中，但未呈现选择偏向性。这些选择的脑区包括：PoCG_L、右侧枕上回(SOG)、右侧距状裂周围皮层(CAL)、右侧中央沟(ROL)、IFGtri_L、右侧海马旁回(PHG)和右侧尾状核(CAU)。此外在mRMR算法还选取了小脑部分的节点特征(pCBLM_R)。对比两个方法所选特征对45 电子科技大学硕士学位论文应频段分布，可见SS_LR方法更多的选择了slow-4频段特征，而mRMR则没有表现这种选择的偏向性，这也可能是SS_LR方法取得高分类效果的原因之一。在SS_LR方法中，PoCG节点特征频繁的被选入分类预测中，但在mRMR方法中很少被选入，高分辨特征未被加入分类模型也可能是mRMR没有实现有效的分类原因之一。5.4讨论探究MCI疾病是如何影响功能的表现对加深对疾病的理解和预测有深刻的意义。虽然功能脑网络研究在MCI中已得到了广泛运用，但不同频段BOLD信号携带不同的疾病特征，细分频段是否有助于分类实现还有待探讨。下面，我们对利用不同频段功能脑网络特征对EMCI和LMCI进行分类的结果进行总结和讨论。5.4.1分类结果显著性通过对功能网络的研究发现痴呆患者在默认网络、额顶网络、工作记忆网络和注意网络中均出现异常[103]，与正常老龄相比MCI病人功能网络连接强度和网络效率下降，并且默认网络的功能完整性受到损害[104,105]。Wee[68]等人在2012年利用功能网络节点属性对正常老龄人和MCI患者进行分类，发现前额叶和脑岛的节点特征可以很好地将两组被试区分。利用皮层体积、皮下体积和认知评分等对EMCI和LMCI进行分类，Goryawala等人报道了73.6%的分类准确度[73]。在他们的研究中采用了步进式线性回归方法进行特征选择，并利用线性判别法执行分类预测，虽然取得了较好的分类精度，但所选特征中瑞氏听觉性语言学习测验(RAVLT)得分却表现了最高分辨力。此外结合特定脑区信息，包括皮层厚度和皮层体积和新陈代谢特征，可以有效的提高EMCI和NC的分类精度(AUC=0.668)[74]。由此可见通过皮层等特征能够较好地对EMCI和NC进行分类，但少有研究利用功能网络特征对EMCI和LMCI进行分类研究。在本研究中，我们采用两种形式的网络特征(基于AAL模板功能网络，特殊功能网络)对两类样本进行分类，结合三个频段特征和特殊功能网络特征进行分类可以取得良好的分类结果(AUC=0.7652)。此外，和mRMR方法相比，利用SS_LR方法进行特征选择能够更有效的选取高分辨力特征，分类效果不受选择数目影响。但单独利用三个频段的进行分类，仅在特定特征下取得优异的分类结果，相对而言slow-4表现更优秀。查看3.4节分析，可知两组被试原始功能网络之间差异微小，大部分网络特征不具备分类性能，这可是即使加入更多无用特征却降低分类性能的原因之一。查看两组被试的认知得分，可见MMSE、RAVLT(遗忘)和RAVLT(学46 第五章EMCI和LMCI分类结果习)几个参数无显著性差异，这说明被选样本在临床认知上差距微小，难以区分。这佐证了有效的特征提取和选择可以提高EMCI和LMCI的分类效果。5.4.2高分类敏感性特征查看所选特征对应脑区，发现这些脑区和MCI疾病有密切的相关性[41,58,106]，这些脑区主要包括：PoCG_L、IFGtri、ORBsupmed_R、TPOsup_R、SPG_L、AMYG_R、PHG_L、SOG_R和ANG等(见表5-2)。PoCG在SS_LR特征选择中具有高的选择性，并且PoCG网络特征在MCIc和MCInc也占据高的选择性，由此可推断PoCG脑区的功能和形态改变对MCI疾病发展过程更敏感。但对EMCI和LMCI大脑激活状态差异的研究还没有一致性的结论。利用FDG-PET影像对EMCI和LMCI大脑新陈代谢差异分析，发现两组样本在颞上回(STG)、海马(HIP)、下顶叶皮层(IPC)和背外侧前额叶皮质(DLPFC)等区域存在显著性差异[106]。对EMCI和LMCI的功能网络节点中心性进行分析，发现差异存在于丘脑、眼直肌、左额下回三角部和左眶部额下回等脑区，但在EMCIvs.NC和LMCIvs.AD两组对比中，这些脑区的节点中心性并未发生改变[58]。此外，这些脑区在大脑记忆和认知功能上扮演重要的角色，所以仅有少部分脑区在EMCI和LMCI分类中显现高分类敏感性，在特征选择需要更加精细和平稳的挑选符合条件的特征。5.4.3不同频段对分类结果的影响已有研究表明神经性疾病与低频信号有关，例如精神分裂症[38]、自闭症[49]、注意缺陷多动症[37]和轻度认知障碍[50,107]等。大脑灰质的活动主要表现在slow-4和slow-5两个频段中，对比两个频段大脑激活状态发现在slow-4频段在基底神经节激活程度要大于slow-5频段，而在内侧额叶中slow-5频段则更占主导地位[48]。此外，低频振幅(ALFF)和功能连接之间的关系也对频段敏感[40]，slow-4频段的ALFF值在左侧中央后回、左侧楔叶和双侧丘脑等脑区比slow-5频段更低，而后扣带则呈现相反的结果。考察不同频段的功能网络差异，发现两频段网络连接强度差异主要在运动感知和边缘系统相关脑区，边界数差异主要在楔叶、豆状苍白球、颞极和颞中回[108]。在MCI病人中不同的频段也具有不一致的表征，slow-4和slow-5频段差异存在的脑区为：后扣带、海马旁回和内侧前额叶等[50]。对比MCI和NC两组人群发现，在后扣带、内侧前额叶和海马旁回MCI病人的ALFF显著性下降；但在枕叶和颞叶MCI患者的ALLF值增加，并且slow-5比slow-4频段增加更具显著[50]。Chen[49]和其同事利用功能网络特征对自闭症患者进行分类，发现通过对BOLD信号的不同频段特征进行组合可以有效的提高分类效果。在他们的研究中，47 电子科技大学硕士学位论文将slow-4和slow-5特征进行组合比单独利用slow-4、slow-5和full-band的网络特征进行分类效果要好，并且在组合特征中更多的特征分布于slow-4频段中。这结果与本研究类似，slow-4在分类中扮演更重要的角色，更多的敏感特征分布在slow-4中，并且将不同频段的特征进行组合能够有效的提高分类性能。slow-4比slow-5的频段范围分布更广，则slow-4的特征可能比slow-5更稳定；此外full-band比slow-4有更宽的频段，但其中敏感特征的频段分布可能更多在部分频段内即slow-4中，由此所选特征分布更多的分布在slow-4中，而非full-band和slow-5中。不同频段的大脑活动可以提供与疾病不同的相关病理特征，充分考虑不同频段特征携带的疾病信息可以有效的提高分类效果。5.5本章小结本章对EMCI和LMCI分类模型的构建和实验结果进行了详细描述和总结讨论。首先提取三个不同频段网络特征，并利用SS_LR和mRMR方法完成特征特选择，最后同样采用嵌套式交叉验证的SVM分类器完成样本分类。实验结果表明，将所有子频段的特征进行整合能够有效地进行样本分类；此外对比两种特征选择算法，发现SS_LR比mRMR有更好的分类结果，并且结果稳定。分析所选特征分布发现slow-4频段特征占据主导地位，并且利用slow-4频段特征进行分类，在一定K值下获得高分类精度，但在其余两个频段中未获得良好分类效果。由此可知不同频段的大脑活动携带不同的疾病信息，将不同频段特征有效组合可以高效的对其进行分类预测。48 第六章总结与展望第六章总结与展望6.1本文总结随着老龄化人群的日益增多，MCI疾病的诊断和预测得到广泛的关注，但伴随着疾病的逐步发展，患者皮层信息和脑网络特征是如何变化的还没有一致性的结论。近年来越来越多的研究利用脑网络探索MCI疾病是如何扰乱大脑结构和功能连接，这也为MCI疾病研究提供了新的方向。但不同的病变时间和患病程度仍造成MCI疾病的诊断和预测巨大困难，并且鲜有研究将网络特征运用于MCI疾病分类中。因此本文旨在通过细化MCI的疾病阶段划分，基于患者结构和功能脑网络特征差异，运用嵌套式SVM分类器对样本进行分类，并且为加深MCI疾病发展过程的理解和提供新的分类方法和思路。本研究中，我们选用sMRI和rs-fMRI数据分别完成MCIcvs.MCInc和EMCIvs.LMCI两类分类实验，本文的主要工作如下：(1)介绍MCI疾病的临床研究现状，对MCI疾病脑网络和分类研究进行了总结；提出了结合脑网络特征对不同MCI疾病发展过程的分类模型。