86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析

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学号：20142019486例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析毋慧强导师姓名：赵铖专业名称：内科学（风湿免疫学）申请学位类型：专业学位答辩委员会主席：黄杰安答辩委员会委员：雷玲陈战瑞庞学丰吴金玉二〇一七年五月 原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果谢的地方外，也不包含获得广西医科大学或其他教育机构的学位或证书使用过的材料一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。％％ｚ６学位论文作者签名签字曰期：年月曰／学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规ｇ定，卩：在校期间论文的知识产权属广西医科大学。学校有权保存论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本论文的部分或全部内容，可以釆用影印、复印或其它手段保存、汇编本论文，学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。同意广西医科大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传播学位论文的全部或部分内容。保密论文在解密后遵守此规定－。学位论文作者签名：导师签字：曰丨６如，签字期：＞年月曰签字曰期：年／月曰｜ 个人简历基本情况姓名：毋慧强性别：男民族：汉族出生年月：1986年09月籍贯：河南开封市政治面貌：无学习工作经历起止时间所在院校或单位学历学位职称2006.9-2011.6新乡医学院本科学生2011.9-2014.6河南大学淮河医院本科住院医师2014.9-2017.6广西医科大学研究生实习医师研究生期间临床工作经历起止时间单位职称2014.12-2017.06广西医科大学第一附属医院研究生实习医师 目录一、中英文缩略词对照表....................................................................................1二、论文：86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析......21、中文摘要.....................................................................................................22、英文摘要.....................................................................................................53、前言...........................................................................................................84、资料与方法................................................................................................95、结果.........................................................................................................136、讨论.........................................................................................................227、结论.........................................................................................................288、参考文献...................................................................................................29三、附录.............................................................................................................34四、综述.............................................................................................................37五、致谢.............................................................................................................50 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析中英文缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称pSSPrimarySjögren'sSyndrome原发性干燥综合征ILDInterstitialLungDisease间质性肺疾病CTDConnectiveTissueDisease弥漫性结缔组织病sSSSecondarySjögren'sSyndrome继发性干燥综合征IPFIdiopathicPulmonaryFibrosis特发性肺纤维化ACRAmericanCollegeofRheumatology美国风湿病协会SSDDISjögren'sSyndromeDiseasedamage干燥综合征损伤指数indexEULAREuropeanLeagueAgainstRheumatism欧洲风湿病防治联合会ESSDAIEULARSjögren'sSyndromeDiseaseEULAR干燥综合征Index疾病活动度指数ERSEuropeanRespiratorySociety欧洲呼吸学会HRCTHighResolutionComputed高分辨计算机体层成Tomography像技术UIPUsuaInterstitialPneumonia寻常型间质性肺炎NSIPNonspecificInterstitialPneumonia非特异性间质性肺炎GLOγ-Globulin血清球蛋白IgImmunoglobulin免疫球蛋白ESRErythrocyteSedimentationRate血沉CRPC-reactionproteinC反应蛋白ANAAnti-nuclearAntibody抗核抗体抗SSA抗体Anti-Siogren-AAntibody抗SSA抗体抗SSB抗体Anti-Siogren-BAntibody抗SSB抗体ACLAnti-cardiolipinAntibody抗心磷脂抗体ANCAAntineutrophilCytoplasmicAntibody抗中性粒细胞胞浆抗体1 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析摘要目的：回顾分析原发性干燥综合征（primarySjögren'ssyndrome,pSS）合并间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）的临床特点、危险因素及疗效。方法：2006年1月至2016年12月广西医科大学第一附属医院诊治的86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病（pSS-ILD）的住院患者为观察组，同期住院患者按1:1比例随机抽取无间质性肺疾病的86例pSS患者作为对照组。收集患者基本临床资料、实验室检查结果、治疗效果，分析pSS-ILD的临床特点及相关危险因素。结果:1、86例pSS-ILD组患者中男性18例（20.9%），女性68例（79.1%），年龄跨度为19~89岁，平均年龄为(61.19±12.58)岁；病程跨度为0.25~360月，平均病程为（9.50，34.00）月。pSS-ILD组中发病年龄、老年人（年龄≥65岁）高于pSS无ILD组，且有统计学意义（P＜0.05）。2、临床特征的比较显示，pSS-ILD组以发热、咳嗽、咳痰、皮肤/血管炎改变、Velcro啰音为首发症状较pSS无ILD组多见，口干为首发症状较pSS无ILD组少见，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时比较病程中系统受累情况，pSS-ILD组呼吸系统、神经系统、全身症状较pSS无ILD组更为常见，其差异均有统计学意义（P＜0.05）。3、实验室检查结果显示，pSS-ILD组补体C3、补体C4水平低于pSS无ILD组，而血清球蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、血沉、C反应蛋白高于pSS无ILD组，其差异均有统计学意义（P＜0.05）；自身抗体谱检查结果对2 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析比，抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性率较pSS无ILD组较高（P＜0.05）。4、通过Logistic回归分析发现，pSS-ILD危险因素有老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、以皮肤/血管炎改变为首发症状，根据OR值，其危险度从高到低依次为老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变（P＜0.05）。5、86例pSS-ILD患者中，根据ILD的发病时间：ILD在pSS前发病的有42例，与pSS伴随出现的12例，在pSS后发病的32例；根据ILD影像学表现形式：牵拉性支气管扩张21例、蜂窝影14例、网格影11例、磨玻璃影9例更为常见；根据胸部HRCT模式：CT-UIP型26例、CT-NSIP型43例、未定型17例。