维生素A对小儿麻疹病死率影响的Meta分析

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分类号：R72UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文论文题目维生素A对小儿麻疹病死率影响的Meta分析作者姓名杨毅指导教师姓名（职称、单位名称）李廷玉教授重庆医科大学附属儿童医院申请学位级别硕士学科、专业名称儿科学论文答辩年月2016年5月2016年5月 目录英汉缩略语名词对照.......................................................................................................1中文摘要...........................................................................................................................2英文摘要...........................................................................................................................4论文正文：维生素A对小儿麻疹病死率影响的Meta分析.......................................6前言...........................................................................................................................661资料与方法...................................................................................................81.1文献检索............................................................................................81.2文献纳入及排除标准........................................................................81.3文献质量评价....................................................................................91.4统计学分析.........................................................................................92结果...............................................................................................................92.1纳入文献情况....................................................................................92.2纳入研究的基本特征及质量评价..................................................102.3数据统计分析..................................................................................11143讨论.............................................................................................................163.1主要发现..........................................................................................163.2研究局限性......................................................................................163.3展望..................................................................................................17结论.................................................................................................................................19参考文献.........................................................................................................................20文献综述.........................................................................................................................22致谢.................................................................................................................................29攻读学位期间的研究成果.............................................................................................30 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称VAVitaminA维生素AVADVitaminAdeficiency维生素A缺乏RRRelativerisk相对危险度WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织CIConfidentinterval可信区间1 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素A对小儿麻疹病死率影响的Meta分析摘要目的：采用meta分析评价维生素A是否有利于降低小儿麻疹的病死率。方法：检索中国期刊全文数据库CNKI、万方数据库、Pubmed、Cochrane图书馆数据库发表年份从1980年1月-2015年12月关于维生素A治疗小儿麻疹的随机对照实验。检索词为“VitaminA”、“VA”、“Retinol”、“Carotenoid”、“Retinoicacid”、“Retinoid”、“measles”、“randomizedcontrolledtrial”、“controlledclinicaltrial”、“randomized”、“controlled”、“trial”、“random”、“placebo”以及其相应汉字。采用固定效应模型对纳入的研究应用Stata12.0软件进行分析，分析维生素A对治疗麻疹的总病死率的影响，并对患儿年龄、维生素A剂量、剂型以及麻疹肺炎等亚组的病死率进行分析。结果：本研究共纳入5项随机对照试验，Meta分析结果提示维生素A治疗没有显著降低麻疹的总病死率(RR0.63;95%CI0.37-1.08)。使用维生素A(20万IU/d)两天或两天以上可以显著降低两岁及两岁以下麻疹患儿的病死率（RR0.21;95%CI0.07-0.63），以及麻疹肺炎的病死率（RR0.35;95%CI0.14-0.90）。使用单一剂量维生素A治疗，对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR1.2595%CI0.54-2.90）。对＞2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或2 重庆医科大学硕士研究生学位论文两天以上，对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR0.9495%CI0.33-2.70）。水性维生素A可以显著降低麻疹病死率（RR0.2395%CI0.06-0.88）。脂性维生素A对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR0.8595%CI0.46-1.56）。结论：虽然维生素A对于麻疹总病死率无显著降低，但补充维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低麻疹肺炎以及两岁或两岁以下麻疹患儿病死率。关键词：维生素A，麻疹，病死率，Meta分析3 重庆医科大学硕士研究生学位论文VITAMINAFORDECREASINGMORTALITYINCHILDRENWITHMEASLES:AMETA-ANALYSISABSTRACTObjective:ToestimatewhethervitaminAsupplementsisbeneficialindecreasingmortalityinchildrenwithmeasles.Methods：ResearchliteraturesrelatedtovitaminAfortreatingmeaslesinchildrenweresystematicallyretrievedfromChinaNationalKnowledgeInfrastructure(CNKI)，WanfangDatabase，PubmedandCochraneLibrary,whichwerepublishedfromJanuary1980toDecember2015.KeywordsusedwereVitaminA,VA,Retinol,Carotenoid,Retinoicacid,Retinoid,measles,randomized,controlledtrial,controlledclinicaltrial,randomized,controlled,trial,random,placeboanditsChinesecharacters.UsingStata12.0statisticalsoftware(usingthefixedeffectsmodel)toconductincludedstudiesforthemeta-analysistoestimatetheoverallmortalityinchildrenwithmeasles.Subgroupsanalyseswereconductedbydose,formulation,ageandpneumonia-specificmortality.Results:Therewere5randomizedcontrolledtrialsconsideredforthemeta-analysis.TherewasnosignificantreductionofmortalityinthevitaminA-treatedgroup(RR0.63;95%CI0.37-1.08).UsingvitaminA(200,000IU/day)fortwodaysormorethantwodayswasassociatedwith4 重庆医科大学硕士研究生学位论文areductioninmortalityinchildrenattheageoftwoyearsorless（RR0.21;95%CI0.07-0.63）andareductionofpneumonia-specificmortality（RR0.35;95%CI0.14-0.90）.TherewasnosignificantreductionmortalitywhenusingvitaminAinasingledoseamongchildrenwithmeasles（RR1.2595%CI0.54-2.90）.TherewasnosignificantreductionmortalitywhenusingvitaminA(200,000IU/day)fortwodaysormorethantwodaysinchildrenmorethantwoyears（RR0.9495%CI0.33-2.70).Usingwater-basedvitaminAwasassociatedwithareductioninmortalityamongchildrenwithmeasles（RR0.2395%CI0.06-0.88）.Usingoil-basedvitaminAwasnotassociatedwithareductioninmortalityamongchildrenwithmeasles（RR0.8595%CI0.46-1.56）.Conclusion:TherewasnosignificantreductionofoverallmortalitywithvitaminAtherapyforchildrenwithmeasles,buttherewasevidencethatvitaminA(200,000IU/day)fortwodaysormorethantwodaysassociatedwithareducedmortalityandpneumonia-specificmortalityinchildrenattheageoftwoyearsorless.Keywords：VitaminA,measles,mortality,Meta-analysis.5 重庆医科大学硕士研究生学位论文维生素A对小儿麻疹病死率影响的Meta分析前言小儿麻疹是较为常见的一种儿童呼吸道传染性疾病，其临床症状以流涕、咳嗽、发热为主，病情严重者可有眼内分泌物增加、眼结膜充血等表现，同时还可[1]能引起麻疹喉炎、麻疹肺炎等并发症。根据马超等对中国2012~2013年麻疹流行病学特征的研究结果：中国（未包括香港、澳门特别行政区和台湾地区）消除麻疹虽然取得了明显进展,但仍存在易感地区、易感人群,经过近年易感者的积累,麻疹疫情开始反弹。WHO2005年提出2010年全球麻疹病死率要比2000年下降［2］90%，降低麻疹病死率的具体措施包括:使用维生素A治疗麻疹、加强麻疹疫［3］情监测、提高麻疹疫苗覆盖率。维生素A缺乏是指由于维生素A缺乏而导致的眼睛、免疫、胚胎、生长发育等多系统损害的全身性疾病。作为一种全球性的微量元素缺乏病，维生素A缺乏在发展中国家发病率明显高于发达国家，其发生的原因主要由于食物中维生素A缺乏引起的慢性营养不良，尤其易发生于人体对营养素需求量较高的时期，如儿童期及孕期。而对儿童进行VA的补充则可使感染性疾病的发病率和死亡率明显［4］下降。目前我国将VAD分为临床型维生素A缺乏、亚临床维生素A缺乏和边缘性［4］亚临床维生素A缺乏三大类。临床型维生素A缺乏的血清学诊断标准为：血清维生素A低于0.35μmol/L。这一类型常有摄入不足喂养史和/或有相关疾病史，全身上皮组织出现角质变性是其主要病理改变。眼部的的症状往往较早出现，主要表现为夜盲及暗光中视物不清，数周后可能出现干眼症表现，表现为眼结膜、角膜干燥，自觉痒感、畏光，严重时可甚至出现角膜溃疡、坏死，引起穿孔，导致失明，是年幼儿童失明的重要原因。此外常有皮肤干燥症状并伴有蛋白质热能营养不良体征。亚临床维生素A缺乏的血清学诊断标准为血清维生素A低于6 重庆医科大学硕士研究生学位论文0.7μmol/L，或在相对剂量反应实验（RDRtext）中RDR＞20％，改良的相关剂量反应实验阳性。这一类型VAD常因维生素A摄入不足导致体内VA储存下降，血浆或组织中VA处于正常低值或略低于正常值，临床上常有与VAD相关的非特异性表现，如反复呼吸道感染、消化道感染、贫血等，一般无眼干燥症及皮肤干燥症状。