(2)在MCIc和MCInc分类实验中，我们根据MCIc患者病变时间对样本数据进行“时间-均质化”，将MCIc划分为4个不同转变时间阶段样本。运用FreeSurfer软件对样本sMRI数据进行处理，提取大脑皮层形态学特征并构建皮层厚度脑网络，最后得到5个子类特征。随后通过重复SS_LR算法和mRMR算法进行特征选择，并利用嵌套式检查验证SVM分类器对不同病程MCI患者进行分类预测。实验结果显示短程病变预测享有更好的分类结果，长程病变预测效果不佳；重复SS_LR算法在混合病变时间和短程病变预测中获得更好的分类结果，并且有效的特征选择算法更有利于获得高分类精度并简化分类模型。对特征选择脑区分析发现重复SS_LR方法所选脑区比mRMR方法更集中，所选脑区集中在中央后回、内侧颞叶、舌回和下顶叶皮层等，并且皮层特征和结构网络特征没有重大重叠，这表明结构网络特征为MCI疾病发展过程预测提供互补信息，并能提高分类性能。(3)在EMCI和LMCI的分类中，我们利用DPARSF软件完成rs-fMRI数据的预处理，并将数据划分为以下三个频段：full-band、slow-4和slow-5，分别提取每个脑区的时间序列信号，构建不同频段功能脑网络，并利用图论对二值化脑网络差异进行统计分类。此外本文还对5个具体的功能网络在3个频段中的异常进行了分析，最后得到3个频段的包括常规节点特征和5个功能网络的共6个子类特征。在此分类中同样采用SS_LR和mRMR算法进行特征选择，最后采用嵌套式交叉49 电子科技大学硕士学位论文验证SVM分类器完成分类预测。实验结果显示，利用单一频段功能网络特征进行分类取得较低分类结果；将不同频段的网络特征整合，分类结果显著提高。对比两种特征选择算法，发现SS_LR比mRMR获得更好更稳定的分类结果，并且slow-4频段特征占据主导地位。由此可知，不同频段的大脑活动携带不同的疾病信息，将不同频段特征有效组合可以高效的对其进行分类预测。综上所述，本研究通过对不用病变阶段MCI病人的进行分类预测，验证了不同类型网络特征在不同疾病阶段中的分类性能。分类结果表明，脑网络信息在MCI疾病发展过程的分类预测中呈现良好的分类性能，相信更精细的脑网络研究在MCI疾病预测中能够得到更广泛的应用。此外，本文提出的分类框架也为今后MCI疾病的分类提供了新的预测方法和研究参考。6.2工作展望MCI作为正常老龄化向AD疾病的过渡阶段，在世界范围内都受到了广泛地关注。本文主要通过对MCI病人在不同疾病发展中大脑皮层形态学和脑网络的研究，建立有效的分类框架，以便高效的完成不同疾病程度的分类。虽然本文利用结构和功能网络特征进行分类取得良好的分类结果，但仍然存在一些不足，主要体现在以下几个方面：(1)在MCIc和MCInc的分类中，采样数据都是1.5T，其分辨率和数据质量比3.0T的数据要差，在今后的研究中，应该更多采用高质量MRI数据。此外，应当扩大长程病变样本数量，以便考察分类结果是否在大样本中具有通用性。(2)在EMCI和LMCI分类中，样本数量太少，需要增加更多的样本以验证分类框架在大样本中的分类性能；此外我们并没有严格对slow-4频段进行划分，在今后的研究中，可以严格频段划分，并探讨不同频段下其他脑网络参数的分类性能。(3)在构建脑网络时，我们直接采用标准模板对应的脑区作为网络节点，没有将脑区进行细分，可能忽略更细致的脑网络信息。在今后的研究中可以利用聚类等方法，对网络进行构建以获取更细致更准确的网络特征。(4)本文以两组样本平均聚类系数差异最大作为Cost选择标准，存在先验因素。后续研究应考察不同Cost下分类性能的可靠性，或采用其他数据驱动方法选取有效Cost值。总之，至今利用网络特征对MCI不同疾病发展过程进行分类的研究还很少，但增加网络特征并细分疾病程度划分对MCI疾病的诊断和预测有重要的意义。50 致谢致谢时光匆匆，转眼就要结束研究生生活，回顾三年时光，无论酸甜苦楚我都会铭记于心。在电子科技大学我学到的不仅仅是学术知识，更收获到了友谊和欢笑。一路走来，我想对那些关心过我、帮助过我的人表达最真挚的谢意。首先，我要特别感谢我的指导老师李凌教授对我的悉心指导和关怀。从确定科研方向、数据分析到毕业论文的写作都包含了李老师的心血和智慧。李老师渊博的知识、发散性的学术思想、严谨的科研精神和工作作风都深深的感染着我，令我由衷钦佩。在生活中，她亲切和蔼，平易近人，对我们关怀备至。再者，我要对李老师致以我最真诚的敬意与谢意。其次，我要谢谢金贞兰和张俊俊老师在生活和工作中对我的帮助，他们对科研的严谨认真以及对事业的不断追求都深深地影响着我，启迪良多。再次，我要感谢杨平、赵丹丹、于登淼、王敏、闫玉龙、范成贵、何卫江、万超扬、岳舒琳等全体教研室的同学对我的热心关怀和帮助。教研室轻松愉快的氛围给我的带来了很多欢乐，也让我更专注的投入科研学习生活中，正是他们的陪伴才让我的研究生生活更有意义，在此由衷的感谢大家。最后感谢所有评委老师和专家们，你们辛苦了！51 电子科技大学硕士学位论文参考文献[1]K.Blennow,M.J.deLeon,H.Zetterberg.Alzheimer'sdisease[J].Lancet,2006,368(9533):387-403[2]R.C.Petersen.Mildcognitiveimpairmentasadiagnosticentity[J].JournalofInternalMedicine,2004,256(3):183-194[3]T.Hanninen,M.Hallikainen,S.Tuomainen,etal.Prevalenceofmildcognitiveimpairment:apopulation-basedstudyinelderlysubjects[J].ActaNeurol.Scand.,2002,106(3):148-154[4]M.Grundman,R.C.Petersen,S.H.Ferris,etal.MildcognitiveimpairmentcanbedistinguishedfromAlzheimerdiseaseandnormalagingforclinicaltrials[J].Arch.Neurol.,2004,61(1):59-66[5]J.Bischkopf,A.Busse,M.C.Angermeyer.Mildcognitiveimpairment--areviewofprevalence,incidenceandoutcomeaccordingtocurrentapproaches[J].Actapsychiatr.Scand.,2002,106(6):403-14[6]P.S.Aisen,R.C.Petersen,M.C.Donohue,etal.ClinicalCoreoftheAlzheimer'sDiseaseNeuroimagingInitiative:progressandplans[J].AlzheimersDement,2010,6(3):239-46[7]B.Dubois,H.H.Feldman,C.Jacova,etal.ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer'sdisease:revisingtheNINCDS-ADRDAcriteria[J].LancetNeurol,2007,6(8):734-46[8]R.A.Sperling,P.S.Aisen,L.A.Beckett,etal.TowarddefiningthepreclinicalstagesofAlzheimer'sdisease:recommendationsfromtheNationalInstituteonAging-Alzheimer'sAssociationworkgroupsondiagnosticguidelinesforAlzheimer'sdisease[J].AlzheimersDement,2011,7(3):280-92[9]C.R.McDonald,L.Gharapetian,L.K.McEvoy,etal.Relationshipbetweenregionalatrophyratesandcognitivedeclineinmildcognitiveimpairment[J].NeurobiolAging,2012,33(2):242-53[10]Y.L.Chang,M.W.Jacobson,C.Fennema-Notestine,etal.Levelofexecutivefunctioninfluencesverbalmemoryinamnesticmildcognitiveimpairmentandpredictsprefrontalandposteriorcingulatethickness[J].CerebCortex,2010,20(6):1305-1352 参考文献[11]O.Querbes,F.Aubry,J.Pariente,etal.EarlydiagnosisofAlzheimer'sdiseaseusingcorticalthickness:impactofcognitivereserve[J].Brain,2009,132(Pt8):2036-47[12]M.Ewers,C.Walsh,J.Q.Trojanowski,etal.PredictionofconversionfrommildcognitiveimpairmenttoAlzheimer'sdiseasedementiabaseduponbiomarkersandneuropsychologicaltestperformance[J].Neurobiol.Aging,2012,33(7):1203-14[13]Y.Cui,B.Liu,S.Luo,etal.IdentificationofconversionfrommildcognitiveimpairmenttoAlzheimer'sdiseaseusingmultivariatepredictors[J].PLoSOne,2011,6(7):e21896[14]G.Chetelat,M.Fouquet.NeuroimagingbiomarkersforAlzheimer'sdiseaseinasymptomaticAPOE4carriers[J].RevNeurol(Paris),2013,169(10):729-36[15]M.R.Farlow,Y.He,S.Tekin,etal.ImpactofAPOEinmildcognitiveimpairment[J].Neurology,2004,63(10):1898-901[16]M.V.Spampinato,Z.Rumboldt,R.J.Hosker,etal.ApolipoproteinEandgraymattervolumelossinpatientswithmildcognitiveimpairmentandAlzheimerdisease[J].Radiology,2011,258(3):843-52[17]S.Kim,S.Swaminathan,L.Shen,etal.Genome-wideassociationstudyofCSFbiomarkersAbeta1-42,t-tau,andp-tau181pintheADNIcohort[J].Neurology,2011,76(1):69-79[18]A.M.Fjell,K.B.Walhovd,C.Fennema-Notestine,etal.CSFbiomarkersinpredictionofcerebralandclinicalchangeinmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease[J].JNeurosci,2010,30(6):2088-101[19]G.B.Frisoni,N.C.Fox,C.R.Jack,Jr.,etal.TheclinicaluseofstructuralMRIinAlzheimerdisease[J].Nat.Rev.Neurol.,2010,6(2):67-77[20]C.R.Jack,Jr.,V.J.Lowe,S.D.Weigand,etal.SerialPIBandMRIinnormal,mildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease:implicationsforsequenceofpathologicaleventsinAlzheimer'sdisease[J].Brain,2009,132(Pt5):1355-65[21]D.V.Moretti,C.Babiloni,G.Binetti,etal.IndividualanalysisofEEGfrequencyandbandpowerinmildAlzheimer'sdisease[J].ClinicalNeurophysiology,2004,115(2):299-308[22]D.V.Moretti.MildCognitiveImpairment:Structural,Metabolical,andNeurophysiologicalEvidenceofaNovelEEGBiomarker[J].FrontNeurol,2015,6:152[23]S.S.Poil,W.deHaan,W.M.vanderFlier,etal.IntegrativeEEGbiomarkerspredict53 电子科技大学硕士学位论文progressiontoAlzheimer'sdiseaseattheMCIstage[J].FrontAgingNeurosci,2013,5:58[24]O.Carmichael,C.Schwarz,D.Drucker,etal.LongitudinalchangesinwhitematterdiseaseandcognitioninthefirstyearoftheAlzheimerdiseaseneuroimaginginitiative[J].Arch.Neurol.,2010,67(11):1370-8[25]G.Chetelat,B.Desgranges,V.DeLaSayette,etal.Mappinggraymatterlosswithvoxel-basedmorphometryinmildcognitiveimpairment[J].Neuroreport,2002,13(15):1939-1943[26]S.G.Costafreda,I.D.Dinov,Z.Tu,etal.Automatedhippocampalshapeanalysispredictstheonsetofdementiainmildcognitiveimpairment[J].Neuroimage,2011,56(1):212-9[27]L.deToledo-Morrell,T.R.Stoub,M.Bulgakova,etal.MRI-derivedentorhinalvolumeisagoodpredictorofconversionfromMCItoAD[J].NeurobiolAging,2004,25(9):1197-203[28]T.Tapiola,C.Pennanen,M.Tapiola,etal.MRIofhippocampusandentorhinalcortexinmildcognitiveimpairment:afollow-upstudy[J].NeurobiolAging,2008,29(1):31-8[29]P.Vemuri,J.L.Gunter,M.L.Senjem,etal.Alzheimer'sdiseasediagnosisinindividualsubjectsusingstructuralMRimages:validationstudies[J].Neuroimage,2008,39(3):1186-97[30]A.Fornito,A.Zalesky,E.T.Bullmore.Networkscalingeffectsingraphanalyticstudiesofhumanresting-statefMRIdata[J].FrontiersinSystemsNeuroscience,2010,4[31]Y.Fan,N.Batmanghelich,C.M.Clark,etal.