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《甲状腺乳头状癌合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床病理特征分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
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新疆医科大学硕士学位论文中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文译名AJCCAmericanJointCommitteeOnCancer美国癌症联合委员会AnterposteriorandtransverseA/T纵径和横径之比diameterritio慢性淋巴细胞性甲状腺CLTChroniclymphocyticthyroiditis炎中央组淋巴结转移CLNCentrallymphnodesinvolvemen（VI区淋巴结转移）HTHashimoto’sthyroiditis桥本氏甲状腺炎PTCPapillarythyroidcarcinoma甲状腺乳头状癌TSHThyroidstimulatinghormone促甲状腺激素水平TG-AbThyroglobulinantibody甲状腺球蛋白抗体TPO-AbThyroidperoxidaseantibody甲状腺过氧化物酶抗体 新疆医科大学硕士学位论文目录摘要……………………………………………………………………………………1ABSTRACT………………………………………………………………………………2前言……………………………………………………………………………………4内容与方法………………………………………………………………………………61研究对象…………………………………………………………………………………61.1病例收集…………………………………………………………………………61.2病例纳入标准与排除标准……………………………………………………………………62资料内容…………………………………………………………………………………72.1甲状腺彩色多普勒超声检查………………………………………………………………72.2甲状腺功能检测………………………………………………………………72.3手术方法………………………………………………………………73观察指标………………………………………………………………74技术路线…………………………………………………………………………85统计方法…………………………………………………………………………8结果…………………………………………………………………………………………9讨论……………………………………………………………………………………………………14小结……………………………………………………………………………………21致谢……………………………………………………………………………………22参考文献……………………………………………………………………………………23综述……………………………………………………………………………………28攻读硕士学位期间发表的学位论文………………………………………………………36导师评阅表………………………………………………………………………………37 新疆医科大学硕士学位论文甲状腺乳头状癌合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床病理特征分析研究生：朱敏导师：赛力克·马高维亚教授摘要目的：本课题探讨甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT）患者的临床特点与病理特征。方法：回顾性收集我院2014年1月至2017年1月期间收治的756例并经病理确诊患有PTC的患者的临床病理资料，根据术后常规病理检测结果是否合并CLT分单纯PTC组（562例）和PTC合并CLT组（194例），比较2组患者在临床资料、超声特征、甲状腺功能指标及病理特征方面有无统计学差异。结果：PTC合并CLT组女性患者比例、多灶癌比例、血清促甲状腺激素水平、甲状腺球蛋白抗体及过氧化物酶抗体水平均明显高于单纯PTC组（P<0.05），在术前超声、癌灶直径大小、包膜侵犯率、VI区淋巴结转移率及TNM分期方面相比，2组患者分布差异均无统计学意义（P>0.05），进一步行多因素Logistic分析结果显示，女性、甲状腺球蛋白抗体水平、抗甲状腺过氧化物酶抗体水平及多灶癌是PTC合并CLT的独立风险预测因素（P<0.05）。结论：本研究的初步研究结果提示，PTC与CLT之间可能存在一定的关联，合并CLT的PTC好发于女性，以多灶癌多见，但合并CLT并未增加PTC的侵袭性，这可能与CLT限制了PTC结节的发展有关，推测CLT可能是PTC的保护性因素。PTC合并CLT组血清TG-Ab及TPO-Ab水平偏高，提示CLT可能是PTC发病风险因素之一。关键词：甲状腺肿瘤；慢性淋巴细胞性甲状腺炎；临床病理学特征1 新疆医科大学硕士学位论文ClinicopathologicfeaturesofpapillarythyroidcarcinomawithcoexistentchroniclymphocyticthyroiditisPostgradute:ZHUMinSupervisor:Prof.SAILIKE·MagaoweiyaAbstractObjective:Toinvestigateclinicalandpathologicalfeaturesofpatientswithpapillarythyroidcarcinoma(PTC)withcoexistentchroniclymphocyticthyroiditis(CLT).Methods:Theclinicopathologicdataof756casesofPTCwerecollectedfromJanuary2014toJanuary2017intheFirstAffiliatedHospital,XinjiangMedicalUniversitywerecollected.Thepatientsweredesignedintoobservationalgroup(PTCwithcoexistentCLT,n=194)andcontrolgroup(simplePTC,n=562)accordingtowhetherCLTwasdiagnosedbypathology,thentheclinicaldata,ultrasonicfeatures,thyroidfunction,andpathologicalfeaturesinthesetwogroupswerecompared.Results:Theproportionsofthefemalepatientsandmultifocalcarcinomasintheobservationalgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup(P<0.05).Thelevelsoftheserumthyroidautoimmuneantibodies(thyroglobulinantibodyandthyroidperoxidaseantibody)andtheserumthyroidstimulatinghormonewereincreasedintheobservationalgroupascomparedwiththecontrolgroup(P<0.05).Therewerenosignificantdifferencesinthepreoperativeultrasound,tumordiameter,thyroidcapsuleinvasion,centrallymphnodemetastasis,andTNMstageinthesetwogroups(P>0.05).Theresultsofthemultivariateanalysisshowedthatthefemale,serumthyroidautoimmuneantibodies,andthemultifocalcarcinomaweretheindependentpredictivefactorsofPTCwithCLT(P<0.05).Conclusions:TheremightbeacertaincorrelationbetweenPTCandCLT,PTCwithcoexistentCLTismorecommoninfemalepatientandwithmultifocalcarcinoma.WithcoexistentCLTdoesnotincreaseinvasionofPTC.ThismaybeassociatedwithlimitofCLTtodevelopmentofPTCnodules.ItisspeculatedthatCLTmaybeaprotectivefactorofPTC.Thehigherserum2 