6、86例pSS-ILD患者进行住院期间疗效评估（住院时间中位数为13天），病情稳定组74例，病情恶化组12例。12例难治性pSS-ILD中，住院期间4例死亡，死亡率为33%。与病情稳定组相比，病情恶化组更易累及血液系统，且易出现低血清白蛋白血症及类风湿因子升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。7、48例pSS-ILD患者有较完整的中位数为5个月（范围为1~48月）的复诊或电话随访记录，其中41例病情稳定，7例病情恶化。41例病情稳定者中急性肺泡炎期29例、CT-NSIP型23例，其对糖皮质激素治疗反应较好。7例病情恶化者中慢性期5例、CT-UIP型5例，其对糖皮质激素疗效甚微，预后较差。与病情稳定组相比，病情恶化组更常见于ILD病变的慢性期、CT-UIP型pSS-ILD，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论：1、pSS-ILD患者发病年龄较大，以呼吸道症状为首发表现的pSS-ILD患者发病时间早于其他非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者，且多见于老年人（年龄≥65岁）。2、与pSS无ILD患者比较，pSS-ILD患者更易引起呼吸道、神经系统、皮肤/血管炎改变受累，血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、3 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析血清球蛋白水平、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性率高。3、pSS-ILD的危险因素为老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变。关键词干燥综合征，间质性肺疾病，临床特点，相关危险因素4 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析ACLINICALRESEARCHOF86PATIENTSWITHINTERSTITIALLUNGDISEASEINPRIMARYSJÖGREN'SSYNDROMEABSTRACTObjective:Toexploretheclinicalfeatures,riskfactorsandefficacyofprimarysjogren'ssyndromeassociatedwithinterstitiallungdisease.Methods:RetrospectiveanalysisofHospitaldiagnosisandtreatmentof86patientswithprimarySjögren'ssyndromeassociatedinterstitiallungdiseaseastheobservationgroupfromJanuary2006toDecember2016inthefirstaffiliatedhospitalofGuangXiMedicalUniversity,inthesameperiod,thehospitalizedpatientswererandomlyselectedon1:1ratioofnon-interstitiallungdisease,86patientswithSjogren'ssyndromewereusedasthecontrolgroup,toanalyzetheclinicalcharacteristicsofthetwo,whilediscusstheefficacyandrelatedriskfactorsofboth.Results:1.Therewere86primarySjögren'ssyndromepatientsassociatedinterstitiallungdiseaseintheobservationgroup，including18males(20.9%),68werewomen(79.1%)，theagespanof19to89years,averageage(61.19±12.58)yearss.Thedurationwasfrom0.25to360months,andtheaveragedurationFor(9.5,34.00)months.Theageofonsetandtheoldage(≥65years)intheobservationgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup(≥65years),and5 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析therewassignificantdifference(P<0.05).2.Comparisonoftheclinicalfeatures,theobservationgroupfever,cough,sputum,skin/vasculitischange,Velcroralesaremorecommoninthecontrolgroup,asthefirstsymptomofdrymouthcomparedwiththecontrolgroupless(P<0.05).Alsoobservedthecourseofsystemicinvolvement,observationpopulationrespiratorysystem,systemicnervousisthemorecommonthaninthecontrolgroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05).3.Analyzingthelaboratoryexaminationresults,theobservationgroupComplementC3ComplementC4levelsandlowerthanthecontrolgroup,andtheerythrocytesedimentationrate,C-reactiveprotein,immunoglobulinA,serumglobulincontrolgroup,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P<0.05).autoantibodyspectrumtestresultscontrast,anti-SSAantibody,anti-Ro-52antibodypositiveratehigherthanthecontrolgroup(P<0.05).4.ByLogisticregressionanalysisshowed,pSS-ILDriskfactorsofelderly(≥65yearsofage),withskin/vascularinflammatorychangeforthefirstsymptom.AccordingtotheORvalue,theriskofelderly(aged≥65years)isgreaterthantheskin/vasculitischange.HydroxychloroquinewastheprotectivefactorofpSS-ILD(P<0.05).5.86casesofpSS-ILDpatients,accordingtotheILDonset:ILDbeforepSSonsetof42cases,withpSSassociatedwith12cases,occurredin32casesafterpSSonset;accordingtoILDimagingmanifestations:21casesoftractionbronchiectasis,14casesofhoneycombshadow,11casesofgridshadow,9casesofgroundglass;accordinghestchestHRCTpattern:UIPType26cases,NSIPtypein43cases,17casesdidnotstereotypes.6.86casesofpSS-ILDpatientsduringhospitalizationevaluation,effectivegroupof74cases,12casesofineffectivegroup.12casesofrefractorypSS-ILD,6 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析and4deathsduringhospitalization,mortalitywas33%.Comparedwiththeeffectivegroup,theserumalbuminintheineffectivegroupwaslowerthanthatintheeffectivegroup.Thetiteroftherheumatoidfactorintheineffectivegroupwashigherthanthatintheeffectivegroup,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).7.AcutealveolarPneumoniatypeandNSIPtypeofglucocorticoidtreatmentisbetter,glucocorticoidtreatmentisstillthepreferredtreatment.Chronicprogression,UIPtypeofglucocorticoidlittleeffect,poorprognosis.Conclusion:1.PrimarySjögren'ssyndromeassociatedinterstitiallungdiseaseinpatientswitholderage,respiratorysymptomsthanpSSappear,andmorecommonintheelderly(≥65years).2.ComparingtothepSSpatientswithwithoutILD,patientswithrespiratorysystem,nervoussystem,skin/changevasculitisinvolvement,erythrocytesedimentationrate,C-reactiveprotein,immunoglobulinG,immunoglobulinA,immunoglobulinserumlevels,anti-SSAantibody,anti-Ro-52Antibodypositiveratearemorecommon.3.TheriskfactorsofpSS-ILDareaged≥65years,immunoglobulinG,skin/vasculitischange.KEYWORDSSjögren'ssyndrome,Interstitiallungdisease,clinicalfeatures,relatedriskfactors7 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析前言干燥综合征（Sjögren'ssyndrome,SS）是一种以累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具备淋巴细胞浸润与特异性自身抗体的弥漫性结缔组织病，是最常见的自身免疫性疾病之一。