医学神经生物学：16 精神疾病的神经生物学机制

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精神疾病的神经生物学机制 人的精神意识大脑高级活动突触活动神经网络学习、记忆自我意识 心理健康的概念及标准世界卫生组织（WHO）关于健康的定义是：健康不仅是身体没有疾病和虚弱，而且包括心理和社会方面的完满状况。人的健康是身体、心理和社会三个方面的有机统一，任何一个方面的破坏或三者之间的不平衡都将导致健康的破坏。 心理健康的概念及标准从统计学的角度来看，心理健康与心理问题，心理障碍或心理疾病之间并没有绝对的界限，而是一种连续变化的动态的相对状况。从精神医学的角度来看，只有具备那些过度的不安、感觉和运动机能障碍、对现实的歪曲、情感的异常、人格的分裂、自知力丧失等特征时才能叫绝对性异常。 自我安全感自知之明宣泄情绪与控制情绪发挥个性不违背集体融入现实悦纳自己心理健康的标准 心理健康的标准具有从经验中学习的能力，而非固执、刻板。能保持良好的人际关系，而非独来独往，我行我素。生活目标和理想切合实际，而非有过高的或脱离实际的生活目标。 精神疾病的概念及流行状况精神疾病是指以感知觉、记忆、思维、情感、意志等精神活动异常为主要特征的一类疾病。据世界卫生组织统计，全世界至少有4亿人患有各类心理、精神障碍，占世界人口的10‰。我国目前各种精神病人约1600万，精神障碍所造成的负担在我国疾病总负担的排名中居首位， 抑郁症和躁郁症5-10%酒和药物依赖5%恐惧症3%强迫症2.5%精神分裂症1%精神疾病的流调结果 精神分裂症焦虑症抑郁症 化学突触功能异常神经递质量的改变减少增加受体数量的改变减少增加转运体的改变减少增加信号通路的改变 谷氨酸GABA5-HTNEDA胆碱神经肽精神分裂症抑郁症焦虑症抑郁症焦虑症精神分裂症抑郁症焦虑症精神分裂症抑郁症精神分裂症抑郁症焦虑症 12钢筋水泥黄沙砖头 13精神分裂症 是一组病因未明的精神病，以基本的个性改变，内在精神活动之间以及精神活动与环境之间的不协调为基本特征，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍。多起于青壮年，常起病缓慢，自然病程多迁延，有反复发作或逐渐恶化的倾向。 流行病学患病率：1982年时点患病率城市6.06%o农村3.42%o总患病率城市7.11%o农村4.26%o发病率：80年代年发病率0.09%o~0.22%o平均0.16%o 主要临床表现1、没有自知力：即使精神不正常、行为怪异，但是在疾病发作期间，病人自己却矢口否认、自认为很正常，根本不需要看病、根本不需要治疗。社会功能受损。2、精神病性（阳性）症状：出现了原来没有的情况。如：妄想坚信不疑的错误信念。被害妄想、钟情妄想、关系妄想、夸大妄想、影响或被影响妄想。幻觉无中生有地听到声音或看到东西。 主要临床表现阳性思维障碍例如象征性思维，语词新作等。怪异行为与当前情景不相适应的行为3、阴性症状：原有的精神功能减退或消失。例如：情感迟钝淡漠：对切身利益有关的事物没有适切的情感反应。“无所谓”意志减退：行为活动减少，被动，退缩，懒散，不愿洗澡，不理发，不梳头。4、其他症状：情感倒错或爆发性情感反应，智力大多无障碍，但思维奇异等。 遗传途径处于假设阶段，许多作者倾向于多基因遗传。家系研究--血缘关系越近，预期发病率越高。孪生子研究--单卵孪生的同病率比双孪生一般高4~6倍。寄生子研究--家族史阳性的子女寄生子患病率高。