新疆医科大学硕士学位论文TG-AbandTPO-AblevelsoftheobservationalgroupindicatethatCLTmaybeoneoftheriskfactorsofPTC.KeyWords:thyroidneoplasm,chroniclymphocyticthyroiditis,Clinicopathologicfeature3 新疆医科大学硕士学位论文前言甲状腺癌是最常见的恶性肿瘤，属于内分泌系统中的疾病，在过去的4年里，其发病率平均每年增长4.5％，在我国以及亚洲其它地区明显增长，在女性常见肿瘤中已跃居第8位，在头颈部肿瘤中占首位[1]。甲状腺癌按照病理特点分为四大类型，即乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）、滤泡状癌、髓样癌和未分化癌。而第一种病理类型在甲状腺肿瘤中又最常见，且生物学行为“不活跃”，侵袭性较小，预后稍好，其主要病理形态特点：肿瘤可表现为浸润性生长方式，周围可见淋巴细胞浸润，可发生纤维化，甚至硬化，典型者有乳头和滤泡结构，核大、呈卵圆形，排列拥挤重叠，或明显核沟。在甲状腺癌新发病例中乳头状癌约占人群的90％以上[2]。而在美国甲状腺癌患者中，70％~80％病理类型为乳头状癌，在南朝鲜的话，乳头状癌患病比例约占95％以上[3]。慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT）是自身免疫性疾病中常见的类型，也是造成非地方性甲状腺中的常见原因。国外报道，CLT的患病率约占人群的1.0％~2.0％，男性患者中每一千人有0.8个人患病，女性为每一千人患病3.5人，且随着岁数的增大，患病率增高。20世纪10年代日本学者首次发现，后续学者将其名命名为桥本氏甲状腺炎，本病属于非感染性自身免疫性炎性疾病中较常见的一种，好发于30~50岁左右的女性患者。临床上病程一般进展缓慢，常有家族性甲状腺疾病史，多表现为无痛性甲状腺肿大、质韧，也可呈结节状肿大，多数伴有局部肿块、特异性抗体升高及获得性的甲状腺功能减退为主要特点。镜检腺体组织内可见B、T淋巴细胞呈弥漫性浸润，致使腺体被破坏，释放出抗原，诱发自身免疫反应，促进淋巴细胞增值，形成具有生发中心的淋巴滤泡，随着病变进展，滤泡萎缩，腔内胶质减少，残存的胶质呈嗜酸染色反应，即“Askanazy细胞”，正常滤泡结构遭受破坏，滤泡间质被增生的纤维组织取代，导致滤泡正常功能消失，释放的甲状腺激素减少，进一步发展的结果可能是永久性甲状腺功能低下。自Lindsay等[4]人在1955年首次描述自身免疫性甲状腺炎与甲状腺癌的关联以来，很多病因学和流行病学研究调查结果证实了PTC和HT之间的关系，后续大量临床研究[5,6,7]也进一步证实两者之间存在非同寻常的关系。炎症与肿瘤的关系已是众所周知，我们由此可以推测，CLT作为自身慢性炎性疾病，腺体内的炎性微环境可为诱导甲状腺发生恶变的因素，甲状腺癌也可能因周围大量淋巴细胞浸润而遏制其进一步发展，甲状腺癌灶附近的浆细胞、淋巴细胞又可参与CLT病变的过程，二者之间关系紧密，相关机制复杂多变，所以，至今为止，二者之间的关系仍不明朗，4 新疆医科大学硕士学位论文仍需进一步研究及探讨。当然有关CLT伴发PTC的发病机制同样也尚未研究清楚，后续学者、同仁仍需共同努力。近年来，研究发现PTC伴发CLT的发病率逐渐增高，我国文献[2,8,9]报道PTC伴发CLT的发病率为13.3%～29.4%，国外文献[10,11]报道为0.5%～43.8%。一些学者已经证明PTC合并CLT与肿瘤侵袭性降低关联，例如肿瘤直径较小和低阶段病理分期等，它也与较低的复发率相关，较好的局部控制和更长的总体生存率。其他学者认为，CLT和肿瘤侵袭性没有任何关系。但目前对于CLT是否影响甲状腺结节癌变仍有不同观点。本研究回顾性收集并分析我院近3年收治的PTC患者的临床病理资料，根据其是否合并CLT，旨在探讨CLT合并PTC患者的临床与病理特征，为日后指导临床工作、开展临床教学及基础性研究提供一些帮助和指导。5 新疆医科大学硕士学位论文研究内容与方法1研究对象1.1病例收集收集新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科2014年1月至2017年1月经术后病理组织学确诊的甲状腺乳头状癌患者756例为研究对象，根据术后常规病理检测结果是否合并CLT分为单纯PTC组和PTC合并CLT组。纳入本研究的PTC患者共有756例，单纯PTC组有562例（74.3%），PTC合并CLT组有194例（25.7%）。756例患者中，包括男性184例，女性572例，男性女性患者之比1∶3.11；平均年龄44.71±10.56岁（年龄范围15～79岁），其中≥55岁有117例。562例单纯PTC组中，男性165例（29.4%），女性397例（70.6%），男女之比1：2.41；平均年龄44.79±10.76岁，其中大于55岁者有86例；根据甲状腺B超结果：形态不规则473例（84.2%），边界不清451例（80.2%），钙化446例（79.4%），TI-RADS分级4b及以上481例（85.59%）；根据病理结果：癌灶最大直径1.02±0.81（0.1~6.0）cm,微小癌384例（68.3%）；多灶癌127例（22.6%）；腺外侵犯12例（2.1%）；颈部发生淋巴结转移的患者有253例（45.0%），其中中央区发生淋巴结转移的患者有231例（41.1%）；根据美国癌症联合委员会（AmericanJointCommitteeOnCancer，AJCC）第8版甲状腺癌标准TNM分期系统[12]，本次研究分为两期：I期患者有533例（94.8%），II患者有期29例（5.2%）。194例PTC合并CLT组中，男性19例（9.80%），女性175例（90.20%），男女之比1：9.21；平均年龄44.49±9.99岁，其中大于55岁者有31例；根据甲状腺B超结果：形态不规则155例（79.90%），边界不清156例（80.40%），钙化146例（75.30%），TI-RADS分级4b及以上150例（77.32%）；根据病理结果：癌灶最大直径0.96±0.82（0.2~8.0）cm,微小癌137例（70.60%）；多灶癌85例（43.80%）；腺外侵犯1例（0.50%）；颈部发生淋巴结转移的患者有75例（38.70%），其中中央区发生淋巴结转移的患者有73例（37.60%）；根据AJCC第8版甲状腺癌标准TNM分期系统[12]，本次研究分为两期：I期187例（94.40%），II期7例（3.60%）。1.2病例纳入标准与排除标准1.2.1病例纳入标准：①首次行甲状腺手术。②手术后经病理结果证实为甲状腺乳头状癌，或同时诊断患有慢性淋巴细胞性甲状腺炎者；6 新疆医科大学硕士学位论文③纳入研究的患者均行预防性中央区淋巴结清扫；④所纳入的病例临床病理资料均必须完整，且真实可信。1.2.2病例排除标准：①既往诊断或患有甲状腺功能亢进或减退者；②既往头颈部有放射线接触史；③术前半年内服用过抗甲状腺或甲状腺素药物者；④其他病理类型的甲状腺恶性肿瘤；⑤甲状腺癌家族史者。2资料内容2.1甲状腺彩色多普勒超声检查术前对所有患者常规行甲状腺彩色多普勒超声检查，采用仪器为GELOGIQ9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率10~12MHz。