SS可单独发病，也可与如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等其它已确诊的自身免疫性疾病相关，故1965年Bloch[1]提出了原发性SS（primarySjögren'ssyndrome,pSS）与继发性SS(secondarySjögren'ssyndrome,sSS)的理念并在2012年美国风湿病协会(ACR)标准[2]中不断被完善。临床上，因淋巴细胞浸润许多pSS患者易出现系统受累，而呼吸系统常常受累。国际上报道pSS肺损害的患病率为5%-29%，而其中间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）最为多见[3]。ILD临床症状多样化，从亚临床型到咳嗽、咳痰、痰中带血，严重者气短，进而呼吸衰竭或死亡。原发性SS合并间质性肺疾病（pSS-ILD）治疗药物有糖皮质激素、免疫抑制剂、利妥昔单抗、抗纤维化药物、抗氧化药物等。然而，临床上一部分pSS-ILD患者对大剂量激素或联合免疫抑制剂疗效差，治疗效果欠佳，故ILD是影响pSS预后不良及死亡的主要原因[4]。本研究对广西医科大学第一附属医院86例pSS-ILD患者的临床资料进行分析，旨在了解pSS-ILD的临床特点、相关危险因素，初步评估pSS-ILD的疗效，为并发ILD的pSS患者提供临床诊疗依据。8 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析资料与方法1.研究对象1.1研究数据收集2006年1月至2016年12月广西医科大学第一附属医院收治的86例pSS-ILD病例为观察组，同期住院患者按1:1比例随机抽取无ILD的86例pSS患者作为对照组。1.2纳入标准1.2.1pSS患者的诊断参照2002年美国-欧盟协作组干燥综合征（SS）诊断标准[5]或2012年美国风湿病学会（ACR）提出的新的SS分类标准[2]，并均排除颈部和头部放射治疗史，结节病，丙肝病毒感染，获得性免疫缺陷综合征，抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。（详见附表1、2）1.2.2ILD的诊断参照2002年或2011年美国胸科学会和欧洲呼吸学会(ATS/ERS)制定的特发性肺纤维化(Idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)的诊断标准[6,7]。对于难为鉴别ILD与肺部感染的患者，均经规范化抗感染治疗后效果欠佳，考虑为ILD。排除标准：(1)感染导致的肺部病变；(2)由肺结核、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤等导致的肺部病变；(3)由环境、职业、药物因素造成的肺部病变；(4)吸烟史；(5)其他结缔组织病；(6)临床和影像资料不完整者。2研究方法2.1临床观察指标9 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析2.1.1入组时收集患者的信息：年龄、性别、病程发展、临床特征（发热、眼干、口干、猖獗性龋齿、腮腺炎、关节病变、肌肉病变、皮肤/血管炎改变、雷诺现象、系统受累、并发症等）、治疗及疗效。2.1.2系统受累的判定：根据ESSDAI和SSDDI对干燥综合征疾病损伤及活动指数的判定[8,9]，将系统受累分为：(1)全身症状（除疾病以外原因）：发热（体温≥38.0℃）或夜间盗汗，非有意的体重下降≥5%；(2)皮肤/血管炎改变：新出现、加重或反复复发的可触及紫癜（环形红斑、结节性红斑、荨麻疹样血管炎、雷诺现象、肢端溃疡）；(3)关节病变：新出现或加重的关节痛，关节炎，滑膜炎（≥1个关节）；(4)肌肉病变：肌肉疼痛或肌无力，肌酸激酶升高，肌电图异常；(5)神经系统：新出现或加重的中枢神经损伤或周围神经病变；(6)呼吸系统：咳嗽、活动后气促伴或不伴胸HRCT改变；(7)肾脏病变：肾小球病变（血尿、蛋白尿伴或不伴肾功能不全）或肾小管、间质性病变；(8)血液系统病变：自身免疫性血细胞减少，中性粒细胞减少和（或）贫血和（或血小板减少症），或淋巴细胞减少症。2.1.3实验室检查：血常规、肝功、肾功、免疫球蛋白G、A、M、血沉、C反应蛋白（CRP）、补体C3、C4、类风湿因子（RF）、抗核抗体（ANA）及其亚类：其中重点关注抗核抗体，抗SSA/RO52抗体和抗SSB抗体。2.2ILD的评估2.2.1ILD病变的分期：根据张奉春等对ILD病变的定义[10,11,12]，将其分为3期:(1)急性肺泡炎期：ILD急性期为肺泡炎阶段,在这个阶段若有效治疗可明显改善肺间质病变,甚至使肺泡炎完全消退。临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难，HRCT为磨玻璃样影、网状影伴牵拉性支气管扩张改变；(2)慢性期:若急性期未及时发现并治疗则可使病变转为慢性,出现进行性加重的肺间质内胶原紊乱,广泛纤维组织增生,肺泡隔破坏,形成囊性纤维化；如进一步发展,肺泡结构可完全损害,呈蜂窝样肺或肺大泡，病变10 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析将不可逆转。临床表现为干咳、气促，伴或不伴发热，HRCT表现为肺纹理增多,网状影或蜂窝肺；(3)无症状期:无临床症状，HRCT扫描结果多为小叶间隔增厚。2.2.2肺间质性病变的HRCT形式：根据Fleischne学会命名委员会关于肺部HRCT术语的[13]，即：磨玻璃影、条索影、小结节影、网格影、局限型肺气肿、胸膜肥厚、胸腔积液、牵拉性支气管扩张、肺大疱、蜂窝影、胸膜下弧线影、小叶间隔增厚。2.2.3肺间质病变的影像分型：由两位放射科医师分别进行阅片分型，如果意见不一致，共同协商决定。根据2011年ATS/ERS制定的IPF重新修订的分类[7]，将ILD患者的HRCT表现分为3型：(1)CT-寻常型间质性肺炎(CT-UIP型)主要特点是两肺胸膜下及基底部不规则的线性或网状影，蜂窝影伴或不伴牵引性支气管扩张；(2)CT-非特异性间质性肺炎(CT-NSIP型)主要特点为非特异性的磨玻璃影，不规则条索影，75％患者中可见不规则网状影伴牵引性支气管扩张，而胸膜下相对正常；(3)未定型主要是缺乏各型分型的特征表现或多种病变混和存在者。2.3疗效判定2.3疗效判定:参照2011年ATS/ERS制定的IPF的标准[7]分为2组：(1)病情改善组：1）临床症状：症状减轻,活动能力增强；2）影像学：胸部HRCT异常影像减少。(2)病情恶化组：1）临床症状：症状加重,特别是呼吸困难和咳嗽；2）影像学：胸部HRCT上异常影像增多,特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹象。3统计学方法采用SPSS17.0软件处理数据。计数资料采用例数、构成比或率描述，χ2检验分析。计量资料正态分布采用均数±标准差描述，比较用t检验；非11 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析正态分布、方差不齐的数据使用中位数、四分位数间距描述，U检验分析。相关因素分析采用Logistic回归分析。所有结果均以P＜0.05为差异有统计学意义。12 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析结果1原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的基本特征2006年1月至2016年12月86例在我院住院诊疗的pSS合并ILD。pSS-ILD组86例患者中男性18例（20.9%），女性68例（79.1%），年龄跨度为19~89岁，平均年龄为(61.19±12.58)岁，其中10-18岁有0例（0.0%），19-45岁有9例（10.4%），46-65岁有45例（52.3%），66岁以上有32例（37.2%）。其病程跨度为0.25~360月，平均病程为（9.5，34.00）月。与pSS无ILD组相比，发病年龄、老年人（年龄≥65岁）高于pSS无ILD组，且有统计学意义（P＜0.05）。（详见表1）表1pSS-ILD组与pSS无ILD组患者的基本特征基本特征pSS-ILD组pSS无ILD组P值发病年龄*（均数±标准差，岁）61.19±12.5850.84±13.530.000病程（中位数，四分位间距，月）9.5，34.007.9,39.000.451发病性别组成男（例数，%）18（20.9%）13（15.1%）0.321女（例数，%）68（79.1%）73（84.9%）0.321年龄组成10-18岁（例数，%）0（0.0%）2（2.3%）0.47719-45岁（例数，%）9（10.4%）15（17.4%）0.18746-65岁（例数，%）45（52.3%）57（66.3%）0.063超过65岁*（例数，%）32（37.2%）10（11.6%）0.0002pSS-ILD组与pSS无ILD组比较2.1临床特征的比较将pSS-ILD组患者首发症状分类：发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、劳力性气促、眼干、口干、皮肤/血管炎改变、关节病变、Velcro啰音及其他症状（其他症状包括腮腺肿大、猖獗性龋齿、肌痛等症状），并将其与pSS13 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析无ILD组分别进行比较。结果发现，pSS-ILD组发热、咳嗽、咳痰、皮肤/血管炎改变、Velcro啰音为首发临床表现的发生率较pSS无ILD组高，口干发生率较pSS无ILD组低，其差异有统计学意义（P＜0.05）。