病因与病理 社会文化因素经济水平低或社会阶层低易发生躯体生物学因素幼儿期患躯体疾病的成年人易发生 病理基因内因外因社会心理应激病因：遗传倾向与社会心理因素的相互作用 病因和发病机制神经生化病理假说中枢5-HT、Glu和DA功能障碍假说脑结构研究脑影像学提示脑结构和发生上的异常 DA增加阳性症状阴性症状中脑DA下降、脑结构异常5－HT2A调节DA释放调节AcH释放抑制DA释放5－HT2A兴奋（PFC/中脑边缘系统）Glu分泌下降M-胆碱受体功能下降：调节DA和Glu；M受体（＋）：可以抑制疾病 23研究者认为，大脑默认网络过度活跃和超连接可以导致精神分裂症患者对内部感知过度关注，模糊内部感知和外界认知的界限，使内部感知和外界认知之间产生错误连接。大脑因此产生错误的思维判断，即使是中立的事件也被认为与自己密切相关。这种机理或许能够解释精神分裂症患者认知障碍的原因，并为精神分裂症的治疗提供新思路。默认网络（defaultmodenetwork)：许多功能磁共振研究已经发现,人脑的一些皮层区域在静息状态下出现共激活，这些区域形成连通的功能网络，称为默认网络（defaultmodenetwork)，包括后扣带回(PCC)以及邻近的楔前叶，前扣带回腹侧(vACC)、内侧前额叶(MPFC)、角回等。《PNAS》2009;106:4 24defaultnetworkduringrest.Task-relatedsuppressionindefaultnetworkregionsPNAS.2009,106(4):1279–1284 焦虑症 是一种以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征的神经症性障碍。常伴有头晕、心悸、胸闷、气促、出汗、口干、尿频、尿急等植物神经功能紊乱和运动性紧张。当事人的焦虑情绪并非由于实际的威胁所致，其紧张、惊恐的程度与现实处境很不相称，并常为此感到痛苦。外在的精神刺激因素与内在的素质因素相互作用，两者缺一不可。一、定义二、病因一、定义 三、发病机制1、精神分析理论认为焦虑症是自我防御机制运用不当所致。2、行为主义心理学认为焦虑症的产生是习得的。 四、临床表现（一）广泛性焦虑症是指以持续的、无明确对象或固定内容的紧张不安，或对现实生活中的某些问题过分担心或烦恼为特征的焦虑症。1、过分担心和紧张2、运动性不安3、植物神经功能亢进4、警觉性过高5、广泛性焦虑常合并其他精神障碍 四、临床表现（二）惊恐发作是指以经常突发的、强烈的的惊恐反应，伴有频死感或失控感为特点的焦虑症.1、突发的惊恐反应2、预期焦虑 GABA功能下降：激活GABAA受体有抗焦虑作用NE：功能增强?不确定5－HT功能下降功能增强焦虑5－HT作用不确定神经病理机制 31焦虑症是一组患病率非常高的疾病。据统计，美国的焦虑症患者终身的患病率为28.8%，大于1/4的人一生中至少会发作一次。 抑郁症 研究表明抑郁症的终生患病率为5.2%~16.2%,女性高达25%,全世界平均每年约有11.4%的成年人患抑郁性障碍。世界卫生组织对中国大陆地区的抑郁症患病率推测为7%~8%;但国内于1982年和1993年两次进行了精神疾病流行病学多地区(中心)调查发现躁郁性精神病终生患病率分别为0.76/1000和0.83/1000.流行病学研究 34我国抑郁症情况根据WHO研究报告和中国卫生部有关资料有20%的人有抑郁症状有7%的人患有重性抑郁症抑郁症患者中有90%未得到过正规治疗抑郁症占中国疾病负担的第二位 抑郁症是一种以心境持续低落、疲惫不堪为特征的神经症。一、抑郁症的定义抑郁症是一种以心境持续低落、疲惫不堪为特征的神经症。一、抑郁症的定义 这种病的准确叫法心境障碍(mooddisorder)又称情感性精神障碍(affectivedisorder)，是以显著而持久的情感或心境改变为主要特征的一组疾病。临床上主要表现为情感高涨或低落，伴有相应的认知和行为改变，可有精神病性症状，如幻觉、妄想。