边缘性亚临床维生素A缺乏的血清学诊断标准为：血清维生素A在0.7～1.05μmol/L之间（包括0.7μmol/L），或在相对剂量反应实验（RDRtext）中＞20％，改良的相关剂量实验阳性。这一类型VAD没有特异临床表现，膳食维生素A摄入一般低于50％推荐摄入量(RNI)，此外，结合流行病学，凡是出现反复呼吸道、消化道反复感染及缺铁性贫血予以常规治疗疗效较差者，均可考虑存在边缘性亚［4］临床维生素A缺乏。目前认为VAD与某些感染性疾病如消化道感染、呼吸道感染均有相关性。［5］Mayo－Wilson等对VA与5岁以下儿童患病率、死亡率的相关性进行了Meta分析，结果显示补充VA可显著降低腹泻等消化道感染性疾病的发病率，且有统计学意义，并认为有必要对存在维生素A缺乏风险的儿童（尤其是发展中国家和［6］地区）进行预防性的VA补充。Thornton等进行了一项关于VAD的研究，研究结果显示血清维生素A含量与学龄期儿童咳嗽伴发热的发病率呈负相关，亚临床维生素A缺乏儿童呼吸道疾病的发生率是VA正常儿童的2.4倍。当平衡了性别、年龄、饮食条件等因素后，每增加10μg/dL的血清视黄醇可以使呼吸道感染的发生率减少10%，并且可以减少6%的总体患病率。VAD也被认为是重症麻疹的主要危险因素之一。目前研究已经证实：不论临床上是否有维生素A缺乏的表现，麻疹患儿的血清维生素A水平均较正常儿童明显下降，且相当严重，补充VA组与对照组比较有显著差异，且有统计学意义。使用维生素A可以显著降低麻疹病死率、缩短发病时间、降低严重程度、减少麻[7]疹肺炎、腹泻、喉炎的并发症的发生，有利于患儿康复。大量的临床试验及流行病学研究已经证实维生素A可以提升儿童的免疫水平，降低消化道及呼吸道感[7.8]染的风险。[7]维生素A对麻疹患儿的影响主要通过以下几个方面产生:①维生素A可7 重庆医科大学硕士研究生学位论文以通过保持呼吸道上皮细胞完整性，增加呼吸道粘膜局部防御功能，降低感染麻疹病毒的风险。②维生素A可以保持肠道粘膜的完整性，当维生素A缺乏时，肠道粘膜屏障易遭到破坏，从而导致肠道上皮细胞损伤，这一部位受损，肠道感染麻疹病毒风险会明显增加。③维生素A缺乏可导致呼吸道腺体细胞功能损害，当呼吸道腺体细胞受损，则分泌型免疫球蛋白A（S-IgA）分泌会减少，从而影响局部组织的免疫功能，增加感染麻疹病毒的风险。④补充维生素A或其衍生物有助于提高人体特异性和非特异性免疫功能，通过这一作用，可以减少麻疹病毒入侵的可能。目前国内对于补充维生素A治疗小儿麻疹缺乏相关的循证医学证据。本研究将对补充维生素A对小儿麻疹病死率的影响进行Meta分析，并结合临床实际，对其应用价值进行分析。1资料与方法1.1文献检索检索中国期刊全文数据库CNKI、万方数据库、Pubmed、Cochrane图书馆数据库，搜索时间为自1980年1月至2015年12月，采用“维生素A”或“视黄醇”或“类胡萝卜素”或“维甲酸”或“维A酸”和“麻疹”或“小儿麻疹”和“随机对照实验”及其相应英文“VitaminA”or“VA”or“Retinol”or“Carotenoid”or“Retinoicacid”or“Retinoid”and“measles”and“randomizedcontrolledtrial”or“controlledclinicaltrial”or“randomized”or“controlled”or“trial”or“random”or“placebo”以主题词与关键词相结合的方法查找相关文献，并辅助手工检索、文献追溯法与搜索引擎等检索方法查找详尽的资料。检索已经公开发表的有关文献，由2名人员独立完成文献的筛选与剔除，并提取数据与质量评价，最后两人交叉核对已经提取并总结的结果，如结果不一致由第三人定夺，根据纳入与排除标准筛选出设计方案科学、严谨，准确性高，可靠性强的研究作为本次研究的对象。8 重庆医科大学硕士研究生学位论文1.2文献纳入及排除标准纳入标准：①年龄范围为0~18岁临床或血清学确诊的麻疹患儿。②试验类型为随机对照双盲实验。③治疗组在常规麻疹治疗方案基础上加用不同剂量、不同剂型的维生素A予以治疗；对照组为常规麻疹治疗方案。④以病死率作为评价指标。排除标准：①试验方案不是随机对照双盲试验。②评价指标不明确，缺乏可靠完整指标的文献。③试验无法进行统计处理的文献。1.3文献质量评价文献的质量评价主要是对随机方法的描述、分配方案的隐藏与否、盲法的采用、[9]基线资料是否可比、对失访患儿的表述等。采用修改后的JadadScale记分法：总分0-5分，若评分≤2分认为低质量研究，若≥3分认为质量较高。评价标准为：①是否随机：若文献具体描述随机序列的产生方法，记2分；若文献中提及应用随机化方法，但未具体描述随机序列的产生方法，记1分；若未采用随机方法，记0分。②是否双盲：若文献描述了实施双盲的具体措施并且被认为是合理的，记2分；若文献仅提及使用双盲法，记1分；若文献提及使用双盲法，但方法不合适，记0分。③退出与失访情况：若对退出与失访的病例的原因有详细的阐释，记1分；若未提及退出与失访情况，记0分。1.4统计学分析采用Stata12.0软件对纳入研究的病死率进行Meta分析，计算总体率及95％可信区间，对纳入的文献绘制漏斗图，通过观察漏斗图的对称性来初步判断纳入研2究是否存在发表偏倚。应用卡方检验为基础的Q检验评估研究之间的异质性,以I2表示异质性的大小,若I≤50%异质性认为异质性可以接受。若异质性的检验水准2为I＞50%，p＜0.10,则表示合并研究之间存在较大异质性，采用随机效应模型进[10]行分析，反则采用固定效应模型。通过采用排除单个研究对总体效应值的影响的方法来对敏感性进行分析。