SpatialpatternsofbrainatrophyinMCIpatients,identifiedviahigh-dimensionalpatternclassification,predictsubsequentcognitivedecline[J].Neuroimage,2008,39(4):1731-43[32]M.J.deLeon,S.DeSanti,R.Zinkowski,etal.LongitudinalCSFandMRIbiomarkersimprovethediagnosisofmildcognitiveimpairment[J].NeurobiolAging,2006,27(3):394-401[33]V.Julkunen,E.Niskanen,J.Koikkalainen,etal.Differencesincorticalthicknessinhealthycontrols,subjectswithmildcognitiveimpairment,andAlzheimer'sdiseasepatients:alongitudinalstudy[J].J.AlzheimersDis.,2010,21(4):1141-51[34]A.D.Leow,I.Yanovsky,N.Parikshak,etal.Alzheimer'sDiseaseNeuroimaging54 参考文献Initiative:Aone-yearfollowupstudyusingtensor-basedmorphometrycorrelatingdegenerativerates,biomarkersandcognition[J].Neuroimage,2009,45(3):645-655[35]S.L.Risacher,A.J.Saykin,J.D.West,etal.BaselineMRIpredictorsofconversionfromMCItoprobableADintheADNIcohort[J].Curr.AlzheimerRes.,2009,6(4):347-61[36]R.Cuingnet,E.Gerardin,J.Tessieras,etal.AutomaticclassificationofpatientswithAlzheimer'sdiseasefromstructuralMRI:acomparisonoftenmethodsusingtheADNIdatabase[J].Neuroimage,2011,56(2):766-81[37]A.DiMartino,K.Ross,L.Q.Uddin,etal.Functionalbraincorrelatesofsocialandnonsocialprocessesinautismspectrumdisorders:anactivationlikelihoodestimationmeta-analysis[J].BiolPsychiatry,2009,65(1):63-74[38]M.J.Hoptman,X.N.Zuo,P.D.Butler,etal.Amplitudeoflow-frequencyoscillationsinschizophrenia:arestingstatefMRIstudy[J].SchizophrRes,2010,117(1):13-20[39]Y.F.Zang,Y.He,C.Z.Zhu,etal.AlteredbaselinebrainactivityinchildrenwithADHDrevealedbyresting-statefunctionalMRI[J].BrainDev,2007,29(2):83-91[40]D.Mascali,M.DiNuzzo,T.Gili,etal.Intrinsicpatternsofcouplingbetweencorrelationandamplitudeoflow-frequencyfMRIfluctuationsaredisruptedindegenerativedementiamainlyduetofunctionaldisconnection[J].PLoSOne,2015,10(4):e0120988[41]Q.Xi,X.H.Zhao,P.J.Wang,etal.FunctionalMRIstudyofmildAlzheimer'sdiseaseusingamplitudeoflowfrequencyfluctuationanalysis[J].ChinMedJ(Engl),2012,125(5):858-62[42]Y.Liu,K.Wang,C.Yu,etal.Regionalhomogeneity,functionalconnectivityandimagingmarkersofAlzheimer'sdisease:areviewofresting-statefMRIstudies[J].Neuropsychologia,2008,46(6):1648-56[43]Z.Wang,X.Jia,P.Liang,etal.Changesinthalamusconnectivityinmildcognitiveimpairment:evidencefromrestingstatefMRI[J].EurJRadiol,2012,81(2):277-85[44]L.Wang,Y.Zang,Y.He,etal.ChangesinhippocampalconnectivityintheearlystagesofAlzheimer'sdisease:evidencefromrestingstatefMRI[J].Neuroimage,2006,31(2):496-504[45]S.Cai,L.Huang,J.Zou,etal.Changesinthalamicconnectivityintheearlyandlatestagesofamnesticmildcognitiveimpairment:aresting-statefunctionalmagnetic55 电子科技大学硕士学位论文resonancestudyfromADNI[J].PLoSOne,2015,10(2):e0115573[46]S.Cai,T.Chong,Y.Zhang,etal.AlteredFunctionalConnectivityofFusiformGyrusinSubjectswithAmnesticMildCognitiveImpairment:AResting-StatefMRIStudy[J].FrontHumNeurosci,2015,9:471[47]Z.Zhang,Y.Liu,T.Jiang,etal.AlteredspontaneousactivityinAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairmentrevealedbyRegionalHomogeneity[J].Neuroimage,2012,59(2):1429-40[48]X.N.Zuo,A.DiMartino,C.Kelly,etal.Theoscillatingbrain:complexandreliable[J].Neuroimage,2010,49(2):1432-45[49]H.Chen,X.Duan,F.Liu,etal.Multivariateclassificationofautismspectrumdisorderusingfrequency-specificresting-statefunctionalconnectivity--Amulti-centerstudy[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2016,64:1-9[50]Y.Han,J.Wang,Z.Zhao,etal.Frequency-dependentchangesintheamplitudeoflow-frequencyfluctuationsinamnesticmildcognitiveimpairment:aresting-statefMRIstudy[J].Neuroimage,2011