（详见表2）表2pSS-ILD组与pSS无ILD组首发症状的比较首发症状pSS-ILD组pSS无ILD组P值发热*（例数，%）20（23.3%）5（5.8%）0.001咳嗽*（例数,%）38（44.2%）8（9.3%）0.000咳痰*（例数，%）23（26.7%）6（7.0%）0.001呼吸困难（例数，%）16（18.6%）6（7.0%）0.101劳力性气促（例数，%）12（14.0%）5（5.8%）0.074眼干（例数，%）11（12.8%）18（20.9%）0.154口干*（例数，%）13（15.1%）26（30.2%）0.018皮肤/血管炎改变*（例数，%）18（20.1%）7（8.1%）0.017关节病变（例数，%）11（12.8%）14（16.3%）0.516Velcro啰音*（例数，%）20（23.3%）3（3.5%）0.000其他（例数，%）5（5.8%）7（8.1%）0.549同时按病程中受累系统分类：全身症状、眼干、口干、皮肤/血管炎改变、关节病变、肌肉病变、神经系统、呼吸系统、肾脏病变、血液系统病变。与pSS无ILD组相比，pSS-ILD组86例患者中分别有81例（94.2%）呼吸系统、34例（39.5%）全身症状、12例神经系统（14.0%）发生率较pSS无ILD组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组在眼干、口干、皮肤/血管炎改变、关节病变、肌肉病变、肾脏病变、血液系统病变方面比较均无统计学意义（P＞0.05）。（详见表3）表3pSS-ILD组与pSS无ILD组病程中系统受累情况的比较病程中系统受累pSS-ILD组pSS无ILD组P值全身症状*（例数，%）34（39.5%）10（11.6%）0.000眼干（例数,%）19（22.1%）21（24.4%）0.718口干（例数，%）22（25.6%）30（34.9%）0.184皮肤/血管炎改变（例数，%）12（14.0%）8（9.3%）0.34114 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析关节病变（例数，%）12（14.0%）22（25.6%）0.056肌肉病变（例数，%）7（8.1%）2（2.3%）0.171神经系统*（例数，%）12（14.0%）4（4.7%）0.036呼吸系统*（例数，%）81（94.2%）3（3.5%）0.000肾脏病变（例数，%）6（7.0%）6（7.0%）1.000血液系统病变（例数，%）14（16.3%）9（10.5%）0.2632.2一般实验室检查比较比较一般实验室检查结果，在pSS-ILD组中发现补体C3及补体C4水平低于pSS无ILD组，而血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、血清球蛋白较pSS无ILD组升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。（详见表4）表4pSS-ILD组与pSS无ILD组一般实验室检查结果的比较一般实验室检查pSS-ILD组pSS无ILD组P值白细胞计数（均数±标准差，×109/L）7.56±4.276.91±3.290.264血红蛋白（均数±标准差，g/L）109.05±22.68106.33±23.460.441血小板计数（均数±标准差，×109/L）233.09±96.95239.69±83.740.633中性细胞计数（均数±标准差，×109/L）61.96±15.7760.17±12.700.413血清白蛋白（均数±标准差，g/L）33.74±6.0633.63±6.000.904血清球蛋白*（均数±标准差，g/L）35.84±10.0532.45±11.210.038血尿素氮（中位数，四分位数，umol/L）4.80,2.125.32,3.480.237血肌酐（中位数，四分位数，umol/L）68.33,30.9867.16,32.000.809血沉*（均数±标准差，mm/h）53.60±27.5841.41±27.360.004CRP*（均数±标准差，mg/L)29.63±45.7512.99±15.260.002免疫球蛋白G*（均数±标准差，g/L)19.71±9.8616.95±8.680.037免疫球蛋白A*（均数±标准差，g/L）3.38±2.332.75±1.750.046免疫球蛋白M（均数±标准，g/L)1.58±1.205.18±35.350.347补体C3*（均数±标准差，g/L）0.72±0.320.98±0.820.006补体C4*（均数±标准差，g/L)0.18±0.220.25±0.120.021类风湿因子（均数±标准，IU/ml）26.56±29.2227.16±23.570.8822.3自身抗体谱的比较部分患者因反复住院未行ANA检测或从其他科室转入早期未能完善15 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析ANA，既往也未曾提供ANA结果外，两组分别有83例、79例完善ANA检测。pSS-ILD组ANA核型：颗粒型52例（57.1%），均质型15例（17.4%），着丝点型13例（15.1%），核仁型5例（5.8%）；pSS-无ILD组ANA核型：颗粒型55例（64.0%），均质型14例（16.3%），着丝点型11例（12.8%），核仁型4例（4.7%）。通过比较发现，两者核型构成比比较均无统计学意义（P＞0.05）。两组分别有81例、82例患者行抗ENA抗体、抗磷脂抗体、ANCA检测，其中pSS-ILD组抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性率较pSS无ILD组高，其差异具有统计学意义（P＜0.05）。（详见表5）表5pSS-ILD组与pSS无ILD组自身抗体谱结果比较自身抗体谱pSS-ILD组pSS无ILD组P值抗核抗体阳性（例数）83(100%)79(100%)-颗粒型（例数，%）52（57.1%）55（64.0%）0.349着丝点型（例数，%）13（15.1%）11（12.8%）0.756均质型（例数，%）15（17.4%）14（16.3%）0.954核仁型（例数，%）5（5.8%）4（4.7%）1.000抗ds-DNA抗体阳性（例数，%）2（2.3%）2（2.3%）1.000抗nRNP/Sm抗体阳性（例数，%）10（12.3%）15（18.3%）0.292抗SSA抗体阳性*（例数，%）63（77.8%）35（42.6%）0.000抗SSB抗体阳性（例数，%）32（39.5%）28（32.6%）0.478抗Ro-52抗体阳性*（例数，%）55（67.9%）32（39.0%）0.000抗CENPB抗体阳性（例数，%）13（16.0%）10（12.2%）0.480抗JO-1抗体阳性（例数，%）3（3.7%）0(0%)0.240抗Scl-70抗体阳性（例数，%）1（1.2%）3（3.6%）0.612抗心磷脂抗体阳性（例数，%）1（1.2%）1（1.2%）1.000抗β2糖蛋白1抗体阳性（例数，%）1（1.2%）2（2.4%）1.000抗中性粒细胞胞浆抗体阳性（例数，%）3（3.7%）3（3.7%）1.0002.4pSS-ILD的相关因素分析通过对86例pSS-ILD患者一般资料、临床表现及辅助检查进行单因素分析，发现老年人（年龄≥65岁）、以Velcro啰音为首发症状、以皮肤/血管炎改变为首发症状、病程中呼吸系统受累、血清球蛋白升高、免疫球16 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析蛋白G升高、补体C3水平升高与pSS-ILD相关。以是否出现间质性肺病变为因变量，以上述单因素分析中具有统计学意义的指标作为自变量进行二分类Logistic回归分析，结果如表2-6所示。通过Classificationtable评估模型，其符合率为74.5%，说明整个模型拟合优势较好。经OmnibusTestsofModelCoefficients检验，模型P=0.003，提示Logistic回归模型有显著性。根据Logistic回归分析结果，老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变为首发症状是pSS-ILD的危险因素，根据OR值，其危险度从高到低依次为：老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变。（详见表6）表6pSS-ILD相关因素的Logistic回归分析因素回归系数标准差Wald值P值OR值95%CI老年人*（年龄≥65岁）1.6540.3265.1210.0033.327(1.165，7.545)Velcro啰音10.9163.505E70.0000.9952.729E80.000皮肤/血管炎改变*2.0990.4943.0690.0040.123(1.103，2.811)呼吸系统受累2.0142.9423.4620.3876.145(1.014，40.511)血清球蛋白¬0.7260.9191.1610.0812.524(0.475，3.341)IgG*1.4660.13438.524＜0.0011.109(4.013，6.905)C3¬0.5490.5761.8640.2160.467(0.160，1.660)3pSS-ILD组的临床分析3.1pSS-ILD组内ILD的特点pSS-ILD组86例患者中，以呼吸道症状为首发表现的pSS-ILD患者在非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者前发病的有42例（48.8%），与非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者伴随出现的12例（13.9%），在非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者后发病的32例（37.2%）。根据胸部HRCT的影像学表现形式可分：牵拉性支气管扩张21例（24.4%）、蜂窝影14例（16.3%）、网格影11例（12.8%）、磨玻璃影9例（10.5%）、胸腔积液7例（8.1%）、肺大疱6例（7.0%）、条索影4例（4.7%）、局限型肺气17 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析肿4例（4.7%）、胸膜肥厚4例（4.7%）、小叶间隔增厚4例（4.7%）、小结节影1例（1.2%）、胸膜下弧线影1例（1.2%）。根据胸部HRCT模式，患者被分为以下3类：CT-UIP型26例（30.2%）、CT-NSIP型43例（50.0%）、未定型17例（19.8%）。