9 重庆医科大学硕士研究生学位论文2结果2.1纳入文献情况[11-15]通过检索数据库并进行筛选，结果共纳入5篇文献，文献筛选流程见图1。初检文献共146篇(Pubmed32篇、CochraneLibrary40篇、CNKI33篇、万方41篇)排除与检索对象不相符的文献126篇(排除研究对象为麻疹疫苗85篇、荨麻疹41篇)阅读文献的题目及摘要20篇排除相同研究4篇详细阅读16篇全文排除不符合纳入及排除标准的11篇共纳入文献5篇图1文献筛选流程Fig.1Flowchartofstudieschoosing2.2纳入研究的基本特征及质量评价根据文献的入选和排除标准，共5个随机对照试验拟纳入Meta分析。这五篇文[11-15]献均采用死亡人数作为评价指标，试验结果均表明维生素A可以减少麻疹死亡人数，且具有统计学意义。文献基本情况包括：各试验病例组及对照组样本量（治疗组/对照组)、VA剂量、VA疗程、试验疗效评价指标。根据Jadad评分评估标准对所有纳入文献进行评分，文献最低分为3分，最高为5分，具体内容见表1。表1文献的基本特征Tab.1Fundamentalfeaturesofthestudies作者（年代）国家样本量年龄治疗（VA死亡人数剂型Jadad评价指标IU）评分11Barclay1987坦桑尼亚180平均月龄20万IU治疗组=6脂性3死亡人数治疗组=8830月龄（大于一对照组对照组=92＜9-60月岁），1次=12龄/d，连用2天10 重庆医科大学硕士研究生学位论文12Hussey1990南非189＜13岁20万IU治疗组=2水性4死亡人数治疗组=92（大于一对照组口炎（例）对照组=97岁），1次=10肺炎（例）/d，腹泻(例)连用2天喉炎（例）13Coutsoudis1991南非604-24月龄54.5mg<治疗组=0水性5死亡人数治疗组=2912月龄或对照组=1肺炎（例）对照组=31109mg>腹泻（例）12月龄分发热时间别在住院喉炎（例）第1、2、8口炎（例）天14Ogaro1993肯尼亚294＜5岁5万IU（<治疗组=5脂性3死亡人数治疗组=1466月龄），对照组=3喉炎（例）对照组=14810万IU肺炎（例）（6-12腹泻时间月龄），20万IU（>12月龄），分别在住院当日一次性给予15Rosales1996赞比亚200≥6月龄20万IU治疗组=6脂性3死亡人数治疗组=90（大于一对照组=7肺炎（例）对照组=110岁），1次腹泻（例）/d，一次性喉炎（例）给予2.3数据统计分析2.3.1麻疹总病死率的meta分析[11-15]2对纳入的5篇文献进行meta分析，I=21.7%，无明显异质性，Meta分析结果提示治疗组（维生素A组）没有显著降低麻疹的总病死率(RR0.63;95%[13]CI0.37-1.08)。森林图见图1。但由于文献纳入研究的样本量较少，可能存在偏倚，剔除该研究后再次进行meta分析，结果仍提示治疗组（维生素A组）没有显著降低麻疹的总病死率(RR0.64;95%CI0.37-1.12)。Meta分析具体结果见森林图2。11 重庆医科大学硕士研究生学位论文图1麻疹总病死率的森林图Fig.1Forestplotofoverallmortalityforchildrenwithmeasles13图2麻疹总病死率的森林图（剔除Coutsoudis后）13Fig.2ForestplotofoverallmortalityforchildrenwithmeasleswhenCoutsoudisisexcluded采用漏斗图判断有无发表偏倚，见图3。可见5篇文献均在95%CI线之内，[13]提示纳入的研究发表偏倚较小。但由于本次研究纳入文献较少，且文献纳入研究的样本量较少，发表偏倚小的结论并不可靠。12 重庆医科大学硕士研究生学位论文图3小儿麻疹病死率的漏斗图Fig.3Funnelplotsofmortalityforchildrenwithmeasles2.3.2麻疹病死率的亚组分析根据各试验对患儿年龄、维生素A剂量及剂型以及麻疹肺炎等亚组的病死率进行分析。进行亚组分析的各研究病死率统计情况见表2。表2麻疹各亚组病死率情况Tab.2mortalityindifferentsubgroupsofmeasles治疗组（病死率）对照组（病死率）VA剂量11Barclay19876/88（6.8%）12/92（13%）12＞20万IUHussey19902/92（2.2%）10/97（10.3%）13Coutsoudis19910/29（0）1/31（3.2%）14≤20万IUOgaro19935/146（3.4%）3/148（2%）15Rosales19966/90（6.7%）7/110（6.4%）年龄11＞2岁Barclay19875/42（11.9%）5/50（10%）12Hussey19900/16（0）1/12（8.3%）13 重庆医科大学硕士研究生学位论文11Barclay19871/46（2.2%）7/42（16.7%）12≤2岁Hussey19902/76（2.3%）9/85（10.5%）13Coutsoudis19910/29（0）1/31（3.2%）剂型11Barclay19876/88（6.8%）12/92（13%）14脂性VAOgaro19935/146（3.4%）3/148（2%）15Rosales19966/90（6.7%）7/110（6.4%）12水性VAHussey19902/92（2.2%）10/97（10.3%）13Coutsoudis19910/29（0）1/31（3.2%）11Barclay19873/88（3.4%）2/97（2.1%）12麻疹肺炎Hussey19902/92（2.1%）8/97（8.2%）13Coutsoudis19910/29（0）1/31（3.2%）2.3.2.1维生素A剂量对麻疹患儿病死率的影响[11.12.13]有三篇文献使用维生素A(20万IU/d)两天或两天以上治疗，有两篇文献[14.15]使用维生素A≤20万IU治疗。