主要观察癌结节的大小、形态是否规则、边缘是否清晰、有无钙化灶、血流信号、颈部淋巴结转移情况等。2.2甲状腺功能检测采用放射免疫测定法测定甲状腺功能，主要内容包括血清促甲状腺激素（TSH）、甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）及过氧化物酶抗体（TPO-Ab）。TSH正常参考值范围为0.27~4.20mIU/L；TG-Ab正常参考值范围为0~115IU/mL；TPO-Ab正常参考值范围为0~34IU/mL。2.3手术方法所有患者在完善相关术前检查后，评估无明显手术禁忌症后，根据术前、术中情况，决定行甲状腺近全、全切+预防性中央区淋巴结清扫，对于侧区淋巴结无法确定是否存在转移者，根据手术医师临床经验，及术中快速冰冻结果，视情况行侧区淋巴结清扫，术后送常规病理检查。3观察指标本研究采用回顾性资料分析，对2组患者的人口学资料如年龄和性别，甲状腺功能指标如TSH、TG-Ab及TPO-Ab，超声特征如结节大小、形态、边界、血流信号、回声实质等，术后病理特征如癌灶大小、是否有微小癌、多发灶、包膜侵犯、颈部和VI区淋巴结转移及TNM分期（采用美国癌症联合委员会第8版甲状腺癌TNM分期系统[12]）进行分析。7 新疆医科大学硕士学位论文4技术路线5统计方法统计学软件采用SPSS22.0，对数据进行统计分析。两组计量资料用均数±标＿准差（x±s）表示，如服从正态分布，选用独立样本t检验；如不服从，则采用Mann-WhitneyU检验；计数资料选用2检验或Fisher确切概率法，用百分率表示；多因素分析，采用logistic回归分析。检验水准α=0.05。8 新疆医科大学硕士学位论文结果1一般资料及甲状腺功能指标比较结果比较PTC合并CLT组和单纯PTC组的临床资料，在年龄方面，单纯PTC组和PTC合并CLT组相比，分布差异无统计学意义（P>0.05）；在性别方面，PTC合并CLT组女性患者所占比例（90.2%）明显高于单纯PTC组（70.6%），分布差异有统计学意义（P<0.05）。PTC合并CLT组患者血清TSH、TG-Ab及TPO-Ab水平升高者所占比例（24.2%、60.4%、60.1%）明显高于单纯PTC组（14.4%、39.6%、39.9%），分布差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。表1两组患者临床资料单因素统计分析结果Table1ThetwogroupsofpatientswithclinicaldataofsinglefactorstatisticalanalysisresultsPTC合并CLT组单纯PTC组2项目t/值P值（n=194）（n=562）＿44.49±9.9944.79±10.76年龄（岁,x±s,范围）0.3370.736（23～76）（15～79）性别〔例(%)〕男19（9.8）165（29.4）29.980<0.001女175（90.2）397（70.6）TSH水平〔例(%)〕升高47（24.2）81（14.4）9.8760.002正常147（75.8）481（85.6）TG-Ab水平〔例(%)〕升高119（61.3）78（13.9）168.601<0.001正常75（38.7）484（86.1）TPO-Ab水平〔例(%)〕升高116（59.8）77（13.7）161.161<0.001正常78（40.2）485（86.3）9 新疆医科大学硕士学位论文2超声特征比较结果比较PTC合并CLT组和单纯PTC组的超声特征，在癌结节的大小方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在结节形态规则与否方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在边界是否清楚方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在有无钙化灶方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在血流信号方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在回声性质方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在甲状腺TI-RADS分级方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在颈部淋巴结有无转移方面，PTC合并CLT组与单纯PTC组相比，差异仍没有统计学意义（P>0.05）。见表2。3病理学特征比较结果比较PTC合并CLT组和单纯PTC组的病理学特征，在癌灶最大直径方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在癌灶是否微小方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在甲状腺腺外是否有被膜侵犯方面、PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在颈部淋巴结是否发生转移方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在中央区淋巴结是否发生转移方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在甲状腺癌TNM分期方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在多发癌灶方面，PTC合并CLT组患者出现多发癌灶的比例明显高于单纯PTC组，差异具有统计学意义（43.8%vs22.6%,2=32.172,P<0.001）。见表3。10 新疆医科大学硕士学位论文表2两组患者超声特征单因素统计分析结果Table2ThetwogroupsofpatientswithultrasoundfeaturesofsinglefactorstatisticalanalysisresultsPTC合并CLT组单纯PTC组2项目t//Z值P值（n=194）（n=562）1.32±0.801.46±1.07＿结节大小（cm,x±s,范围）1.8810.061（0.42~4.70）（0.24~7.80）形态〔例(%)〕不规则155（79.9）473（84.2）1.8670.172规则39（20.1）89（15.8）边界〔例(%)〕不清楚156（80.4）451（80.2）0.0020.961清楚38（19.6）111（19.8）钙化〔例(%)〕有146（75.3）446（79.4）1.4280.232无48（24.7）116（20.6）血流信号〔例(%)〕有131（67.5）352（62.6）2.9230.232无55（28.4）169（30.1）丰富8（4.1）41（7.3）回声性质〔例(%)〕低回声177（91.2）508（90.4）等回声4（2.1）10（1.8）0.3670.947高回声2（1.0）8（1.4）混合回声11（5.7）36（6.4）TI-RADS分级〔例(%)〕≤4a44（22.68）81（14.41）4b76（39.2）253（45.0）-1.4880.1374c36（18.6）114（20.3）538（19.6）115（20.5）颈部淋巴结转移〔例(%)〕有86（44.3）228（40.6）0.8400.359无108（55.7）334（59.4）11 新疆医科大学硕士学位论文表3两组患者病理特征单因素统计分析结果Table3thetwogroupsofpatientswithpathologicalcharacteristicsofsinglefactorstatisticalanalysisresultsPTC合并CLT组单纯PTC组2项目t/值P值（n=194）（n=562）0.96±0.821.02±0.81＿癌灶最大径（cm,x±s,范围）0.8850.376（0.2~8.0）（0.1~6.0）微小癌〔例(%)〕是137（70.6）384（68.3）0.3530.552否57（29.4）178（31.7）多发病灶〔例(%)〕是85（43.8）127（22.6）32.172<0.001否109（56.2）435（77.4）包膜侵犯〔例(%)〕是1（0.5）12（2.1）-*0.202否193（99.5）550（97.9）颈部淋巴结转移〔例(%)〕是75（38.7）253（45.0）2.3730.131否119（61.3）309（55.0）中央区淋巴结转移〔例(%)〕是73（37.6）231（41.1）0.7240.395否121（62.4）331（58.9）TNM分期〔例(%)〕Ⅰ187（96.4）533（94.8）0.7660.382Ⅱ7（3.6）29（5.2）*应用Fisher确切概率法4临床及病理资料多因素分析结果Logistic多因素回归分析结果见表4。从表4可见，将性别、TSH、甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、多灶癌、中央区淋巴结转移作为自变量，以PTC伴或不伴CLT患者为因变量，PTC伴CLT者=1，单纯PTC者=0。多因素Logistic回归分析显示，在TSH浓度高低方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在中央区淋巴结有无转移方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；在性别方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异具有统计学意义（OR值：3.439，95%CI：1.891-6.253，P<0.001）；12 新疆医科大学硕士学位论文在甲状腺球蛋白抗体水平方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异具有统计学意义（OR值：5.560，95%CI：3.580-8.634，P<0.001）；在抗甲状腺过氧化物酶抗体水平方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异具有统计学意义（OR值：5.270，95%CI：3.386-8.202，P<0.001）；在多发病灶方面，PTC合并CLT组和单纯PTC组相比，差异具有统计学意义（OR值：2.824，95%CI：1.769-4.507，P<0.001）；即女性、甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体及多灶癌是PTC合并CLT的独立风险预测因素（P<0.05）。表4两组患者临床及病理特征多因素统计分析结果Table4Multivariateanalysisforriskfactorsofclinicopathologiccharacteristics2因素β值SEWald值OR值OR95%CIP值性别（男/女）1.2350.30516.3833.439（1.891，6.253）<0.001TSH（正常/升高）0.2150.2550.71501.240（0.753，2.044）0.398TG-Ab（正常/升高）1.7160.22558.3305.560（3.580，8.634）<0.001TPO-Ab（正常/升高）1.6620.22654.2295.270（3.386，8.202）<0.001多发病灶（否/是）1.0380.23918.9422.824（1.769，4.507）<0.001中央区淋巴结转移（无/有）0.1120.2140.2731.118（0.735，1.701）0.60113 新疆医科大学硕士学位论文讨论1PTC合并CLT的流行病学特点PTC是常见的恶性肿瘤，其发病率平均每年增长4.5％[13]，CLT估计全球发病率为0.3‰~1.5‰[14]，也有报道[6,15]，女性的发病率是男性的15~20倍，尤其在中国，这一比率较高，受感染人群约占0.4％~1.5％，占所有甲状腺疾病总数的20％~25％。自Dailey等人在1955年首次描述以来，很多病因学和流行病学研究调查了PTC和HT之间的关系。近些年来，CLT和PTC的发病率在全球许多国家都呈现出快速增长的势头[16-17]，其中约有10%～58%的PTC患者伴有CLT[18,19]。中国既往研究报道CLT合并PTC的发病率13.3%~29.4%[8,20]左右不等，其他国家文献报道，其发病率为0.5%~43.8%之间[21,22]。另有研究[23]表明，CLT在甲状腺恶性肿瘤的发病率较高，在良性肿瘤中发病率较低。一项外文文献对2007~2016年的最新研究表明[24]，1392例PTC患者中，同时伴有HT的患者有25.6%。我国某地医院一项关于甲状腺疾病的大样本研究[25]结果示，653例CLT患者中伴有PTC者占58.3%（381/653），非CLT患者中PTC的患病率为44.3%（2416/5456）。Zhang等[20]对仁济医院2004～2011年期间8524例行甲状腺手术患者进行回顾性研究，有8.8%（592/6727）CLT伴甲状腺良性病变，14.2%（247/1735）CLT和PTC并存的病例，这与之前Giagourta等[26]报道CLT伴PTC的发病率（31.9%）高于CLT伴良性病变的发病率（29%）。以上研究结果说明，CLT与PTC之间可能有着密切的关系。流行病学研究表明[27]，甲状腺癌患者的得病率与地域环境差异有关，具体体现在某地方缺碘时疾患甲状腺癌中的滤泡型和未分化型增多，相反高碘地方乳头状癌的疾患率增高，即摄碘量的高低使人疾患甲状腺癌的种类不同，因此，我们可以以此点为依据，指导不同地区人们日常摄碘量，如沿海地区居民可适当减少加碘食盐的食用，西部山区可适当增加人们食用碘的食入量，从而使人民生活质量水准得到提高。Jeong等[28]和Kim等[5]研究报道，伴发CLT的PTC患者好发于女性、日后存活率高，而单纯性PTC的肿瘤平均大小及平均发病年龄均大于不伴有CLT者。据Zhang等[20]研究报道，男性患者CLT伴发PTC发生率44.3%，女性患者发病率为28.3%，以上研究结果进一步提示，不同性别的人可能与疾患不同类型的甲状腺疾病有关。Okayasu等[29,30]研究发现，不同肤色的人种在CLT合并PTC的发病率上不同，在性别相同的情况下（即同为女性），美国白人发病率为76.0%，黑人发病率为46.2%，二者存在差异（P<0.05），此外，另有研究[31,32]也发现，肤色不同的女性患者在CLT的发病率上也不尽相同，说明在伴或不伴CLT的PTC发病率上，除了与性别、年龄有关外，还可能与不同肤色的种族相关。14 新疆医科大学硕士学位论文2PTC与CLT的关系1863年Virchow首次提出肿瘤的发生可能与炎症慢性刺激相关的理论，之后逐渐被越来越多的研究者所证实，目前慢性炎症已列为肿瘤发生发展的重要诱因。在某些情况下，肿瘤早期进展阶段一般都存在炎症，可诱导恶性肿瘤的发展和导致恶性肿瘤向外侵犯和转移。在许多肿瘤疾病中也被证实，如HPV16感染与女性宫颈癌的发生，乙肝与肝癌的发生，HP感染与胃癌的发生等。正因如此，CLT既然也是一种慢性炎症性疾病，我们就有理由相信，其发病可能与甲状腺癌的致病有关。尤其在近10年来，CLT的患病率逐渐升高，被越来越多的同仁前辈所研究，但因其临床症状高度多样化。CLT常伴有甲状腺结节，而腺瘤、淋巴瘤或是甲状腺癌可能多以结节的形式存在。Zhang等[20]的研究表明，CLT组结节的癌变率可达29.4%，远高于非CLT组的19.4%（P<0.05）。赵远杰、Jankovic[6,33]等研究发现，CLT可能通过炎症机制介导癌症的发生，甲状腺周围的炎症微环境可能通过氧化应激反应诱导DNA结构的改变，引起细胞自身毁灭，通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等类似通路过度激活的方式，最终导致癌变的发生发展。自从Dailey等[4]于1955年第一次提出CLT与甲状腺癌的联系以来，PTC与CLT之间的关系成为学术界研究的热门。一些学者[34.35]已经证明PTC合并CLT与肿瘤侵袭性降低关联，例如肿瘤直径较小和低阶段病理分期等，它也与较低的复发率相关，较好的局部控制和更长的总体生存率，但也有学者[36.37]认为CLT与肿瘤的侵袭性无关。