（详见表7）表7pSS-ILD组内ILD的临床特点n(%)ILD的发病时间在pSS之前（例数，%）42（48.8%）与pSS同时发生（例数，%）12（13.9%）在pSS之后（例数，%）32（37.2%）ILD影像学表现形式磨玻璃影（例数，%）9（10.5%）条索影（例数，%）4（4.7%）小结节影（例数，%）1（1.2%）网格影（例数，%）11（12.8%）局限型肺气肿（例数，%）4（4.7%）胸膜肥厚（例数，%）4（4.7%）胸腔积液（例数，%）7（8.1%）牵拉性支气管扩张（例数，%）21（24.4%）肺大疱（例数，%）6（7.0%）蜂窝影（例数，%）14（16.3%）胸膜下弧线影（例数，%）1（1.2%）小叶间隔增厚（例数，%）4（4.7%）ILD胸部HRCT模式CT-UIP型（例数，%）26（30.2%）CT-NSIP型（例数，%）43（50.0%）未定型（例数，%）17（19.8%）3.2pSS-ILD组的临床特点及实验室检查比较86例pSS-ILD患者住院时间中位数为13天（范围为7-28天），按住院期间疗效分为病情稳定组和病情恶化组，其稳定组、恶化组分别为74例、12例。对两组的临床特点进行比较，发现恶化组血液系统受累的发生率较稳定组高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。对两组的一般实验室检查进行比较，发现恶化组血清白蛋白低于稳定组，恶化组类风湿因子滴度高于稳定组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。（详见表8，9）18 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析表8.pSS-ILD组住院时间内病情稳定组与病情恶化组的临床特点的比较临床特征稳定组（n＝74）恶化组（n＝12）P值年龄（均数±标准,岁）60.81±12.4363.50±13.800.495病程（中位数，月）106.50.492性别-男（例数，%）13（17.6%）5（41.7%）0.128女（例数，%）61（82.4%）7（58.3%）0.128全身症状（例数，%）28(37.8%)6（50.0%）0.630眼干（例数，%）17(23.0%)2（16.7%）0.910口干（例数，%）21(28.4%)1（8.3%）0.263皮肤/血管炎改变（例数，%）11(14.9%)1（8.3%）0.876关节病变（例数，%）11(14.9%)1（8.3%）0.876肌肉病变（例数，%）5（6.8%）2（16.7%）0.551神经系统（例数，%）11(14.9%)1（8.3%）0.876呼吸系统（例数，%）69(93.2%)12（100.0%）0.793血液系统病变*（例数，%）3（4.1%）4（33.3%）0.004肾脏病变（例数，%）6（8.1%）1（8.3%）1.000消化系统（例数，%）13（17.6%）1（8.3%）0.702表9pSS-ILD组住院时间内病情稳定组与病情恶化组的实验室检查结果比较一般实验室检查稳定组（n＝74）恶化组（n＝12）P值白细胞计数（均数±标准差，×109/L）7.24±3.559.54±7.240.084血红蛋白（均数±标准差，g/L）108.39±23.09113.16±20.400.503血小板计数（均数±标准差，×109/L）230.50±99.73249.09±79.380.541血清白蛋白*（均数±标准差，g/L）34.31±5.9830.21±5.480.029血清球蛋白（均数±标准差，g/L）35.68±10.3536.78±8.320.727血尿素氮（中位数，四分位数，umol/L）4.70,1.765.44,3.690.509血肌酐（中位数，四分位数，umol/L）66.84,29.0877.50,41.200.271血沉（均数±标准差，mm/h）52.05±27.4163.17±27.870.197CRP（均数±标准差，mg/L)26.38±42.6749.69±59.820.102免疫球蛋白G（均数±标准差，g/L)19.71±10.3519.74±6.360.993免疫球蛋白A（均数±标准，g/L）3.17±1.444.66±5.090.334免疫球蛋白M（均数±标准，g/L)1.49±1.012.14±1.990.290补体C3（均数±标准差，g/L）0.98±0.870.97±0.330.997补体C4（均数±标准，g/L)0.23±0.100.32±0.200.15824小时尿蛋白定量（中位数，四分位数，359.54,980.591209.95,1940.740.602mg/24h）类风湿因子*（均数±标准，IU/ml）18.03±11.2527.94±31.000.04719 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析3.3pSS-ILD组的疗效及不良转归pSS-ILD组86例患者中，住院期间共4例（4.6%）死亡，均因合并重症感染死亡；放弃治疗有5例（5.8%）：其中1例合并重度肺动脉高压，2人因经济负担重，2例因并发重症感染均放弃治疗。去除住院期间死亡和放疗治疗的9例，pSS-ILD组中剩余患者经中位数为5个月（范围为1~48月）随访，期间27例患者失访，2例患者死于与pSS无关的疾病。有确切复诊或电话随访的pSS-ILD患者48例，其中41例（85.2%）病情稳定、7例（14.8%）病情恶化。41例pSS-ILD组中病情稳定患者经糖皮质激素和（或）免疫抑制剂等治疗后病情稳定。根据ILD病变分期可分为:急性肺泡炎期29例，慢性期7例，无症状期5例。12例患者肺部临床症状已消失,但仍有持续异常的影像学病变(肺HRCT改善程度没有达到正常标准)。3个无症状患者在HRCT下出现异常影像结果。在这些患者中，HRCT主要表现模式:CT-UIP型6例、CT-NSIP型23例、未定型12例。在这些患者中，全部接受糖皮质激素治疗。其中5例患者仅接受糖皮质激素治疗后病情改善，5例接受糖皮质激素和硫唑嘌呤，7例接受糖皮质激素和甲氨蝶呤，20例病人予糖皮质激素和环磷酰胺+后序贯硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，3例接受糖皮质激素和环孢素+后序贯硫唑嘌呤。1例患者死于与pSS无关的疾病。7例病情恶化的患者在正规治疗的情况下肺部症状进展，与此同时复查肺部HRCT异常影像增多。根据临床表现症状可分为:急性肺泡炎期1例，慢性期5例，无症状期1例。在这些患者中，HRCT主要表现模式:CT-UIP型5例、CT-NSIP型1例、未定型1例。再次治疗中所有患者均给予糖皮质激素和环磷酰胺冲击疗法。最后随访，1例死于非霍奇金淋巴瘤，3例死亡于重症感染、呼吸衰竭。与病情稳定组相比，病情恶化组更常见于ILD病变的慢性期、CT-UIP型pSS-ILD，差异具有统计学意义（P＜0.05）。（见图表10）20 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析表10pSS-ILD组随访后病情稳定组与病情恶化组的实验室检查结果比较基本特征稳定组(n=41)恶化组(n=7)P值ILD病变分期急性肺泡炎期（例数，%）29（70.7%）1（14.3%）0.084慢性期*（例数，%）7（17.1%）5（71.4%）0.009无症状期（例数，%）5（12.2%）1（14.3%）1.000ILD胸部HRCT模式CT-UIP型*（例数，%）6（14.6%）5（71.4%）0.005CT-NSIP型（例数，%）23（56.1%）1（14.3%）0.102未定型（例数，%）12（29.3%）1（14.3%）0.71621 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析讨论pSS是以累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具备淋巴细胞浸润与特异性自身抗体的弥漫性结缔组织病，其肺间质纤维化为其呼吸系统受累的常见表现，该研究回顾性分析pSS-ILD的临床特点、危险因素及疗效的影响因素。1pSS-ILD的发病特点收集2006年1月至2016年12月期间我院住院诊疗的86例pSS-ILD作为观察对象，同期住院患者按1:1比例随机抽取无间质性肺疾病的86例pSS患者作为对照组。pSS-ILD是一个女性患者占优势的自身免疫病[14]，本研究中女性占79.1%。国外文献报道，pSS-ILD可累及各年龄段，以中老年患者多见[15]，本研究观察组中发病年龄在45岁以上者77例，占89.5%。Roca等[12]报道了pSS-ILD的平均年龄为63岁，该研究显示pSS-ILD组患者发病年龄为61.19±12.58岁。本研究发现pSS-ILD组发病年龄、老年人（年龄≥65岁）较pSS-无ILD组高，提示年龄可能和pSS继发ILD有关，与既往报道一致[16]。2pSS-ILD组与pSS-无ILD组的比较本研究中两组患者的临床特征比较发现，pSS-ILD组以发热、咳嗽、咳痰、Velcro啰音、皮肤/血管炎改变为首发症状和病程中出现全身症状、呼吸系统、神经系统受累较pSS无ILD组多见，但口干为首发症状较pSS无ILD组少见，这与国内外研究结果基本一致。Parambil等[17]研究发现大部分pSS肺间质受累患者存在呼吸系统症状，其中干咳、气促，Velcro啰音为肺间质性病变的特征性体征。本研究中pSS-ILD组的患者发热、咳嗽、咳痰Velcro啰音等呼吸道症状症状出现比例要显著高于pSS无ILD组。因此对22 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析于出现呼吸道症状的患者应及早完善HRCT，而对于有ILD的患者应警惕SS。本研究还发现ILD组中皮肤/血管炎改变较无ILD组多见，这在Reina等[18]分析的挪威人pSS-ILD的荟萃分析中也曾经被提及。阙雪莹等[19]研究则发现病程中全身症状、呼吸系统多见于pSS-ILD患者，且有肺间质纤维化的患者更以引起多系统受累；石宇红等[20]亦发现伴有ILD的pSS患者肾脏受累、神经系统受累发生率较高。目前pSS-ILD与上述临床症状及系统受累的相关性的机制尚未明确，可能与腺体中异常的细胞凋亡和免疫失衡有关，或者pSS-ILD可能与全身症状、呼吸系统、神经系统存在共同的发病基础。一般实验室检查结果方面，pSS-ILD组ESR、CRP水平较pSS无ILD组高，差异有统计学意义（P<0.05），提示pSS-ILD的发生与疾病活动有相关性，这与以往文献[22]报道相符，提示SS疾病活动期更容易出现ILD，临床上密切监测ESR、CRP等炎性指标。另自身免疫性疾病多见血清球蛋白升高、免疫球蛋白异常及低补体血症，pSS患者免疫球蛋白升高明显，以IgG升高为主，部分IgM、IgA升高[21]。在该研究中ILD组IgG、IgA、球蛋白水平高于无ILD组；补体C3及补体C4水平低于无ILD组。有研究报道[23]pSS患者血清球蛋白升高、免疫球蛋白异常及低补体血症可能与肺血管炎有关，血管炎多由高球蛋、冷球蛋白血症所致，或血管壁的免疫复合物激活补体释放中性粒细胞趋化因子，导致中性粒细胞在局部释放胶原酶及氧自由基，破坏肺实质，造成病变。