,55(1):287-95[51]M.Symms,H.R.Jager,K.Schmierer,etal.Areviewofstructuralmagneticresonanceneuroimaging[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2004,75(9):1235-44[52]Y.He,Z.Chen,A.Evans.Structuralinsightsintoaberranttopologicalpatternsoflarge-scalecorticalnetworksinAlzheimer'sdisease[J].J.Neurosci.,2008,28(18):4756-66[53]H.Yao,B.Zhou,Z.Zhang,etal.Longitudinalalterationofamygdalarfunctionalconnectivityinmildcognitiveimpairmentsubjectsrevealedbyresting-stateFMRI[J].BrainConnect,2014,4(5):361-70[54]Z.Liu,Y.Zhang,H.Yan,etal.AlteredtopologicalpatternsofbrainnetworksinmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease:aresting-statefMRIstudy[J].PsychiatryRes,2012,202(2):118-25[55]J.R.Petrella,F.C.Sheldon,S.E.Prince,etal.Defaultmodenetworkconnectivityinstablevsprogressivemildcognitiveimpairment[J].Neurology,2011,76(6):511-7[56]Z.Yao,Y.Zhang,L.Lin,etal.AbnormalcorticalnetworksinmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease[J].PLoSComput.Biol.,2010,6(11):e1001006[57]F.Bai,W.Liao,D.R.Watson,etal.Mappingthealteredpatternsofcerebellarresting-statefunctioninlongitudinalamnesticmildcognitiveimpairmentpatients56 参考文献[J].JAlzheimersDis,2011,23(1):87-99[58]J.Xiang,H.Guo,R.Cao,etal.Anabnormalresting-statefunctionalbrainnetworkindicatesprogressiontowardsAlzheimer'sdisease[J].NeuralRegenRes,2013,8(30):2789-99[59]C.Chu,A.L.Hsu,K.H.Chou,etal.Doesfeatureselectionimproveclassificationaccuracy?Impactofsamplesizeandfeatureselectiononclassificationusinganatomicalmagneticresonanceimages[J].Neuroimage,2012,60(1):59-70[60]R.Dubey,J.Zhou,Y.Wang,etal.Analysisofsamplingtechniquesforimbalanceddata:Ann=648ADNIstudy[J].Neuroimage,2014,87:220-41[61]S.F.Eskildsen,P.Coupe,D.Garcia-Lorenzo,etal.PredictionofAlzheimer'sdiseaseinsubjectswithmildcognitiveimpairmentfromtheADNIcohortusingpatternsofcorticalthinning[J].Neuroimage,2013,65:511-21[62]Y.Li,Y.Wang,G.Wu,etal.DiscriminantanalysisoflongitudinalcorticalthicknesschangesinAlzheimer'sdiseaseusingdynamicandnetworkfeatures[J].Neurobiol.Aging,2012,33(2):427e15-30[63]E.Westman,J.S.Muehlboeck,A.Simmons.CombiningMRIandCSFmeasuresforclassificationofAlzheimer'sdiseaseandpredictionofmildcognitiveimpairmentconversion[J].Neuroimage,2012,62(1):229-38[64]D.Zhang,Y.Wang,L.Zhou,etal.MultimodalclassificationofAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment[J].Neuroimage,2011,55(3):856-67[65]D.Zhang,D.Shen,I.Alzheimer'sDiseaseNeuroimaging.PredictingfutureclinicalchangesofMCIpatientsusinglongitudinalandmultimodalbiomarkers[J].PLoSOne,2012,7(3):e33182[66]A.A.Willette,V.D.Calhoun,J.M.Egan,etal.PrognosticclassificationofmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease:MRIindependentcomponentanalysis[J].PsychiatryRes,2014,224(2):81-8[67]F.Liu,C.Y.Wee,H.Chen,etal.Inter-modalityrelationshipconstrainedmulti-modalitymulti-taskfeatureselectionforAlzheimer'sDiseaseandmildcognitiveimpairmentidentification[J].Neuroimage,2014,84:466-75[68]C.Y.Wee,P.T.Yap,D.Zhang,etal.IdentificationofMCIindividualsusingstructuralandfunctionalconnectivitynetworks[J].Neuroimage,2012,59(3):2045-56[69]D.Zhang,D.Shen,I.Alzheimer'sDiseaseNeuroimaging.Multi-modalmulti-task57 