研究表明[38]，CLT可能是导致甲状腺癌发生发展的危险因素，但二者合并存在的预后又好于单纯的甲状腺癌患者。CLT周围的炎性微环境可为PTC的诱因，同时CLT组织中的淋巴细胞分泌的淋巴因子又会抑制PTC的进展。肿瘤周围的淋巴细胞渗出，可能对肿瘤细胞远处定植转移起到抑制作用，而癌灶周围的淋巴细胞及浆细胞又可引起CLT的发生，二者之间存在相互促进、相互发展的关系，但二者之间关系的最终结论并未达成一致意见或仍存在不少争议。从分子遗传角度看，RET/PTC重排是乳头状癌最常见的诱因，20%~40%散发性成人乳头状癌患者中可以发现此类融合基因。最近一项研究发现，在甲状腺良性疾病中（CLT或Graves病等）也可发现该类融合基因，由此推断PTC与CLT之间的关系密切。另有文献[18,19]报道，PTC中约有10%～58%的患者合并有CLT；而伴有甲状腺功能减退的CLT患者中，甲状腺结节癌变率更高[2]，提示二者之间可能存在一定的关系。本研究中，PTC合并CLT的发病率为25.7%，基本在文献[8,11]报道的范围之内，推测其可能与生活环境和地域碘含量有关[39]。但目前有关CLT和PTC同时出现的影响仍在争论中。3性别、年龄与PTC&CLT的关系众所周知，不同年龄阶段、不同性别的人继患肿瘤的风险不同，例如，中青年女性更易患乳腺疾病，中老年男性更易患胃肠道疾病等。在甲状腺疾病中，发现年15 新疆医科大学硕士学位论文轻女性更易患自身免疫性甲状腺炎，中老年女性更易患甲状腺肿瘤。LiangJ[40]等对1392例PTC合并CLT患者进行回顾性研究，结果表明：女性CLT组91.6%（1541/1682）高于非CLT组65.2%（3697/5672,P<0.05），PTC合并CLT组21.2%（357/1682）高于非CLT组18.2%（1035/5672,P<0.05），但两组平均年龄之间无明显差异。根据Jeong等[28]和Kim等[5]报道，伴发CLT的PTC患者同样好发于女性、日后存活率高，而单纯性PTC的平均发病年龄均大于伴有CLT者。本研究中发现，在性别上与单纯PTC组相比，PTC合并CLT组女性患者的比例较高，分布差异有统计学意义（P<0.05），PTC合并CLT组的平均年龄（44.49±9.99）同样低于单纯PTC组的平均年龄（44.79±10.76），但分布差异无统计学意义（P>0.05），该结果与部分相关研究[8,41]中的结论相符。因此，我们可以发现女性患者更可能同时疾患CLT和PTC，虽然本研究未发现CLT和PTC与年龄的关联，但据以往报道[42]，PTC合并CLT组平均年龄可低于单纯PTC组（P<0.05），我们由此推测，中青年女性可能是同时疾患CLT和PTC的高危人群，我们推测这与中青年女性CLT组织中雌激素受体过表达有关，而正处于年龄中段的女性雌激素水平较高，由此刺激甲状腺疾病由良性病变向恶性病变转换。因此，我们认为，对于中青年女性，若发现自己疾患自身免疫性甲状腺炎合并结节，应定期随访，以便及早发现，提高检出率，早期得到治疗。4血清TSH、TG-Ab及TPO-Ab水平与PTC合并CLT的关系TSH是由垂体前叶分泌产生，其主要的生理作用：①促进甲状腺滤泡上皮细胞增生；②参与甲状腺激素的合成和释放。血清TSH是甲状腺滤泡细胞发生恶性肿瘤的生长因子，其生长信号主要通过甲状腺滤泡细胞表达的TSH受体转入甲状腺滤泡细胞，进而刺激甲状腺滤泡细胞分化、增殖。CLT患者常常因自身免疫反应，致使甲状腺健康组织遭受毁坏，分泌的甲状腺激素浓度降低，TSH浓度会因腺垂体受到负反馈刺激，导致其水平升高，而TSH浓度的多寡与甲状腺癌的疾患率呈正相关，TSH浓度增多时可能导致甲状腺健康的滤泡上皮细胞增生异常，这可能是引发甲状腺癌发生的导火索[43]。实验表明，凡是可引起实验动物长期过量分泌TSH的各种情况都可以刺激甲状腺增生癌变，有的甚至引起肺部转移。此观点也被Franco等[44]证实，一项关于BRAF基因的动物试验，小鼠被植入BRAF基因突变，被敲除TSH受体基因组血清TSH浓度减少，甲状腺健康组织癌变率降低，则不能诱导出癌的发生，而未敲除TSH受体基因组的血清TSH浓度增多，刺激正常甲状腺组织向非正常组织转变率增高。因此，鉴于CLT常伴甲状腺激素低下表现（甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退），我们有理由相信，通过控制血清中甲状腺激素（游离T3、T4）浓度的多寡，负反馈调节TSH浓度，进而降低癌症的发生。尤其是在甲状腺乳头状癌术后，我们通常嘱患者口服优甲乐，使TSH浓度维持在低剂量水平，确保甲癌术后患者低复发率，提高患者将来的生存质量。16 新疆医科大学硕士学位论文CLT为非感染性自身免疫性炎性疾病，在人群中发病率较高，常伴有甲状腺自身抗体的增多，是正常组织被破坏，导致甲状腺功能衰退，负反馈地刺激垂体分泌过多的TSH，TSH浓度升高又会引起甲状腺滤泡上皮细胞过度增生癌变[45]。有文献[46]报道，TG-Ab是一种与PTC相关的自身抗体。当甲状腺癌合并CLT或在肿瘤发生、发展过程中，TG结构发生改变而产生反应性产物时血循环中的TG-Ab滴度升高[47]。张德杰等[48]、杜婧等[49]报道，合并CLT的PTC患者不仅与TSH浓度有关，还与TG-Ab、TPO-Ab浓度相关，且浓度越高结节恶变越明显。Azizi等[50]报道，TG-Ab和TPO-Ab在CLT与PTC患者的血清中均呈阳性表达，TSH及TG-Ab浓度升高是CLT向PTC发展的危险因素，但与TPO-Ab浓度的高低无关。抗体浓度增多可能激发了甲状腺恶性肿瘤本身的免疫反应，促使癌症萌生及转移。本研究中单因素分析结果发现，PTC合并CLT者TSH、TG-Ab及TPO-Ab浓度升高程度均明显高于单纯PTC患者，但logistic多因素分析结果未发现2组TSH有差别，但结果也提示，TG-Ab和TPO-Ab浓度越高CLT合并PTC的可能性越大（P<0.05）。因此，笔者认为，患者TG-Ab和TPO-Ab浓度升高可能与CLT自身的免疫反应及机体对肿瘤的免疫反应有关，建议伴有CLT的甲状腺结节患者，定期随访，以评估潜在的肿瘤发病风险，必要时给予药物预防或手术治疗。5PTC合并CLT的超声声像学特点甲状腺彩色多普勒超声检查是甲状腺癌术前评估的重要内容，同时也是CLT的重要诊断工具。此外用于术前诊断甲状腺疾病的影像学检查还包括CT，MRI，核素扫描，B超引导下细针穿刺细胞学检查（FNA）等。典型CLT患者大都表现为颈前无痛性甲状腺弥漫性肿大，质地韧，多数伴有局部肿块，后期常常导致甲状腺功能减退。术前甲状腺B超检查对于甲状腺癌的诊断符合率可达80%以上,一般声像特点:多为实性不均匀的低回声或者极低回声肿块；结节边缘分界不清；周围可有毛刺样凸起或蟹足、伪足；富含血管；微钙化；肿瘤A/T>1。而术前甲状腺B超检查对于诊断CLT特异性为90％，典型声像特点:腺体体积明显肿大，峡部增厚较明显，形态不规则，边缘与周围正常组织模糊不清，包膜凹凸不平，回声明显减低，呈“增益调不高”感，血流丰富，可见条索样强回声，呈分隔状或网格状分布[51]。有研究报道[52]，甲状腺B超对PTC合并CLT的术前诊断率较低，约为10%~40%，这也许与CLT的慢性病程，多数处于亚临床阶段，微小癌灶的临床病理特征不明显，以及对本病缺乏足够认识。甲状腺彩超检查在CLT伴发结节良恶性诊断中具有重要意义。Ohmori等[53]研究表明，在超声图像上，与伴有桥本氏甲状腺炎的甲状腺癌相比，不伴有桥本的甲状腺癌恶性结节更明显。在合并CLT背景下，甲状腺癌结节的超声主要表现为微小钙化、不均质低回声、边界不清、血流丰富等特点，基本符合恶性肿瘤的基本特征。17 新疆医科大学硕士学位论文甲状腺超声中，钙化是指强回声伴或不伴后方声影，一般分为以下几种类型：粗大钙化、砂粒样钙化或微小钙化、周边钙化等，微小钙化现已被看作是诊断甲状腺癌（尤其是PTC）的特异性表现[54]，超声若发现结节内微小钙化应高度怀疑恶性疾病。粗大钙化、周边钙化常被看作是营养不良型钙化，但在区分良恶性结节方面仍存在争议。因此，我们可以说，钙化灶可能存在于各种类型甲状腺良恶性疾病中，并且在良性与恶性甲状腺肿瘤中表现为不同形式。甲状腺中的肿瘤细胞无限制生长，且较快，伴随其周围血管再生及纤维组织增生，钙盐沉积进而导致钙化。