meta分析结果提示：使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低麻疹患儿的病死率（RR0.3895%CI0.18-0.81），森林图见图3。使用维生素A≤20万IU治疗，对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR1.2595%CI0.54-2.90），森林图见图3，但由于VA≤20万IU亚组中仅有两篇文献纳入研究，可能存在偏倚，结论并不可靠。2.3.2.2维生素A对麻疹患儿不同年龄组病死率的影响[11.12.13]有三篇文献的将麻疹患儿分为≤2岁和＞2岁两个亚组，这三项研究均使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上作为治疗组干预措施，具体亚组情况见[13]表2。文献仅有1例死亡（该患儿＞2岁），该研究（＞2岁）的治疗组和对照组病死率分别为0/29（0）、1/31（3.2%）。根据不同年龄组对上述研究进行Meta分析，Meta分析结果提示：对≤2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低病死率（RR0.2114 重庆医科大学硕士研究生学位论文95%CI0.07-0.63），森林图见图3。对＞2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上，对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR0.9495%CI0.33-2.70），森林图见图3，但由于＞2岁亚组中仅有2篇文献纳入研究，可能存在偏倚，结论并不可靠。图3麻疹患儿各亚组病死率的森林图Fig.3Forestplotofsubgroupsofmortalityforchildrenwithmeasles2.3.2.3维生素A不同剂型对麻疹患儿病死率的影响[11.14.15][12.13]有三篇文献采用脂性维生素A治疗麻疹,两篇文献采用水性维生素A治疗麻疹，具体亚组情况见表2。根据不同剂型进行Meta分析，分析结果提示脂性维生素A对照组与治疗组的麻疹病死率比较差异无统计学意义（RR0.8595%15 重庆医科大学硕士研究生学位论文CI0.46-1.56），森林图见图3；水性维生素A可以显著降低病死率（RR0.2395%CI0.06-0.88），森林图见图3。2.3.2.4维生素A对麻疹肺炎病死率的影响[11.12.13]有三篇文献分别对麻疹肺炎的病死率进行了统计,具体亚组情况见表2。对麻疹肺炎的病死率进行Meta分析，补充维生素A可以显著降低麻疹肺炎的病死率（RR0.3595%CI0.14-0.90）。森林图见图3。3讨论3.1主要发现维生素A治疗没有显著降低麻疹的总病死率，但使用维生素A(20万IU/d)两天或两天以上，可以显著降低两岁及两岁以下麻疹患儿的病死率。这一结论和Huiming［16］等对麻疹病死率meta分析的研究结论相吻合，支持了WHO对1岁以上麻疹患儿［17］采用维生素A两剂次20万IU的治疗方案。没有证据表明单一剂量维生素A(20万IU)可以显著降低麻疹患儿病死率。也没有证据表明对＞2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上治疗，可以显著降低麻疹病死率。上述两个结论由于纳入研究的文献较少，可能存在偏倚，结论并不可靠。水性维生素A和脂性维生素A进入人体后随着时间推移在组织中的吸收、分布存在差异。水性维生素A吸收效率更高，会导致更高的血清视黄醇水平。而脂性［16］[12.13]维生素A更加稳定、易于获得、价格低廉。文献采用水性维生素A治疗麻疹，Meta分析提示水性维生素A可以显著降低病死率。但这两个研究同样采用维生素A≥20万IU进行治疗，由于不能除外剂量的效应，并且缺乏脂性维生素A和水性维生素A关于治疗麻疹的随机对照试验，故比较水性维生素A与脂性维生素A对降低麻疹病死率是否有统计学差异尚不明确。由于上述原因，WHO推荐使用脂性维生素A治疗麻疹。3.2研究局限性本研究利用Meta分析的方法对所收集资料进行分析，纳入的文献均为高质量16 重庆医科大学硕士研究生学位论文文章，其中的病例均经过筛查和确诊，所以结果具有一定的可靠性。但研究也存在一些局限性：1）目前WHO推荐在麻疹患者中维生素A的治疗剂量为:6个月以下婴儿服用维生素A两剂次5万IU；6个月到1岁两剂次10万IU；1岁以上两剂次20万IU［7］［14］。本次纳入的研究只有Ogaro对麻疹患儿进行小于6个月、6个月到1岁、1岁以上的详细年龄分组，缺乏更多随机对照试验对上述年龄亚组进行分析，故小于6个月、6个月到1岁这两个年龄段的维生素A剂量、剂型对麻疹病死率的影响仍缺乏询证医学依据。2)本次研究纳入临床试验主要在非洲欠发达国家，这些国家［16］当时的麻疹的病死率较高（＞10%），可能和当时患儿营养状况（血清视黄醇[18-20]水平）、医疗水平等因素有关。