电子科技大学硕士学位论文learningforjointpredictionofmultipleregressionandclassificationvariablesinAlzheimer'sdisease[J].Neuroimage,2012,59(2):895-907[70]J.Ye,M.Farnum,E.Yang,etal.SparselearningandstabilityselectionforpredictingMCItoADconversionusingbaselineADNIdata[J].BMCNeurol.,2012,12(1):46[71]P.R.Raamana,M.W.Weiner,L.Wang,etal.Thicknessnetworkfeaturesforprognosticapplicationsindementia[J].Neurobiol.Aging,2015,36Suppl1:S91-S102[72]D.Dai,H.G.He,J.T.Vogelstein,etal.AccuratepredictionofADpatientsusingcorticalthicknessnetworks[J].Mach.VisionAppl.,2013,24(7):1445-1457[73]M.Goryawala,Q.Zhou,W.Barker,etal.InclusionofNeuropsychologicalScoresinAtrophyModelsImprovesDiagnosticClassificationofAlzheimer'sDiseaseandMildCognitiveImpairment[J].ComputIntellNeurosci,2015,2015:865265[74]D.Kim,S.Kim,S.L.Risacher,etal.AGraph-BasedIntegrationofMultimodalBrainImagingDatafortheDetectionofEarlyMildCognitiveImpairment(E-MCI)[J].MultimodalBrainImageAnal(2013),2013,8159:159-169[75]C.J.Stam,J.C.Reijneveld.Graphtheoreticalanalysisofcomplexnetworksinthebrain[J].NonlinearBiomedPhys,2007,1(1):3[76]B.M.Tijms,A.M.Wink,W.deHaan,etal.Alzheimer'sdisease:connectingfindingsfromgraphtheoreticalstudiesofbrainnetworks[J].Neurobiol.Aging,2013,34(8):2023-36[77]P.Wang,B.Zhou,H.Yao,etal.Aberrantintra-andinter-networkconnectivityarchitecturesinAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment[J].SciRep,2015,5:14824[78]M.R.Brier,J.B.Thomas,A.Z.Snyder,etal.LossofintranetworkandinternetworkrestingstatefunctionalconnectionswithAlzheimer'sdiseaseprogression[J].JNeurosci,2012,32(26):8890-9[79]C.J.Stam,W.deHaan,A.Daffertshofer,etal.GraphtheoreticalanalysisofmagnetoencephalographicfunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease[J].Brain,2009,132(Pt1):213-24[80]Stam,C.J.,B.F.Jones,G.Nolte,etal.Small-worldnetworksandfunctionalconnectivityinAlzheimer'sdisease[J].CerebralCortex,2007,17(1):92-9[81]R.Tibshirani.RegressionshrinkageandselectionviatheLasso[J].JournaloftheRoyalStatisticalSocietySeriesB-Methodological,1996,58(1):267-28858 参考文献[82]J.Liu,S.W.Ji,J.P.Ye.SLEP:SparseLearningwithEfficientProjections:ArizonaStateUniversity[EB/OL].http://www.public.asu.edu/˜jye02/Software/SLEP.2009[83]N.Meinshausen,P.Bühlmann.Stabilityselection[J].JournaloftheRoyalStatisticalSocietySeriesB-StatisticalMethodology,2010,72(4):417-473[84]C.Ding,H.Peng.Minimumredundancyfeatureselectionfrommicroarraygeneexpressiondata[J].JBioinformComputBiol,2005,3(2):185-205[85]H.C.Peng,F.H.Long,C.Ding.Featureselectionbasedonmutualinformation:Criteriaofmax-dependency,max-relevance,andmin-redundancy[J].IeeeTransactionsonPatternAnalysisandMachineIntelligence,2005,27(8):1226-1238[86]C.Cortes,V.Vapnik.Support-VectorNetworks[J].MachineLearning,20(3):273-297[87]R.Wolz,V.Julkunen,J.Koikkalainen,etal.Multi-methodanalysisofMRIimagesinearlydiagnosticsofAlzheimer'sdisease[J].PLoSOne,2011,6(10):e25446[88]C.R.Jack,Jr.,M.A.Bernstein,N.C.Fox,etal.TheAlzheimer'sDiseaseNeuroimagingInitiative(ADNI):MRImethods[J].J.Magn.Reson.Imaging,2008,27(4):685-91[89]B.Fischl.FreeSurfer[J].Neuroimage,2012,62(2):774-81[90]R.S.Desikan,F.Segonne,B.Fischl,etal.AnautomatedlabelingsystemforsubdividingthehumancerebralcortexonMRIscansintogyralbasedregionsofinterest[J].Neuroimage,2006,31(3):968-80[91]Y.Chao-Gan,Z.Yu-Feng.DPARSF:AMATLABToolboxfor"Pipeline"DataAnalysisofResting-StatefMRI[J].FrontSystNeurosci,2010,4:13[92]X.Zhao,Y.Liu,X.Wang,etal.Disruptedsmall-worldbrainnetworksinmoderateAlzheimer'sdisease:aresting-stateFMRIstudy[J].PLoSOne,2012,7(3):e33540[93]C.C.Chang,C.J.Lin.LIBSVM:ALibraryforSupportVectorMachines[J].AcmT.Intel.Syst.Tec.,2011,2(3):2-27[94]R.Wei,C.Li,N.Fogelson,etal.PredictionofConversionfromMildCognitiveImpairmenttoAlzheimer'sDiseaseUsingMRIandStructuralNetworkFeatures[J].FrontAgingNeurosci,2016,8:76[95]G.Chetelat,B.Landeau,F.Eustache,etal.Usingvoxel-basedmorphometrytomapthestructuralchangesassociatedwithrapidconversioninMCI:alongitudinalMRIstudy[J].Neuroimage,2005,27(4):934-46[96]G.Karas,J.Sluimer,R.Goekoop,etal.Amnesticmildcognitiveimpairment:59 