近期一项研究表明[55]，与不伴有CLT的癌结节相比，合并CLT的癌结节粗大钙化的比例较高，微钙化的比例较低，这与之前Ohmori等[53]人认为粗大钙化更多见于CLT合并甲状腺癌患者，砂粒样钙化在CLT合并甲状腺癌患者中较少见观点一致。本研究结果表明，2组患者在结节大小、形态、有无钙化灶、有无淋巴结转移等超声特征方面差异并无统计学意义（P>0.05），这与黄伟钦等[56]研究报道不符。6PTC合并CLT的临床病理特点PTC合并CLT的病理诊断需兼有CLT和PTC的两种形态学特征，CLT的发病历程较久，早期病情一般不易发现，病理表现多样，对于发生癌变的组织，早期病理诊断尚无统一诊断标准。CLT病理学特征：由于淋巴细胞（T/B）的弥漫性浸润，造成腺体内滤泡上皮被破坏，一部分滤泡细胞可通过正常途径进行代偿，另一部分则通过其释放的抗原，诱发抗原抗体反应，促使腺体产生具有生发中心的淋巴滤泡；随着病变进展，滤泡继续被破坏，滤泡萎缩，腔内胶质减少，残存的胶质可呈嗜酸染色反应，即“Askanazy细胞”，正常滤泡结构遭受破坏，滤泡间质被增生的纤维组织取代，进而被分隔形成结节。临床上，主要表现为免疫介导的甲状腺滤泡上皮细胞损伤，致使正常滤泡结构被破坏，引起甲状腺激素分泌不足所致的甲状腺功能减退。伴有CLT的PTC病理学特征：通常表现为癌细胞呈乳头状或滤泡状排列，在CLT病变或纤维化的组织中分散存在，滤泡上皮细胞非典型增生或癌变，在滤泡上皮细胞与癌细胞之间可观察到滤泡上皮细胞直接移行为癌细胞的征象，癌细胞周围可伴有淋巴细胞浸润，CLT病变与癌组织混合存在。甲状腺多发癌灶预示甲状腺肿瘤具有较高侵袭性，是肿瘤复发的独立预测因素[57]，常合并CLT、易发生周围组织浸润和颈部淋巴结转移、复发率高，愈后差。近年，PTC多发病灶的检出率逐年增加，多灶性PTC发病率为18%~87%[58]。目前，对CLT是否影响PTC多灶癌的发生或二者是否存在某种关联，仍有不同争议。研究[59,60]发现，PTC合并CLT者中多灶癌比例明显高于不合并CLT者的PTC患者（P<0.05）,CLT与PTC关系密切，具有多灶性的特点，认为CLT可能促进PTC多发癌灶的形成。但也有学者[61]认为，是否合并CLT与PTC多灶性的发生无明显影响。近期笔者对新疆医科大学第一附属医院2014年1月~2017年3月期间838例行甲状18 新疆医科大学硕士学位论文腺手术患者进行回顾性研究[62]，其中CLT合并多灶性PTC占32.2%（91/283），CLT合并单灶性PTC占19.8%（110/555），提示CLT与PTC多发癌灶的形成关系密切。本篇研究结果表明，PTC合并CLT组中多发癌灶占43.8%，单纯PTC组多发癌灶占22.6%，提示，CLT可能会促进PTC多灶癌的发生，机制可能由于CLT引起甲状腺功能减退，垂体前叶接收到甲状腺素降低的负反馈刺激，促使TSH分泌增加，刺激滤泡上皮细胞增生，长期刺激性增生引起细胞BRAF基因突变，导致上皮细胞癌变，而癌细胞进入淋巴管后，引起淋巴管扩张或者诱发淋巴管生成，加速癌细胞在淋巴管道的转移。多数研究结果[2,63]表明，合并CLT的PTC患者与非伴有CLT的PTC患者相比，肿瘤大小更小、VI区淋巴结转移率更低、肿瘤分期更早，提示可能有更好的预后，分析其原因：可能是合并CLT的甲状腺组织内存在较多淋巴细胞浸润及本身免疫性应答共同限制了癌灶大小的生长和远处转移。Konturek等[64]研究发现，合并CLT的PTC患病率是不合并CLT患者PTC患病率的3倍，中央区淋巴结转移率前者是后者的4倍，认为这可能与CLT导致甲状腺功能衰退、负反馈刺激垂体分泌TSH有关。但本研究中合并CLT的PTC患病比例低于不合并CLT的PTC患病比例，且两组在甲状腺侵袭性、中央区淋巴结转移率、TNM分期方面并无差异,与徐冬冬等[65]报道相似。笔者认为，这可能与病例的选择性偏移存在相关。本研究还发现，CLT合并PTC组微小癌发病比例高于单纯PTC组（70.6%vs68.3%，P>0.05），与伦语等[66]报道结果一致（41.7%vs35.3%，P>0.05），至于PTC微小癌是否与合并CLT相关联，这还需要积累病例进一步研究。7治疗鉴于目前对CLT合并PTC的发病机制及预后相关研究尚未研究清楚，故临床上，手术方式的选择及切除的手术的范围不同医师有不同的看法和建议。有些临床医师只是盲目追求灶区无癌化、淋巴结清扫脉络化或骨骼化，忽视了其本身存在对机体的生理作用，而且术中一味追求无癌化，可能会使术中损伤（包括血管、神经、淋巴管、甲状腺旁腺等）增加，术后相关并发症（声音嘶哑、饮水呛咳、术后出血、乳糜漏及术后长期低钙的可能）增多。另一些临床医师认为，手术方式的选择应充分考虑到患者的年龄、性别、生育情况、职业特点以及患者的焦虑状况等，在结合患者的临床病理特征，选择相应的手术方式，近可能减少对机体的损伤，又不失对肿瘤的完整切除，同时尽可能的达成每位患者对美容切口的要求。本医疗团队认为，不同患者，病情不同，手术选择方式不同。能保守治疗尽可能采取保守方式，如必须采取手术治疗，应严格按照手术指证[67]进行手术，即：对于不足1cm的癌结节，通常采取单纯腺叶切除；对于不足4cm，但又大于1cm的癌灶，一般采取次全或全叶切除；针对大于4cm的癌灶，若发生腺体外侵犯，或是淋巴结转移者，我们一般19 新疆医科大学硕士学位论文会对腺叶全切除或次全切除+预防性中央区淋巴结清扫；对于颈侧区淋巴结有无转移不确定者，若想行侧区淋巴结清扫，应全面考虑到患者的一般临床病理情况、经济状况、焦虑状况及术后风险度等，也不要对颈部淋巴结随意清扫，尽可能的降低手术创伤，同时避免因手术操作带来的手术相关并发症（如乳糜漏等）对患者造成术后二次损害的发生。8展望及不足CLT与PTC关系密切，PTC合并CLT好发于女性，以多灶癌多见，可伴有血清TSH、TG-Ab及TPO-Ab浓度的升高，而且即便是合并CLT也不增加PTC的侵袭性，预后相对较好。但本研究尚有不足之处，得出的结论也需要谨慎对待，如病例数量有限，可能存在样本的选择性偏移，缺少CLT对PTC亚分型是否产生影响的探讨及CLT对PTC术后淋巴结转移、复发、生存时间等预后指标的分析，这些仍需要开展多中心、随访时间长的大型前瞻性队列研究。20 新疆医科大学硕士学位论文小结1CLT合并PTC组与单纯性PTC组相比，CLT合并PTC更多见于女性患者，且与年龄分布关系不大。2在术前甲状腺B超声像图上，2组患者在结节大小、形态、边界、有无钙化灶、血流信号、有无淋巴结转移等方面差异并无统计学意义，提示：术前甲状腺B超对CLT合并PTC的术前诊断率较低。3CLT合并PTC可伴有术前血清TSH、TG-Ab及TPO-Ab浓度的升高，提示CLT可能促进PTC的发生。4在多灶性上，CLT合并PTC组与单纯性PTC组相比，CLT合并PTC更多见。提示：CLT可能促进PTC多发癌灶的形成。5与PTC组相比，CLT合并PTC在癌灶最大直径、有无淋巴结转移、有无甲状腺包膜侵犯及TNM分期上，并无统计学差异。提示：PTC的侵袭性并未因合并CLT而增加。这可能与CLT限制了PTC结节的发展有关，推测CLT可能是PTC的保护性因素。间接提示伴有CLT的PTC预后较好。21 新疆医科大学硕士学位论文致谢三年的硕士研究生学习即将结束之际，衷心感谢我的导师赛力克·马高维亚教授三年来对我的临床工作能力及科研培养等方面的悉心教导及无私的帮助，对我生活无微不至的关心。导师高尚的人格、严己宽人的作风、严谨治学的态度、渊博的知识、高超的医术、高尚的医德以及积极进取的精神一直都在影响并鼓励着我，使我终身受益!感谢他在课题设计、资料收集和论文撰写过程对我的悉心指导和帮助，整个过程倾注着他的心血和汗水。能成为赛力克·马高维亚老师的学生让我感到无比骄傲与自豪！在此谨向我的导师赛力克·马高维亚教授致以诚挚的谢意和崇高的敬意！感谢新疆医科大学第一附属医院血管甲状腺外科罗军教授、哈尔满主任医师、王护国副主任医师、艾则孜副主任医师、吾甫尔主治医师、哈力木拉提主治医师及科室其他老师在我临床实践期间对我的教导和帮助，使我学到了基础的临床专业知识和科研思维。感谢新疆医科大学研究生学院的全体老师对我三年学业的关心与帮助!感谢我的师兄阿曼别克、宝儿江、杜曼、其阿米西，师弟苗玉堂，给予我的精神支持和帮助!感谢我的父母及家人，他们用厚厚的亲情，无微不至的关怀为我提供物质和精神的强力支持，有了他们的无私奉献，才有了我的今天!