由此可推断，免疫复合物的形成与沉积可能是导致ILD的因素之一。在血清免疫学检查方面，多项国内外研究表明抗SSA自身抗体是pSS的标志性抗体，其中抗SSA阳性率大约为70-80％，且该类标志性抗体常出现在疾病早期，与腺体的功能失调及腺体外的临床表现有关，高滴度的抗SSA容易导致靶器官损伤，在pSS中抗SSA滴度增高时容易出现ILD[24,25,26]。抗Ro-52抗体以被证实与抗SSA抗体靶抗原一致,虽抗Ro-5223 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析抗体并非pSS的特异性指标,但它与SS主要临床表现，组织病理学阳性及免疫学检查结果密切相关[27]。本研究也发现，在有肺间质并发症的患者中，抗SSA抗体和抗Ro-52抗体滴度明显高于无ILD组的患者。2011年ATS/ERS制定的特发性肺纤维化的诊断标准[7]已明确pSS-ILD的病理类型以非特异性肺间质病变NSIP和寻常型肺间质病变UIP为主，前者即过去认为的淋巴细胞浸润性间质病变，影像学上常见磨玻璃影；后者在影像学上主要表现为网格影和蜂窝肺。总体上对寻常型间质性肺炎疗效甚微，而非特异间质性肺炎则对糖皮质激素治疗反应较好。而前文提及ILD组使用糖皮质激素时长及剂量与无ILD组并无差异，证实目前对ILD的治疗目前仍是临床科室的难点，其治疗剂量应个体化，应以患者治疗反应和患者的耐受性为依据，进行个体化调整。上述单因素分析有统计学差异的变量通过Logistic回归分析，发现老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变为首发症状是pSS-ILD的危险因素，根据OR值，其危险度从高到低依次为老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变。本研究发现老年人(≥65岁)是发生ILD的危险因素，这与文献报道部分一致[28]。Roca系列研究表明皮肤/血管炎改变是pSS-ILD的危险因素[12]，与我们的研究一致，这可能有助于了解与pSS-ILD的病理机制，因为这些患者中皮肤/血管炎较高的患病率表明缺血过程可能在肺部损伤的过程中也起到一定发作。在该研究中高IgG水平也是pSS-ILD的危险因素之一，如果这种关系被证实，免疫复合物的形成与沉积可能成为pSS评估ILD早期风险的一项重要指标。3pSS-ILD组内其相关分析及疗效评估pSS的呼吸道系统受累起病隐匿，进展缓慢，故ILD的发病时间无明显规律可循。早前的国外报道表明非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者早于以呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者出现[29]。但本研究发现86例24 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析pSS-ILD患者中，以呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者在非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者前发病的有42例（48.8%），与国外文献相悖。考虑尽管SS是一种以外分泌腺受累导致口干和眼干为主要临床表现的自身免疫性疾病，但由于SS常见的口干、眼干症状不典型，绝大多数患者对口干、眼干的症状未加以重视，患者多因呼吸道症状等并发症为首发症状就诊。我们的数据还强调，抗SSA抗体的检测有助于ILD患者预测潜在的pSS。因此对于出现呼吸道症状者应及早完善肺部影像学检查，从而在早期阶段诊断和治疗ILD。在本研究中，ILD发病的时间不能被认为是肺结果的预测因素。pSS-ILD患者的临床表现与ILD的影像学特征存在相似处[30]。鉴于国内外最新的研究主要集中在分析ILD的影像学表现。吴连君等[31]报道pSS-ILD患者，HRCT影像学显示肺脏受累广泛且类型多样。肺部HRCT诊断的特异性高达90%[32]。本研究中，胸部影像学主要表现为牵拉性支气管扩张，网格影，磨玻璃影，严重者表现为蜂窝肺。与Yazisiz等[33]文献相似。Verschakelen[34]以前强调，肺HRCT扫描可以提供关于ILD组织学模式的数据，当ILD的特征模式存在时，可以通过HRCT扫描正确诊断ILD，从而在大多数情况下可以避免肺活检。肺活检是肺间质病变的重要检查方法，但其检查费用、危险度高。肺HRCT已可以做到全面的了解病变范围，并可用于评估预后，此外考虑到pSS-ILD患者多年龄偏大，大多无法耐受肺活检，因此目前认为HRCT是pSS-ILD患者的重要无创检查方法。在该研究中pSS-ILD患者在HRCT扫描中更容易发生NSIP（50.0％）和UIP（30.2％）模式。这与Ramos-Casals在146例文献中更经常观察NSIP（45％）和UIP（30％）[35]基本一致。另我们发现在HRCT扫描的UIP模式和ILD恶化的发生之间似乎存在关联，这表明这些pSS患者可能需要更密切的随访和更积极的治疗。25 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析本研究中将86例pSS-ILD患者按住院期间疗效分为病情稳定组和病情恶化组。对其临床、实验室特点比较，发现恶化组比稳定组更易引起血液系统损害，这可能与无效组严重免疫异常有关，其发病机制多由于T细胞功能紊乱，B细胞产生自身抗体的作用增强，多种自身抗体或免疫复合物存在破坏外周血细胞所致[36]。因此pSS-ILD患者应积极监控血常规和免疫指标。同时本研究结果显示，恶化组类风湿因子滴度高于稳定组。有研究显示[37]RF滴度水平可能与肺间质病变的恶化有相关性。而恶化组血清白蛋白低于稳定组，考虑主要还与自身免疫机制有关，不排除间质性肺疾病的恶化可能与抗原抗体免疫复合物沉积于小血管内膜造成血浆蛋白漏出有关,其机制有待研究。Davidsoni[38]历时10年研究发现pSS-ILD的病程多呈良性、惰性改变，Ito等[39]也报道该类患者5年生存率可达84％。我们再次对观察组有随访记录的54例pSS-ILD患者进行中位数为5个月（范围为1~48月）的观察发现，其治疗效果取决于ILD临床分型及影像学改变的类型，急性肺泡炎期、CT-NSIP型对糖皮质激素治疗反应较好，糖皮质激素的治疗依然是首选治疗方案[40]，而慢性期、CT-UIP型对糖皮质激素疗效甚微，预后较差。在本研究中，对仅接受糖皮质激素治疗后疗效欠佳的患者中，使用免疫抑制剂治疗与糖皮质激素联合的方案可显著改善肺功能和肺HRCT病情进展，稳定病情[41,42]。在一回顾性系列中，14名难治性pSS-ILD的患者使用环磷酰胺，在38个月的随访中，临床体征和HRCT扫描异常在71.4％的病例中改善[43]。另有相关研究证实，在对11例难治性pSS-ILD患者进行6个月的随访中，接受硫唑嘌呤治疗的患者病情也得到一定改善[44]。在我们的研究中，22例病情稳定患者口服糖皮质激素和环磷酰胺及4例病情恶化患者予糖皮质激素和环磷酰胺冲击治疗后病情持续性稳定。4例糖皮质激素难治性ILD接受硫唑嘌呤治疗，使其中3例患者肺部情况得以改善。故根据患者ILD的临床分型、影像学表现应尽早制定糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量及疗26 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析程，及早治疗对急性肺泡炎期炎症的吸收,疾病的进展有重要意义，对于慢性期应阻止病变恶化，避免呼吸衰竭，乃至死亡。该研究为回顾性分析，部分病例病史资料不完整，且为单中心研究，可能存在选择偏倚，其研究结果说明的问题有限；另外，本研究在随访过程中失访率较高，对患者的远期疗效及预后分析可能存在不确定性，pSS-ILD的深度研究还有待长期随访和前瞻性研究。27 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析结论1、pSS-ILD患者发病年龄较大，以呼吸道症状为首发表现的pSS-ILD患者发病时间早于其他非呼吸道为首发表现的pSS-ILD患者，且多见于老年人（年龄≥65岁）。2、与pSS无ILD患者比较，pSS-ILD患者更易引起呼吸道、神经系统、皮肤/血管炎改变受累，血沉、C反应蛋白、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、血清球蛋白水平、抗SSA抗体、抗Ro-52抗体阳性率高。3、pSS-ILD的危险因素为老年人（年龄≥65岁）、高IgG水平、皮肤/血管炎改变。28 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析参考文献[1]BlochKJ,BuchananWW,WohlMJ,etal.Sjogren'ssyndrome.Aclinical,pathological,andserologicalstudyofsixty-twocases.1965.[J].Medicine,1992,71(6):386.[2]ShiboskiSC,ShiboskiCH,CriswellLA,etal.AmericanCollegeofRheumatologyclassificationcriteriaforSjögren'ssyndrome:adata-driven,expertconsensusapproachintheSjögren'sInternationalCollaborativeClinicalAlliancecohort[J].2012,64(4):475-487.[3]KreiderM,HighlandK.PulmonaryInvolvementinSjögrenSyndrome:SeminarsinRespiratoryandCriticalCareMedicine,2014[C].[4]MathaiSC,DanoffSK.Managementofinterstitiallungdiseaseassociatedwithconnectivetissuedisease[J].Bmj,2016,352:h6819.[5]VitaliC,BombardieriS,JonssonR,etal.ClassificationcriteriaforSjogren'ssyndrome:arevisedversionoftheEuropeancriteriaproposedbytheAmerican-EuropeanConsensusGroup.[J].AnnalsoftheRheumaticDiseases,2002,61(6):554-558.