电子科技大学硕士学位论文structuralMRimagingfindingspredictiveofconversiontoAlzheimerdisease[J].AJNRAm.J.Neuroradiol.,2008,29(5):944-9[97]R.S.Desikan,H.J.Cabral,B.Fischl,etal.TemporoparietalMRimagingmeasuresofatrophyinsubjectswithmildcognitiveimpairmentthatpredictsubsequentdiagnosisofAlzheimerdisease[J].AJNRAm.J.Neuroradiol.,2009,30(3):532-8[98]M.L.Schroeter,T.Stein,N.Maslowski,etal.NeuralcorrelatesofAlzheimer'sdiseaseandmildcognitiveimpairment:asystematicandquantitativemeta-analysisinvolving1351patients[J].Neuroimage,2009,47(4):1196-206[99]C.Li,J.Wang,L.Gui,etal.Alterationsofwhole-braincorticalareaandthicknessinmildcognitiveimpairmentandAlzheimer'sdisease[J].J.AlzheimersDis.,2011,27(2):281-90[100]F.Z.Yetkin,R.N.Rosenberg,M.F.Weiner,etal.FMRIofworkingmemoryinpatientswithmildcognitiveimpairmentandprobableAlzheimer'sdisease[J].EurRadiol,2006,16(1):193-206[101]F.Cauda,F.D'Agata,K.Sacco,etal.Functionalconnectivityoftheinsulaintherestingbrain[J].Neuroimage,2011,55(1):8-23[102]A.DiMartino,A.Scheres,D.S.Margulies,etal.Functionalconnectivityofhumanstriatum:arestingstateFMRIstudy[J].CerebCortex,2008,18(12):2735-47[103]M.Filippi,F.Agosta,E.Scola,etal.Functionalnetworkconnectivityinthebehavioralvariantoffrontotemporaldementia[J].Cortex,2013,49(9):2389-401[104]X.Delbeuck,M.VanderLinden,F.Collette.Alzheimer'sdiseaseasadisconnectionsyndrome?[J].NeuropsycholRev,2003,13(2):79-92[105]J.Wang,X.Zuo,Z.Dai,etal.DisruptedfunctionalbrainconnectomeinindividualsatriskforAlzheimer'sdisease[J].BiolPsychiatry,2013,73(5):472-81[106]L.Wu,J.Rowley,S.Mohades,etal.Dissociationbetweenbrainamyloiddepositionandmetabolisminearlymildcognitiveimpairment[J].PLoSOne,2012,7(10):e47905[107]Y.Han,S.Lui,W.Kuang,etal.Anatomicalandfunctionaldeficitsinpatientswithamnesticmildcognitiveimpairment[J].PLoSOne,2012,7(2):e28664[108]S.W.Xue,D.Li,X.C.Weng,etal.Differentneuralmanifestationsoftwoslowfrequencybandsinrestingfunctionalmagneticresonanceimaging:asystemicsurveyatregional,interregional,andnetworklevels[J].BrainConnect,2014,4(4):242-5560 附录附录附表1AAL模板节点编号及名称编号脑区英文名称缩写中文名称1,2PrecentralgyrusPreCG中央前回3,4Superiorfrontalgyrus,dorsolateralSFGdor背外侧额上回5,6Superiorfrontalgyrus,orbitalpartORBsup眶部额上回7,8MiddlefrontalgyrusMFG额中回9,10MiddlefrontalgyrusorbitalpartORBmid眶部额中回11,12Inferiorfrontalgyrus,opercularpartIFGoperc岛盖部额下回13,14Inferiorfrontalgyrus,triangularpartIFGtri三角部额下回15,16Inferiorfrontalgyrus,orbitalpartORBinf眶部额下回17,18RolandicoperculumROL中央沟盖19,20SupplementarymotorareaSMA补充运动区21,22OlfactorycortexOLF嗅皮质23,24Superiorfrontalgyrus,medialSFGmed内侧额上回25,26Superiorfrontalgyrus,medialorbitalORBsupmed眶内额上回27,28GyrusrectusREC回直肌29,30InsulaINS脑岛Anteriorcingulateandparacingulate31,32ACG前扣带和旁扣带脑回gyri33,34MediancingulateandparacingulategyriDCG内侧和旁扣带脑回35,36PosteriorcingulategyrusPCG后扣带回37,38HippocampusHIP海马39,40ParahippocampalgyrusPHG海马旁回41,42AmygdalaAMYG杏仁核43,44CalcarinefissureandsurroundingcortexCAL距状裂周围皮层45,46CuneusCUN楔叶47,48LingualgyrusLING舌回49,50SuperioroccipitalgyrusSOG枕上回51,52MiddleoccipitalgyrusMOG枕中回53,54InferioroccipitalgyrusIOG枕下回55,56FusiformgyrusFFG梭状回57,58PostcentralgyrusPoCG中央后回59,60SuperiorparietalgyrusSPG顶上回Inferiorparietal,butsupramarginaland61,62IPL顶下缘角回angulargyri63,64SupramarginalgyrusSMG缘上回65,66AngulargyrusANG角回67,68PrecuneusPCUN楔前叶69,70ParacentrallobulePCL中央旁小叶71,72CaudatenucleusCAU尾状核73,74Lenticularnucleus,putamenPUT豆状壳核75,76Lenticularnucleus,pallidumPAL豆状苍白球61 