大多数病人有反复发作的倾向，部分可有残留症状或转为慢性。 二、临床表现1、心境2、兴趣持续低落、压抑，对生活失去信心，对前途悲观失望，生活意义迷茫，常有轻生念头。兴趣减退，对任何事情似乎都不提不起兴趣，几乎没有业余爱好。3、自我评价自我评价下降，自卑、自责，甚至感到有罪、有无助感，对别人的帮助也认为无济于事。 二、临床表现4、精神、思维等5、躯体症状精神疲惫，思维迟钝、注意力难以集中、记忆力下降，食欲不振、性欲下降等。伴有轻重不等的焦虑、失眠、头晕等。 三、诊断与心理评估有持久的情绪低落二年以上，并伴有兴趣减退、悲观失望、自我评价过低，不愿与人交往，有轻生念头。抑郁的程度可使用抑郁自评量表进行评估 心境障碍包括双相障碍、躁狂症和抑郁症等几个类型。双相障碍具有躁狂和抑郁交替发作的临床特征，既往称躁狂抑郁性精神病双相型。躁狂症或抑郁症是指仅有躁狂或抑郁发作，习惯上称为单相躁狂或单相抑郁。临床上单相躁狂较少见。 有多少人会得这种病？【患病率】由于疾病概念、诊断标准、流行病学调查方法和调查工具的不同，故所报道的患病率相差甚远。1982年国内在12个地区开展的精神疾病的流行病学调查，心境障碍终生患病率为0.076％(29／38136)，时点患病率为0.037％(14／38136)。1992年又对上述的部分地区(全国七地区)进行了复查，发现心境障碍的终生患病率为0.083％(16／19223)，时点患病率为0.052％(10／19223）。西方国家心境障碍的终生患病率一般为3%~5%之间，远远高于我国报道的数字。 人为什么会的这种病【病因和发病机制】本病的病因尚不清楚，大量的研究资料提示遗传因素、神经生化因素和心理社会因素对本病的发生有明显影响。 (一)遗传因素l．家系研究心境障碍患者中，有家族史者为30％~41．8％。心境障碍者亲属患本病的概率为一般人群的10～30倍，血缘关系越近，患病概率也越高，一级亲属的患病率远高于其他亲属，并且有早期遗传现象，即发病年龄逐代提早，疾病严重性逐代增加。2、双生子研究与寄养子研究国外研究发现单卵双生子的同病率为56.7%，而双卵双生子为12.9%，由此可说明遗传因素占有重要地位。至于遗传方式，有多种假说，有的认为是单基因常染色体显性遗传，有的认为是性连锁显性遗传，也有认为是多基因遗传，但这些假说均尚未获得证实。3．分子遗传学研究Egeland等(1987)对Amish家系进行限制性内切酶片段长度多态性分析，把双相障碍基因定位于1lpl5．5。同年，有人报告双相障碍与x染色体上的遗传标记连锁，但他们的研究结果未能被众多学者重复而证实。 (二)神经生化改变1．5-羟色胺（5-HT）假说5-HT功能活动降低与抑郁症患者的抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能对付应激、活动减少等密切相关。部分三环抗抑郁剂(TCAs)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(sSRIs)可阻滞5-HT的回收，有抗抑郁作用；5-HT的前体色氨酸(Trp)、5-羟色氨酸(5-HIAA)可以治疗抑郁症；选择性5-HT耗竭剂(对氯苯丙氨酸)可逆转三环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)的抗抑郁效应，可导致抑郁；利舍平(利血平)可耗竭5-HT，导致抑郁； 2、去甲肾上腺素（NE）假说临床研究发现双相抑郁症患者尿中NE代谢产物较对照组明显降低，转为躁狂症时含量升高；三环类抗抑郁药抑制NE的回收，可以治疗抑郁症；利舍平可以耗竭突触间隙的NE而导致抑郁。3、多巴胺（DA）假说神经化学和药理学研究发现抑郁症脑内DA功能降低，躁狂症DA功能增高。