[6]ListedN.AmericanThoracicSociety.Idiopathicpulmonaryfibrosis:diagnosisandtreatment.Internationalconsensusstatement.AmericanThoracicSociety(ATS),andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS).[J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2011,161(2Pt1):646.[7]RaghuG,CollardHR,EganJJ,etal.AnOfficialATS/ERS/JRS/ALATStatement:IdiopathicPulmonaryFibrosis:Evidence-basedGuidelinesforDiagnosisandManagement[J].AmericanJournalofRespiratory&CriticalCareMedicine,2012,183(6):788-824.[8]SerorR,RavaudP,BowmanS,etal.EULARSjogren'ssyndromedisease29 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2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析附录12002年干燥综合征国际分类（诊断）标准I．口腔症状：3项中有l项或1项以上1．每日感口干持续3个月以上2．成年后腮腺反复或持续肿大3．吞咽干性食物时需用水帮助Ⅱ．眼部症状：3项中有l项或l项以上1．每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上2．有反复的砂子进眼或砂磨感觉3．每日需用人工泪液3次或3次以上Ⅲ．眼部体征：下述检查有l项或l项以上阳性1．SchirmerI试验(+)(≤5mm／5min)；2．角膜染色(+)(≥4vanBijsterveld计分法)2Ⅳ．组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶≥l(指4mm组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为一个灶)V．涎腺受损：下述检查有l项或1项以上阳性1．涎液流率(+)(≤1.5ml／15min)2．腮腺造影(+)3．涎腺同位索检查(+)Ⅵ．自身抗体：抗SSA抗体或抗SSB抗体(+)(双扩散法)1.原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表l中4条或4条以上，但必须含有条目Ⅳ（组织学检查）和（或）条目Ⅵ（自身抗体）b.条目Ⅲ，Ⅳ，V，VI4条中任3条阳性2．继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病)，而符合表1的I和Ⅱ中任l条，同时符合条目Ⅲ、Ⅳ、V中任2条3．必须除外：颈头面部放疗史，丙型肝炎病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病，移植物抗宿主病，抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)34 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析附录22012年ACR干燥综合征的分类标准具有SS相关症状/体征的患者，以下3项客观检查满足2项或2项以上，可诊断为SS1．血清抗-SSA/Ro和/或抗-SSB/La阳性，或者（类风湿因子阳性和抗核抗体滴度≥1：320）2．唇腺病理活检淋巴细胞灶≥1个/4mm2（4mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集）。干燥性角结膜炎伴OSS（眼部染色评分）：角膜染色积分≥3（患者当前未因青光眼而日常使用滴眼液，且近5年内无角膜手术或眼睑整形手术史）必须排除：颈头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、结节病、淀粉样变性、移植物抗宿主病、IgG4相关性疾病35 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析附录3广西医科大学第一附属医院一般实验室检验参考值项目参考值单位血常规白细胞计数4.0-10.0109/L血红蛋白120.0-150.0（男）g/L110.0-140.0（女）g/L血小板计数100.0-300.0109/L血清白蛋白35.0-55.0g/L血清球蛋白25.0-35.0g/L血尿素氮1.80-7.10umol/L血肌酐44-106umol/L血沉0-20mm/hC反应蛋白0-5.0mg/L补体C30.790-1.520g/L补体C40.160-0.380g/L免疫球蛋白G8.0-18.0g/L免疫球蛋白M0.9-4.5g/L免疫球蛋白A0.6-2.8g/L36 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析综述原发性干燥综合征合并间质性肺疾病的现状进展原发性干燥综合征（primarySjögren'ssyndrome,pSS）是一种以累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体，具备淋巴细胞浸润与特异性自身抗体的弥漫性结缔组织病。它可以有诸多的腺体外器官损伤，肺脏因富含丰富的血管及结缔组织，是pSS较易侵犯的器官，国际上报道pSS肺损伤的患病率为5%-29%[1]。肺脏受累时可出现间质性肺疾病（interstitiallungdisease,ILD）、肺大疱、肺结节影、肺动脉高压、胸腔积液等，其中ILD最为常见，国内分析pSS继发间质性肺疾病者占23.2%，ILD是影响pSS患者的预后不良的主要因素之一[2]。本文重点对pSS-ILD在早期诊断、病理类型及治疗方面进行概述如下。一、发病病机目前pSS-ILD的发病机制尚不明确，考虑为淋巴细胞增生浸润了肺泡上皮细胞和毛细血管间的基膜，导致肺泡壁以及肺泡腔的炎性和纤维素性渗出，其病变不仅累及位于肺泡-毛细血管基膜之间的肺间质，同时也累及细支气管、肺泡实质、血管、淋巴结及胸膜，并逐渐出现肺间质纤维化，肺泡组织被破坏，从而影响肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞的功能和气体交换，肺容积缩小，最终结局是广泛肺泡壁破坏伴肺泡一毛细血管功能单位丧失，间质内胶原组织沉积取代腺体上皮，从而造成肺氧合障碍[3,4]。二、病理学特点根据肺组织病理将pSS-ILD分为以下类型：1.非特异性间质性肺炎(fibroticnon-specificinterstitialpneumonia，37 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析NSIP)：NSIP是pSS-ILD最常见的病理类型[5]，NSIP是一种慢性间质性肺炎，在病理上的表现无特征，主要是肺间间质炎症浸润和（或）纤维，其最大的特征性表现为肺内的病灶均一，纤维化时相大致相同，无纤维母细胞灶。高分辨CT（HRCT）显示非特异性的磨玻璃样阴影和不规则条索影。2.寻常型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia，UIP)：UIP在pSS-ILD病理类型中并不常见。最具备诊断意义的病理学特点是病变程度轻重不一、分布不均匀、新旧病灶同时存在，存在纤维性瘢痕、蜂窝肺及间质炎症，同正常肺组织交替分布[6]。HRCT表现为两肺外周带（胸膜下）不规则的线性或网状阴影，以基底部最为多见，同时伴形成牵拉性支气管扩张和两肺基底部蜂窝样纤维化。pSS患者UIP的临床表现多为慢性进展，少数发生急性恶化，但总体预后差，是pSS死亡的主要原因。3.淋巴细胞性间质性肺炎（Lymphocyticinterstitialpneumonia，LIP）：LIP在pSS-ILD病理类型中不常见，但特异性较强。LIP为弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润肺间质，包括小叶间隔、肺泡间隔，细胞成分以淋巴细胞为主，伴有免疫母细胞，浆细胞和组织细胞，主要是T细胞和多型浆细胞[7]。胸部HRCT的常见表现包括多发磨玻璃样影，小叶中央形及胸膜下小结节，界限不清，伴有小叶问隔和支气管血管束的增厚，以下叶分布多见；随着LIP发展，病情可进展为蜂窝纤维化。糖皮质激素或免疫剂作用较为肯定。近5％患者发展为低度恶性B细胞淋巴瘤[8]。4.机化性肺炎（Organizingpneumonia，OP）:OP在pSS-ILD病理类型中并不少见。OP是一种临床病理综合征，命名源于闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）。OP病理学表现主要为：远端气腔（包括细支气管、肺泡管、肺泡腔）内不同程度的间质和肺泡单核细胞、泡沫巨噬细胞浸润，病灶呈片状分布，但病变均匀一致，肺部结构不受损。OP影像学表现变化多样，最典型的影像学表现是双侧胸膜下或支气管周围分布的斑片状肺泡实变影，可有肺间质的浸润影，亦可为单发于肺上叶的结节样或团块状病38 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析变。ILD是pSS患者最初的研究报道UIP型是最常见的病理类型[9]。但按现在的间质性肺炎的病理分型和定义，发现NSIP型是更为常见的类型[10]。LIP型曾被认为是SS常见的病理类型之一，但近年的大样本系列的病例研究发现，LIP类型低于1%。不过pSS是唯一和LIP相关的最为常见的疾病实体，约0.9%的成人pSS发生LIP，约50%的成人LIP患者与pSS有关[11]。OP型是继NSIP型之后SS中较多见的病理类型，OP型患者多预后良好，但也有严重的病例，极少的患者表现为肺泡出血。三、诊断1．临床表现pSS-ILD起病隐匿，疾病进展缓慢。早期临床症状不明显，多数患者在影像学证实为ILD时尚无临床呼吸道症状。根据分析，pSS-ILD患者在口干、眼干等外分泌腺分泌受累出现多年后才出现干咳、活动后气喘等呼吸道症状[12]，或在平均病程48个月，也有约10%患者以呼吸症状为pSS的首发症状[13]。常见的呼吸道症状包括干咳、咳痰、呼吸困难、活动后气促Velcro啰音、杵状指等，上述症状缺乏特异性且常被患者忽视。2.影像学特点pSS-ILD患者的HRCT表现为磨玻璃影、网格影、条索影、小结节影、牵拉性支气管扩张、小叶间隔增厚、胸膜下弧线影，严重者出现蜂窝肺。