通过检索国内数据库，只有三篇国内文献是关于维生素A治疗麻疹的随机对照试验，且没有死亡病例，故没有国内的文献纳入研究。该研究结果对于我国麻疹治疗的临床指导只具有一定参考价值。3）本次研究所纳入的文献均为住院病例，所以该研究结果也就只对住院患者有临床指导意义。对于社区麻疹病人仍缺乏大样本研究。4)鉴于成人1次性服用维生素A剂量［7］30万～100万IU，儿童一次性服用VA剂量＞30万IU,就可能发生急性中毒,且其在体内代谢较慢，故大剂量维生素A对麻疹治疗的药物安全范围较小，本次纳入的研究缺乏较小剂量与两剂次20万IU维生素A的随机对照试验，故该研究结果尚需纳入更多大样本随机对照试验进行进一步的验证。3.3展望通过此次Meta分析，可以得出结论：大剂量补充维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低麻疹肺炎及两岁或两岁以下麻疹患儿病死率。但这一结论缺乏国内的随机对照试验进行支持，亟需国内进行更多大样本、高质量的随机对照试验支持这一结论。在进行随机对照试验时应考虑各地区患儿营养状况（血清视黄醇水平）、医疗水平、住院或非住院病人的差异。单一剂量维生素A(20万IU)没有显著降低麻疹患儿病死率；对＞2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上，没有显著降低麻疹病死率。由于可能存在偏倚，上述两个［16］结论并不可靠。Huiming等通过Meta分析证实了上述结论，对我国麻疹患儿的治疗具有一定临床参考价值。但仍需要国内进行更多大样本、高质量的随机对照试验对上述结论进一步证实。鉴于大剂量维生素A有中毒的风险，建议进行较17 重庆医科大学硕士研究生学位论文小剂量维生素A与大剂量维生素A治疗麻疹的随机对照试验，探索更安全的治疗麻疹的剂量范围。［12-15,18-20］此外，国内外临床试验已经证明：除了可以降低病死率，大剂量维生素A也可以缩短麻疹患儿的住院天数、退热天数、咳嗽消退时间、腹泻时间，［16］减少并发症的发生。Huiming等对维生素A治疗麻疹的并发症进行了Meta分析，结果提示：使用两剂次维生素A20万IU可以显著降低喉炎的发病率，但没有显著降低麻疹肺炎和腹泻的发病率。这些结论在国内尚缺乏循证医学证据，可作为下一步研究方向。18 重庆医科大学硕士研究生学位论文结论1.补充维生素A对于麻疹总病死率无显著降低。2.补充维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低两岁或两岁以下麻疹患儿病死率。3.补充维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上可以显著降低麻疹肺炎病死率。4.没有证据表明单一剂量维生素A(20万IU)可以显著降低麻疹患儿病死率，这一结论由于纳入研究的文献较少，可能存在偏倚，结论并不可靠。5.没有证据表明对＞2岁的麻疹患儿使用维生素A(20万IU/d)连续两天或两天以上，可以显著降低麻疹病死率，这一结论由于纳入研究的文献较少，可能存在偏倚，结论并不可靠。6.水性维生素A可以显著降低麻疹病死率，脂性VA没有显著降低麻疹病死率，但由于不能除外剂量的效应，这一结论并不可靠。19 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]马超,苏琪茹,郝利新,温宁,樊春祥,曹雷,张燕,王慧玲,罗会明,王华庆,李黎.中国2012~2013年麻疹流行病学特征与消除麻疹进展[J].中国疫苗和免疫,2014,03:193-199+209.[2]WorldHealthOrganization，UnitedNationsChildren'sFund．GlobalImmunizationVisionandStrategy2006-2015［R］．Geneva，Switzerland:WorldHealthOrganization，2005．[3]WorldHealthOrganization，UnitedNationsChildren'sFund．Measlesmortalityreductionandregionaleliminationstrategicplan2001-2005［R］．Geneva:WHO，2001．[4]丁媛慧,孙中厚.维生素A缺乏与儿童感染性疾病[J].中国儿童保健杂志,2016,01:48-50.[5]Mayo-WilosonE，ImdadAHerzerK，etal．VitaminAsupplementsforpreventingmortality,illness,andblindnessinchildrenagedunder5:systematicreviewandmeta-analysis.[J].BMI，2011，343:d5049.[6]ThorntonKA,Mora-PlazasM，VillamorE，etal．VitaminAdeficiencyisassociatedwithgastrointestinalandrespiratorymorbidityinschool-agechildren[J].JNutr,2014，144(4)[7]丁亚兴，高志刚,维生素A在麻疹防控中的作用[J].医学综述,2011(14):p.2172-2174.[8]魏东.维生素A促进儿童抗感染体液免疫的作用及其机制[J].国外医学(儿科学分册),2004,02:77-79.