感谢我的全体舍友在这三年来曾给予的热心帮助和鼓励，我无法一一列举，在此表示深深的谢意！再次向所有关心、爱护和帮助过我的老师、同学、亲人和朋友们致以最诚挚的敬意和衷心的感谢!22 新疆医科大学硕士学位论文参考文献[1]ZhuY,ZhengK,ZhangH,etal.TheclinicopathologicdifferencesofcentrallymphnodemetastasisinpredictinglaterallymphnodemetastasisandprognosisinpapillarythyroidcancerassociatedwithorwithoutHashimoto'sthyroiditis[J].TumourBiol,2016,37(6):8037-8045.[2]ZhangY,DaiJ,WuT,etal.ThestudyofthecoexistenceofHashimoto’sthyroiditiswithpapillarythyroidcarcinoma[J].JournalofCancerResearch&ClinicalOncology,2014,140(6):1021-1026.[3]JinYK,Eun-KyungKimMD,KimJK,etal.Dualprimingoligonucleotide–basedmultiplexPCRanalysisfordetectionofBRAFV600EmutationinFNABsamplesofthyroidnodulesinBRAFV600Emutation–prevalentarea[J].Head&Neck,2010,32(4):490–498.[4]DaileyME,LindsayS,SkahenR.RelationofthyroidneoplasmstoHashimotodiseaseofthethyroidgland[J].AMAArchSurg,1955,70(2):291-297.[5]KimEY,KimWG,KimWB,etal.Coexistenceofchroniclymphocyticthyroiditisisassociatedwithlowerrecurrenceratesinpatientswithpapillarythyroidcarcinoma[J].ClinicalEndocrinology,2009,71(4):581-586.[6]JankovicB,LeKT,HershmanJM.ClinicalReview:Hashimoto'sthyroiditisandpapill-arythyroidcarcinoma:isthereacorrelation?[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2013,98(2):474.[7]CunhaLL,FerreiraRC,MarcelloMA,etal.Clinicalandpathologicalimplicationsofconcurrentautoimmunethyroiddisordersandpapillarythyroidcancer[J].JournalofThyroidResearch,2011,(2010-12-30),2010,2011(2):387062.[8]刘捷.甲状腺乳头状癌合并桥本氏甲状腺炎的临床病理特征[J].现代肿瘤医学,2016,24(2):222-225.[9]陈诚,余宁康,龚进发,等.桥本甲状腺炎合并甲状腺乳头状癌的临床特点及外科治疗[J].中华普通外科杂志,2013,28(7):511-514.[10]AhnD,HeoSJ,ParkJH,etal.ClinicalrelationshipbetweenHashimoto'sthyroiditisandpapillarythyroidcancer[J].ActaOncol,2011,50(8):1228-1234.[11]EisenbergBL,HensleySD.ThyroidcancerwithcoexistentHashimoto'sthyroiditis.Clinicalassessmentandmanagement[J].ArchSurg,1989,124(9):1045-1047．[12]KimSG,SeoHS,LeeHH,etal.Comparisonofthedifferencesinsurvivalratesbetween23 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新疆医科大学硕士学位论文综述慢性淋巴细胞性甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的相关性研究进展朱敏综述赛力克·马高维亚审校伴着人民大众的体检意识的提高，在全球甲状腺癌的发病率表现出越来越多势头。甲状腺乳头状癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的恶性肿瘤，属于内分泌系统中的一类疾病，其在甲状腺癌新发病例中约占90%以上[1]，其表现出相对良性的临床病程。近年来，PTC经常合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chroniclymphocyticthyroiditis，CLT）的发病率逐年递增。本病的特点为：年轻女性多见，起病隐匿、肿瘤侵袭性低、较低的复发率，较好的局部控制和更长的总体生存率，现以引起全球同仁的高度重视。本文通过查阅相关大量文献，对CLT合并PTC的流行病学、发病相关机制等方面进行综述，以期为PTC的早期诊断、预后判断及防治提供一些理论依据。1CLT合并PTC的流行病学特征在过去的四年里，甲状腺癌发病率平均每年4.5％的速度增长[2-3]，CLT估计全球发病率为0.3‰~1.5‰，女性的话，其发病率估计要高10~15倍[4]。尤其在中国，这一比率较高，受感染人群约占0.4％~1.5％，占所有甲状腺疾病总数的20％~25％[5,6]。Kwak等[2]报道，在美国，PTC占甲状腺癌的70%～80%，韩国约占95%以上。自Dailey等[7]人在1955年首次描述以来，很多病因学和流行病学研究调查了PTC和HT之间的关系。有文献表明，合并有CLT的PTC患者约占甲状腺癌的10%～58%[8-9]。另有文献报道，CLT合并PTC的发病率为13.3%～29.4%[10-11]。也有研究[12]表明，CLT在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在PTC中的发病率。国内某医院对2008～2010年期间的66109例行甲状腺手术的患者进行回顾性研究[13]发现，653例CLT患者中伴有PTC者占58.3%（381/653），非CLT患者中PTC的患病率为44.3%（2416/5456）。Zhang等[10]对仁济医院2004～2011年期间8524例行甲状腺手术患者进行回顾性研究，有8.8%（592/6727）CLT伴甲状腺良性病变，14.2%（247/1735）CLT和PTC并存的病例，这与之前Giagourta等[14]报道CLT伴PTC的发病率（31.9%）高于CLT伴良性病变的发病率（29.0%）。以上研究结果提示，CLT与PTC之间可能有着密切的关系。Jeong等[15]和Kim等[16]研究报道，伴发CLT的PTC患者好发于28 新疆医科大学硕士学位论文女性、日后存活率高，而单纯性PTC的肿瘤平均大小及平均发病年龄均大于伴有CLT者。据Zhang等[10]回顾性研究报道，男性CLT患者PTC发生率（44.3%）明显高于女性患者（28.3%）。以上研究结果提示，性别不同可能与CLT伴发PTC密切相关。2CLT合并PTC的发病机制目前，两种疾病在发病机制和预后方面的相关性仍不清楚，与之有关的学说可归纳如下。2.1共同因素学说2.1.1自身免疫因素CLT作为自身免疫性疾病，在人群中有着较高的发病率，周围常常伴随着淋巴细胞的浸润，PTC周围也有淋巴细胞浸润，因此有学者认为，CLT合并PTC并非偶然现象。研究[12]表明，CLT在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在PTC中的发病率。