多巴胺的主要降解产物是高香草酸(HVA)，抑郁发作时尿中HVA水平降低。4．γ-氨基丁酸(GABA)假说GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，临床研究发现很多抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，它们的药理作用与脑内GABA含量的调控有关。有研究发现双相障碍患者血浆和脑脊液中GABA水平下降。 46DA5－HT功能下降释放减少受体减少5－HT转运体5－HT1A5－HT1B提高突触间隙5－HT含量NE功能的下降单胺假说 47GABA含量的下降神经肽神经肽YP物质与5-HT公分布，抑制P物质受体科研抗抑郁其他调节多种神经递质如：NE,生长抑素、NO、Glu 神经影像变化1．结构性影像学研究多数CT研究发现心境障碍患者脑室较正常时对照组为大,脑室扩大的发生率为12．5％~42％。单相抑郁与双相抑郁CT异常率无显著差异。2．功能性影像学研究有人发现抑郁症患者左额叶局部脑血流量(rCBF)降低，降低程度与抑郁的严重程度呈正相关。在伴有认知功能缺损的抑郁症患者中，rCBF的下降比不伴认知缺损的患者更为严重。 Disorderedneuronsinhippocampus Reducedmetabolicactivitywithinprefrontalcortex 心理社会因素应激性生活事件与心境障碍，尤其与抑郁症的关系较为密切。Brow等发现抑郁症妇女在发病前1年所经历的生活事件频度是正常人的三倍。与精神分裂症相比，抑郁症发病前92%有促发的生活事件，而精神分裂症仅为53%。Paykel发现人们在经历一些可能危及生命的事件后六个月内，抑郁症发病危险系数增加六倍，提出生活事件在抑郁症发生中起促发作用，认为负性生活事件，如丧偶、离婚、婚姻不和谐、事业、严重躯体疾病、家庭成员患重病或突然病故，均可导致抑郁症的发生，并指出丧偶是与抑郁症关系最密切的应激源。经济状况差、社会阶层地下者也易患本病。女性应付应激能力低于男性，更易患本病。 目前研发的热点仍在5-HT受体上1、5-HT1A受体配体药物：以Buspirone为代表的5-HT1A部分激动剂兼具抗抑郁和抗焦虑作用。2、5-HT1B/D配体药物：5-HT1B/D和5-HT1A受体一样，属于自调突触前受体，因此发展5-HT1B/D受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂GR127953和反向激动剂SB222553、SB224289等。3、5-HT2A受体拮抗剂：抗抑郁剂mianserin(米安色林)和mirtazapine(米尔扎平)都有5-HT2A受体拮抗作用。它们都有可增加脑内单胺水平。一些学者试图从5-HT2A受体拮抗剂中发展抗抑郁剂，在研的有MDL100907和兼具5-HT重吸收阻断作用的YM992等。4、5-HT2C受体配基药物：化合物SD228357、SB-243213在动物模型上显示抗焦虑和抗抑郁作用，但它们属于5-HT2C受体反向激动剂。 5、其他5-HT受体配基药物：Fibarerin(BIMT-17)是一个皮层突触后5-HT1A受体激动剂，兼具5-HT2受体拮抗作用，在动物模型上显示抗抑郁和抗焦虑作用，起效时间较快，正在发展研究中。6、目前较受瞩目的有：P物质NK1受体、兴奋性氨基酸受体特别是NMDA受体，此外还有CRF、神经肽Y、GABA受体等。其中，有人预测P物质NK1受体拮抗剂可能是抗抑郁剂反展的下一个突破点。 功能下降精神分裂症阴性症状抑郁症功能增强精神分裂症阳性症状5-HTDA功能增强功能减弱焦虑抑郁症NE功能增强功能减弱焦虑抑郁症 56 57 谢谢大家，祝各位心身健康！