电子科技大学硕士学位论文77,78ThalamusTHA丘脑79,80HeschlgyrusHES颞横回81,82SuperiortemporalgyrusSTG颞上回83,84Temporalpole:superiortemporalgyrusTPOsup颞极：颞上回85,86MiddletemporalgyrusMTG颞中回87,88Temporalpole:middletemporalgyrusTPOmid颞极：颞中回89,90InferiortemporalgyrusITG颞下回附表2五个脑功能网络包含的脑区及MNI坐标脑区名称缩写MNI坐标所属网络PosteriorcingulatecortexPCC0,-51,29默认网络(DMN)MedialprefrontalcortexmPFC0,61,22默认网络(DMN)LeftlateralparietallLP-66,-48,34默认网络(DMN)RightlateralparietalrLP53,-61,35默认网络(DMN)LeftinferiortemporalliTmp-65,-22,-9默认网络(DMN)RightinferiortemporalriTmp61,-21,-12默认网络(DMN)MedialthalamusmdThal0,-9,7默认网络(DMN)LeftposteriorcerebellumlpCBLM-28,-82,-32默认网络(DMN)RightposteriorcerebellumrpCBLM26,-89,-34默认网络(DMN)LeftfronteyefieldlFEF-29,-5,55背侧注意网络(DAN)RightfronteyefieldrFEF31,-5,54背侧注意网络(DAN)LeftposteriorintraparietalsulcuslpIPS-26,-65,52背侧注意网络(DAN)RightposteriorintraparietalsulcusrpIPS28,-65,51背侧注意网络(DAN)LeftanteriorintraparietalsulcuslaIPS-45,-37,48背侧注意网络(DAN)RightanteriorintraparietalsulcusraIPS43,-36,46背侧注意网络(DAN)LeftMTlMT-52,-66,-4背侧注意网络(DAN)RightMTrMT55,-62,-7背侧注意网络(DAN)DorsalmPFCdmPFC1,30,44控制网络(CON)LeftanteriorPFClaPFC-45,50,-5控制网络(CON)RightanteriorPFCraPFC46,51,-7控制网络(CON)LeftsuperiorparietallSP-51,-50,49控制网络(CON)RightsuperiorParietalrSP53,-49,47控制网络(CON)RightanteriorcingulatecortexrPG-ACC12,32,30突显网络(SAL)LeftanteriorcingulatecortexlPG-ACC-13,34,16突显网络(SAL)RightventralanteriorcingulatecortexrSG-ACC10,34,-6突显网络(SAL)LeftputamenlPut-19,3,9突显网络(SAL)RightputamenrPut25,18,8突显网络(SAL)LeftinsulalIns-42,6,4突显网络(SAL)RightinsularIns43,7,2突显网络(SAL)LeftmotorcortexlMC-40,-23,53运动感知网络(SMN)RightmotorcortexrMC41,-22,48运动感知网络(SMN)SupplementalmotorareaSMA1,-18,49运动感知网络(SMN)LeftprimaryvisuallV1-8,-83,0运动感知网络(SMN)RightprimaryvisualrV17,-83,0运动感知网络(SMN)LeftprimaryauditorylA1-64,-28,13运动感知网络(SMN)RightprimaryauditoryrA162,-24,13运动感知网络(SMN)62 附录附表3Desikan/Killiany模板脑区名称及缩写编号(左，右）英文缩写中文1,35BankssuperiortemporalsulcusBSTS颞上回后坡2,36CaudalanteriorcingulatecortexcACC前扣带回上部3,37CaudalmiddlefrontalgyruscMFG额中回上部4,38CuneuscortexCUN楔叶5,39EntorhinalcortexENT内嗅皮层6,40FusiformgyrusFG梭状回7,41InferiorparietalcortexIPC顶叶下回8,42InferiortemporalgyrusITG颞下回9,43IsthmusofcingulatecortexIstCC扣带回峡部10,44LateraloccipitalcortexLOC外侧枕叶11,45LateralorbitalfrontalcortexORBlat眶额叶外侧12,46LingualgyrusLING舌回13,47MedialorbitalfrontalcortexORBmid眶额叶中部14,48MiddletemporalgyrusMTG颞中回15,49ParahippocampalgyrusPHG海马旁回16,50ParacentralLobulePCL旁中央小叶17,51ParsOpercularisPOperc额下回后部18,52ParsOrbitalisPORB额下回眶部19,53ParsTriangularisPTri额下回三角部20,54PericalcarinecortexPCAL距状旁回21,55PostcentralgyrusPoCG中央后回22,56PosteriorcingulatecortexPCC后扣带23,57PrecentralgyrusPreCG中央前回24,58PrecuneuscortexPCUN楔前叶25,59RostralanteriorcingulatecortexrACC前扣带下部26,60RostralmiddlefrontalgyrusrMFG额中回下部27,61SuperiorfrontalgyrusSFG额上回28,62SuperiorparietalcortexSPC顶叶上回29,63SuperiortemporalgyrusSTG颞上回30,64SupramarginalgyrusSMG缘上回31,65FrontalpoleFP额极32,66TemporalpoleTP颞极33,67TransversetemporalcortexTTC颞横回34,68InsulaINS脑岛63 电子科技大学硕士学位论文硕士期间取得的研究成果[1]RizhenWei,ChuhanLi,NoaFogelson,LingLi.PredictionofConversionfromMildCognitiveImpairmenttoAlzheimer'sDiseaseUsingMRIandStructuralNetworkFeatures[J].FrontiersinAgingNeuroscience,2016,8:76[2]李凌，韦日珍，专利：基于脑网络与脑结构信息的轻度认知障碍疾病分类方法[P]，受理号：201610058578.1，2016.1[3]韦日珍，李凌，结合结构网络与MRI特征对轻度认知障碍疾病分类[C]，2015年生物医学工程联合学术年会(“CBME2015”)，南京，2015.10[4]RizhenWei,ZhenlanJing,LingLi.PrognosticpowerofthecombinationofMRIandstructuralnetworkforthediscriminationofconversionfrommildcognitiveimpairmenttoprobableAlzheimer’sdisease[C].The6thFAONSCongressandthe11thBiennialConferenceofCNS,wuzhen,2015.964 ．．ｖＫ＾Ｍｊ＾、八气＾．硕±学位论文ＭＡＳＴＥＲＴＨＥＳＩＳＩ■■