还有研究[17]表明，抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体在CLT与PTC患者的血清中均呈阳性表达，并且抗甲状腺球蛋白抗体>1μU/mL是PTC的独立危险因素。因此，笔者认为，淋巴细胞浸润与抗体表达阳性可能激发了甲状腺癌的自身免疫反应，促进了癌症的发生与转移。另有学者进一步研究[18]发现，正常甲状腺组织不存在树突状细胞，而CLT和PTC组织中均存在大量树突状细胞。树突状细胞可通过激活免疫杀伤细胞，造成组织的免疫损害；并且随着自身免疫炎症反应的增强，甲状腺滤泡上皮显著增生，最终导致原癌基因突变及癌症的发生。此外，还有研究[19]表明，调节性T淋巴细胞可能是CLT易发生癌变的另一个重要因素。因此，笔者推测树突状细胞、调节性T淋巴细胞可能参与了CLT与PTC的发生与发展。2.1.2电离辐射目前关于头颈部放射史是否会导致CLT与PTC的研究尚存在不同意见。但多数研究[20-21]表明，放射线可能是CLT和PTC的共同高危因素。电离辐射（来源于核事故、放射职业、医源性放射等）不仅可以造成甲状腺上皮细胞的破坏，引发自身抗体的产生，还可以导致血清中甲状腺激素浓度的下降，此时垂体会受到刺激指令，负反馈的增加对TSH的分泌，刺激甲状腺上皮细胞增生，甚至癌变。一项关于老鼠甲状腺的动物实验表明，与对照组相比，接受放射线照射或给予口服131I的实验组甲状腺更易发生癌变。甲亢患者在接受131I治疗后，可导致甲状腺细胞核增大、核染色加深、核分裂增多，个别病例甚至最终癌变。自从20世纪80年代乌克兰切尔诺贝利核泄露事件发生后，在当地生活的儿童患CLT及PTC的发病率明显高于其他地区[22]。也有研究[23]表明，CLT或PTC与辐射的时间和辐射剂量有关。因此，笔者认为，对于已经明确的致病因素进行早期预防，如在核事故前后及时服用碘化钾能有效阻止甲状腺对放射性碘的吸收，以及倡导减少不必要的医疗放射暴露或减少医疗照射剂量，可能会有利于降低PTC的发生。29 新疆医科大学硕士学位论文2.1.3碘摄取量自从WHO推荐应用食盐加碘以来，甲状腺疾病的得病率明显上升，且呈现出区域性差异，表现为高碘地域PTC患病率升高，低碘地域甲状腺滤泡状癌和未分化癌患病率升高[24-25]。Latrofa等[26]及Kanno等[27]的相关研究表明，摄碘量的高低与CLT和PTC的关系密切，可能的制病机制[28,29]：1.由于“钠-碘转运体”在甲状腺上皮细胞中也存在，故碘摄取量过多可能会抑制其发挥作用，制使得腺体细胞内碘减少，垂体接到指令负反馈地增加对TSH的分泌，继而引起甲状腺增生肥大，或者是由于T4无法释放，胶质潴留，导致甲状腺肿大，或是癌变。2.高碘可引起人类白细胞Ⅱ类抗原基因异常表达，激活免疫细胞，腺体内细胞因子分泌增加，干扰健康的甲状腺基因表达，造成甲状腺滤泡结构转变为乳头状结构；3.高碘可造成甲状腺上皮细胞碘处理障碍，致使碘自由基过高，进而诱发基因突变。而摄碘量过低导致的PTC，可能与低碘负反馈刺激脑垂体分泌过多TSH有关。目前关于高碘引起自身免疫性甲状腺疾病的具体发病机制仍不明确，大致包括氧化损伤作用、甲状腺球蛋白抗原性的变化、人类白细胞抗原-Ⅱ类基因异常表达、碘抑制逃逸作用的丧失等机制。一项有关桥本病与尿碘水平关系的研究[30]表明，沿海居民的尿碘排泄越高，越易患桥本病。可见高碘在自身免疫性甲状腺疾病的产生过程中饰演重要角色。因此，笔者认为，摄碘量的高低可能是导致CLT与PTC并存现象的共同因素。2.2癌前病变学说CLT作为一种自身免疫性炎症，可能通过炎症机制介导癌症的发生。Zhang等[10]的研究表明，CLT组结节的癌变率可达29.4%，远高于非CLT组的19.4%（P<0.05）。Jankovic等[5]研究表明，炎症可通过活性氧簇启动细胞氧化应激反应，诱导DNA的破坏和促使细胞凋亡，从而使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等类似通路过度激活进而引起癌变，提示了PTC可能由CLT演变而来。Büyükaşık等[31]研究表明，CLT合并PTC的滤泡上皮细胞与癌细胞之间可观察到滤泡上皮细胞直接移行为癌细胞的现象。上述研究结果提示，CLT与PTC的确存在一定关联。2.3炎症浸润学说目前有部分观点[16,32]认为，PTC周围的淋巴细胞及浆细胞反应性增生，经免疫反应后导致CLT的发生，并认为这些炎症细胞可能是CLT及PTC发生的共同病因。Okayasu[33]研究发现，PTC患者的淋巴细胞浸润程度明显比良性甲状腺损害的患者要高，表明炎症细胞可能与PTC的发生密切相关。Cordioli等[34]发现，CD4+T淋巴细胞在免疫保护中发挥核心作用，幼稚CD4+T淋巴细胞发生分化，表明CD4+T淋巴细胞可能与PTC的发生相关。而Kebebew等[9]研究发现，合并CLT的PTC患者的预后较不合并CLT的PTC患者好，结果提示，炎症细胞可能对癌细胞的侵袭存在抵抗作用。然而并非所有的炎症因子均对其预后较好，如天然免疫细胞如巨噬细胞和30 新疆医科大学硕士学位论文肥大细胞的出现可能会增进肿瘤进程，并且与恶性预后存在相关性[35-36]。3治疗鉴于目前对CLT合并PTC的发病机制及预后相关研究尚未研究清楚，故临床上，手术方式的选择及切除的手术的范围不同医师有不同的看法和建议。有些临床医师只是盲目追求灶区无癌化、淋巴结清扫脉络化或骨骼化，忽视了其本身存在对机体的生理作用，而且术中一味追求无癌化，可能会使术中损伤（包括血管、神经、淋巴管、甲状腺旁腺等）增加，术后相关并发症（声音嘶哑、饮水呛咳、术后出血、乳糜漏及术后长期低钙的可能）增多。另一些临床医师认为，手术方式的选择应充分考虑到患者的年龄、性别、生育情况、职业特点以及患者的焦虑状况等，在结合患者的临床病理特征，选择相应的手术方式，近可能减少对机体的损伤，又不失对肿瘤的完整切除，同时尽可能的达成每位患者对美容切口的要求。本医疗团队认为，不同患者，病情不同，手术选择方式不同。能保守治疗尽可能采取保守方式，如必须采取手术治疗，应严格按照手术指证进行手术。此外，对于合并有CLT的甲状腺癌，手术治疗是必须的，我们通常会结合患者一般情况、病理特征、危险程度及术后风险评估等情况，采取个体化治疗。4小结及展望CLT与PTC关系密切，对于单纯CLT患者，尤其是绝经前期女性，应高度关注，并应定期随访。对于CLT合并PTC患者，应根据患者原发病灶大小、淋巴结转移、是否合并高危因素等情况实施个体化治疗，避免盲目扩大手术范围，造成不必要的术后并发症；同时也应避免过于保守治疗而错过最佳治疗时期，或是手术范围不足而造成原发肿瘤的复发和转移。目前有关CLT合并PTC的分子生物学变化规律、发病机制（如分子机制、信号通路等）、与预后的关系等诸多问题尚需进一步的临床研究及后期长期随访证实。31 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新疆医科大学硕士学位论文新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表研究生姓名朱敏学号107602158802所在学院第一临床医学院导师姓名赛力克·马高维亚专业外科学（普通外科学）研究方向甲状腺肿瘤甲状腺乳头状癌合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎的临床病理特征论文题目分析学术评语：该生论文选题符合学校培养目标，能够达到学校和培养单位的综合目标，选题中的指标为临床常见指标、易获取，且贴近临床实际，紧密联系最新文献、最新进展，对临床有一定的参考价值。近年来，关于甲状腺乳头状癌与慢性淋巴细胞性甲状腺炎之间关系的研究成为热点，然而，对于伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺乳头状癌临床病理特征的研究仍存在争议。因此，该研究在现有研究基础上逐渐深入，选题有依据且较为新颖。通过三年的学习，该生顺利完成了毕业论文。此研究利用现有的工作条件，得到的实验结果真实可靠，对临床有一定的参考价值。通过对硕士论文的撰写，该生总体上达到了专业型硕士研究生水平。同意该生提交学位论文，并进行论文答辩！指导教师签字：年月日37