NSIP型主要特点为磨玻璃影不规则网状影，也可见到牵拉样支气管扩张；UIP型的HRCT表现与特发性纤维化相似，主要特点以蜂窝影、牵拉性支气管扩张、网状影等为特征；LIP型主要出现形状特殊的沿血管周围分布的薄壁线状影，或表现为正常肺野中散在分布的线状影；OP型主要为斑片状及条索状实变影。当在pSS继发肺部疾病出现线状改变时，一般认为是伴发滤泡性支气管炎导致细支气管阻塞的结果，包括大疱性肺结构破坏[14,15]。39 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析3.肺功能测定pSS患者肺功能可表现为正常，也可表现为小气道功能障碍，阻塞性通气功能障碍，乃至限制性通气功能障碍。ILD者可能出现弥散功能障碍，考虑肺功能障碍与肺间质纤维组织增生，肺顺应度下降有关，另外肺泡间质炎性细胞浸润和炎性渗出等病理过程也使弥散功能进一步降低[16]。肺功能异常主要表现为一氧化碳弥散量(DLco)、用力肺活量(FVC)下降。DLco下降则提示肺泡炎、血管受损、通气/血流失调，是ILD早期标志，且与病情的严重程度相关，这两个参数值同时降低提示SSc-ILD预后不佳[17]。FVC与HRCT上肺纤维化范围呈负相关，其早期下降是ILD进展最重要的危险因素。故确诊的pSS患者继发肺部损害均应进行肺功能测定，包括通气功能和弥散功能。4.支气管镜及肺泡灌洗检查(BAL)支气管肺泡灌洗检查对pSS-ILD病变的评估有一定帮助，但对其评估作用尚不确定。有研究表明，52%的pSS-ILD患者在行BAL时发现肺泡炎，其灌洗液中细胞总数和淋巴细胞数增多，CD4/CD8比例降低[18]。根据肺淋巴细胞介导炎症反应的理论，出现淋巴细胞介导炎症反应的患者更易出现干嗽、咳痰、呼吸困难，限制性通气功能障碍和影像学异常。5.血清学检查pSS患者血清中存在大量特异性与非特异性抗体。pSS患者中用间接免疫荧光法检测ANA的滴度≥1:320时有诊断意义，阳性率约53-85%[19]。抗SSA/RO-52和抗SSB蛋白均属于核糖蛋白部分片段，是pSS的特异性检测指标，是ILD发生的高危因素。目前，抗SSA与抗SSB已经被广泛应用于pSS的临床诊断[20]。抗毒蕈碱受体3抗体（M3R）在中国人群中的检出率为84%，其诊断pSS的敏感性和特异性分别为83%和97%[21,22]。而抗α-胞衬蛋白抗体对pSS预后判断的价值仍有争议[23]。pSS亦可检出其他自身抗体，但阳性率较低，如抗ds-DNA抗体（5%），抗SM抗体（0.6%-1.5%），40 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析抗RNP抗体（2%-3%）和抗中性粒细胞胞浆抗体（3%-25%）[24,25]。近年来，国内外报道了大量新的SS相关自身抗体，包括抗二磷酸腺苷核糖聚合酶抗体，抗细胞核有丝分裂器抗体和抗核仁形成区90kD蛋白抗体等，在SS的检出率分别为42%，53%和78%[26]，然其未经多中心证实，故它们的诊断、鉴别诊断和预后评估的临床意义尚未阐明，还需进一步研究探索。四、治疗pSS-ILD的治疗仍是临床上的难点，其的治疗决策需要综合考虑pSS-ILD的病理类型，症状严重程度，肺功能损害程度和胸部影像学累及范围，以及合并疾病等因素。目前针对pSS-ILD的免疫抑制剂作用的多中心研究较少。但pSS-ILD的病理分型最常见的是NSIP型，LIP型、OP型，其往往对免疫抑制剂有效，因而在临床上pSS一旦出现ILD时，既使无明确的病理证据，仍应积极的使用糖皮质激素和免疫抑制剂。1.糖皮质激素糖皮质激素在临床上用于治疗特发性肺纤维化已有50多年历史,其机制是糖皮质激素可抑制炎症反应和免疫过程、抑制其分泌细胞因子、减少肺泡巨噬细胞等作用而被认为可减缓肺纤维化的发展。目前口服糖皮质激素仍是pSS-ILD的一线治疗方案[27]。总体上对NSIP型则对糖皮质激素治疗反应较好，对UIP型疗效较差。其治疗剂量应个体化，以治疗反应和患者耐受性为依据，只有在病情改善或稳定时才考虑持续使用。通常学者认为中等剂量的泼尼松（0.5-1.0mg.kg-1.d-1）易于控制病情且副作用小，大剂量甲泼尼松龙冲击治疗尚未证实比口服糖皮质激素疗效更好[28]。2.免疫抑制剂免疫抑制剂联合糖皮质激素是肺纤维化传统治疗手段,通过抑制肺纤维化的免疫炎性反应来抑制肺纤维化的发展。环磷酰胺仍为治疗pSS-ILD41 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析的主要药物，依据是系统性硬化病相关ILD的证实和经验[29]，美国多中心随机双盲安慰剂对照的临床研究表明，应用环磷酰胺治疗系统性硬化病相关ILD12个月时较安慰组显著延续肺功能恶化，而且在第24个月这种差别依然存在。多病例报道[30,31]，硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤、羟氯喹对pSS-ILD有一定的治疗作用，但只基于病例报道，临床证据并不肯定。3.生物制剂利妥昔单抗(rituximab)是抗B细胞CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过补体介导航体依赖的细胞毒作用快速清除外周血中CD20阳性的B细胞，随着研究的深入，已用于多种风湿免疫性疾病而不增加感染风险。Pijpe等[32]研究报道，利妥昔单抗375mg/m2每周1次治疗，12周后受累腺体炎症反应减轻，表明利妥昔单抗有助于受累腺体恢复其结构及功能。但pSS肺部病变治疗的有效性报道多为个案，目前英国人Brown的前瞻性TRACTISS试验致力于证实应用利妥昔单抗治疗原发性干燥综合征是否可以改善患者临床症状、降低疾病活动度、减少脏器受累[33]。4.抗纤维化药物大量体外研究表明吡非尼酮能够调节TGF-β、血小板衍化生长因子和纤维细胞生长因子，改变胶原表达，抑制细胞外基质增殖，具有抗纤维化、抗炎级抗氧化作用[34]。近年特发性肺纤维化的诊疗指南中，吡非尼酮的地位不断上升。现有的多中心的Ⅲ期临床试验(CAPACITY)，其显示吡非尼酮能显著降低FVC。NEJM曾有相关研究[35]：与安慰剂相比,吡非尼酮在减少肺纤维化进展,延长无进展生存期等方面有显著疗效。目前吡非尼酮已被美国FDA批准用于特发性肺纤维化(IPF)治疗。尼达尼布是一种血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体及[36]血小板源性生长因子受体酪氨酸激酶剂。针对尼达尼布的多国家多中心的III期临床双盲、随机、安慰剂对照研究（INPULSIS）表明，尼达尼布42 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析能够减慢特发性肺纤维化患者肺功能用力肺活量（FVC）的下降，可以延[37]缓疾病的进展。其最常见的不良事件是胃肠道反应。5.抗氧化药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）已被证实能通过抗氧化、抑制炎症和减少氧化剂诱导上皮细胞损伤等方面起到抗纤维的作用。曾有前瞻性临床试验表明[38]，大剂量NAC口服治疗特发性肺纤维化具有明确效果，能够显著改善患者肺功能，且患者耐受情况良好。但近期RaghuG等[39]研究证实三联方案（泼尼松、N-乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤）及安慰剂对比特发性肺纤维化治疗作用，结果显示三联方案组可能导致患者更多的副作用和更高的病死率。因此，NAC确切的治疗作用还需进一步研究来证实。五、病情评估pSS-ILD的病情评估包括两方面：一方面是外分泌腺体的损伤评估，另一方面是肺部病变的评估。目前对自然病程相对和缓的pSS，国际上仍缺乏长期的观察性试验，因此尚无公认的活动性评分系统。欧洲抗风湿联盟的干燥综合征协作组构建的SS脏器评估的ESSDAI(EULARSjogren'sSyndromeDAI)[40]，确定了需要评判活动性的12个相关系统，其中包括整体状况、关节、皮肤、外分泌腺、淋巴结、肺脏、肾脏、肌肉、周围神经、中枢神经、血液和生化指标。具体到外分泌腺和肺部指标，对SS肺部病变具体评估有：无临床表现或影像学证据=0分；有咳嗽或支气管病变、无呼吸困难、无ILD影像学证据=1分；轻度呼吸困难（NYHAII级）、ILD影像学证据、肺功能测定提示轻度限制性通气功能障碍（DLCO40%-70%和或TVC≥60%）=2分；重度呼吸困难（NYHAIII-IV级）、ILD影像学证据、肺功能测定提示严重限制性通气功能障碍（DLCO＜40%和或TVC＜60%）=3分。另外，进一步BAL及病理学检查也有助于肺部病变的病情评估。43 2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析六、结论ILD是pSS主要的死亡原因，起病隐匿，进展缓慢，终末期死亡率高。pSS-ILD病理类型多为NSIP型，预后相对较好；对UIP型疗效甚微。肺部高分辨CT影像学的异常表现及肺功能中FVC和(或)DLCO的下降可帮助早期发现pSS-ILD。目前糖皮质激素联合免疫抑制剂仍是治疗pSS-ILD的首选，而生物制剂、基因靶向治疗及抗纤维化药物等有着广阔的应用前景。44 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2017届硕士学位论文86例原发性干燥综合征合并间质性肺疾病患者的临床分析致谢十年一梦，我这一梦刚好三年，三年的硕士时光，有快乐，也有忧伤，有辛勤，也有迷茫，有拼搏，也有放弃，有收获，也有遗憾。年龄在增涨，阅历也在增加，三年来对于师长和益友的提点及帮助，我由衷向你们表达感谢！一谢良师，我的导师赵铖教授。赵老师是一个治学严谨，临床知识渊博，待人和善的老师，三年的相处在潜移默化中对我产生深远的影响，更使我收益匪浅，让我更清晰的明白如何做人、如何做一名好医生。赵老师如一盏指明灯，在漫长的学术道路上，给我留下一片光明。在此论文完成之际，谨将最诚挚的谢意献给我的良师！二再谢师长，衷心感谢风湿免疫科的米存东教授、雷玲教授、陈战瑞副教授，黄志坚、邓艳琳、文静、郑乐婷、覃芳、杜昱、刘博、董菲等老师对我工作、学习上的悉心指导和无私帮助！三谢益友，感谢高静琳、黄荣军、莫远东、韦宛伶、粟深斌、黄舒柠、袁婧、黄子宸、李玲玲、曾雯等朋友三年的陪伴，愿我们友谊天长地久！四谢家人，父母妻儿的支持才是我完成学业的最大动力。父母含辛茹苦抚养我成才，妻子以那颗坚她定、宽容的心默默支持着我。尊前慈母在，浪子不觉寒，深爱寓于无言，再多的语言也承载不了这份深深的情，我只得默默告知自己回家后竭尽所能回报你们这份爱！最后特别感谢各位论文评阅及答辩委员会的专家、教授对本文的修正和指导，感谢您们在百忙之中对我的论文进行评议并提出宝贵的意见和建议。致敬！50