[9]JadadAR,MooreRA,CarrollD,etal.Assessingthequalityofreportsofrandomizedclinicaltrials:isblindingnecessary[J].ControlClinTrials,1996,17(1):1-12.[10]郭思思.中国农村地区高血压患病率的Meta分析[D].中南大学,2014.[11]Barclay,A.J.,A.FosterandA.Sommer,VitaminAsupplementsandmortality20 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重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述维生素A辅助治疗多发性硬化的研究进展摘要：维生素A(VA)是维持机体正常生理功能不可或缺的营养物质，在人体的视觉、免疫、生长发育及细胞分化等方面发挥广泛而重要的生物学作用。近年来脂溶性维生素尤其是维生素D缺乏作为多发性硬化(multiplesclerosis,MS)独立的病因及危险因素之一在国内得到较多关注，但国内对于维生素A在多发性硬化中的作用关注较少，本文拟针对这一作用做一简要综述，为临床上治疗多发性硬化提供新的方向。关键词：多发性硬化脂溶性维生素维生素A视黄酸维生素A(vitaminA,VA)又名视黄醇，是一种常见的脂溶性维生素，是人体重要的微量营养素。视黄酸(RA)作为动物体内VA的中间代谢产物，在人体的许多生命活动中发挥重要的生物学效应。VA可维持上皮细胞的完整和正常的视觉功能，参与糖蛋白、黏蛋白合成，保持儿童正常的生长发育、铁代谢，进行免疫调［1］节等。多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种以中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)白质脱髓鞘改变为主要特点的自身免疫性疾病。MS多在成年早期发病，大多数患者表现为反复发作的神经功能损害，多次缓解－复发，缓慢进展。目前多发性硬化的确切病因及发病机制尚未阐明，目前认为与环境因［2］素、遗传易感性及病毒感染可能有关。［3］Torkildsen等在PubMed和MEDLINE上进行了系统的搜索（截止到2012年5月），使用搜索关键词为：“维生素A”，“视黄醇”，“类胡萝卜素”，“维生素D”，“维生素E”，“α-生育酚”，“维生素K”与“多发性硬化”相结合，“动物模型”和“实验性自身免疫性脑炎（EAE）”，得出结论：在不同的动物模型中，所有的脂溶性维生素在控制MS活动都是有效的。目前维生素D与MS已经进行较多研究，其病例对照试验也正在进行之中。而维生素A也是重要的脂溶性维生素，具有诸多的生理功能，由此推测其可能也在控制多发性硬化中具有重要作用。22 重庆医科大学硕士研究生学位论文1.VA及其衍生物视黄酸(retinoicacid,RA)作为维生素A的重要衍生物之一，主要是由维生素A或视黄醇衍生的。视黄醇或其前物质如β胡萝卜素广泛存在于牛奶、鸡蛋及许多[4]植物中，进入人体后通过一系列生化反应形成RA。在体内经过一系列代谢可形成全反式维甲酸（all-transretinoicacid，ATRA），9-顺式维甲酸（9-cis-RA），13-顺式维甲酸（13-cis-RA）及维胺酸等。在人体内生理活动的代谢产物主要是全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、13-顺式维甲酸,对细胞生长、分化凋亡等生命活动[5]中发挥着重要作用。2.RA受体及其传导通路[6]RA受体作为类固醇激素受体家族的成员，存在于细胞核内。根据化学结构及结合配体的特异性不同，可将维甲酸结合的受体分为维甲酸受体(retinoicacidreceptor,RAR)和维甲酸X受体(retinoidxreceptor,RXR)两类，每类均有α、β、[6]γ3种亚型，共6种受体蛋白，每个亚型分别有A~F6个结构功能域。RXR可以自身聚合成同二聚体，也可以和RAR、维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）、过氧化物酶体增生物激活受体（peroxisomeproliferatorsactivatedreceptor，PPAR）等受体结合成异二聚体，当聚体和配体结合后，通过一系列反应对基因转录起调控作用。维甲酸受体和维甲酸X受体形成异二聚体后，维甲酸受体和维甲酸首先结合，二聚体构型随即发生变化，当消除空间位阻后，维甲酸X受体再和其配体结合。当异二聚体中2个受体都和配体结合时，产生协同作用，促进靶基因结合，通过上述机制调节基因的转录和表达，发挥一系列生物学作用[5]。3.维甲酸X受体(RXR)γ与MS[7]HuangJK等通过对小鼠研究发现：在小鼠组织中，表达RXR-γ的少突胶质细胞能够进行髓鞘化，在MS小鼠模型的活动病灶和髓鞘化后的病灶当中同样也可以进行髓鞘化。在培养基中，通过RNA干扰技术或RXR特定拮抗剂剔除掉RXR-γ的表达基因时，会严重抑制少突胶质细胞的分化。在缺乏RXR-γ的成年小鼠体内，少突胶质细胞的前体细胞能有效填满损伤后的髓鞘脱失，但是会延迟分化成为成熟少突胶质细胞。分别给予RXR受体激动剂9-顺式维甲酸到脱髓鞘后的小鼠小脑切片培养基中和脱髓鞘后的老年小鼠体内，均可产生髓鞘化的轴突。这23 重庆医科大学硕士研究生学位论文一研究表明：RXR-γ对内源性少突角质细胞的分化和髓鞘再生具有正调节作用，为中枢神经系统的再生疗法提供了新的方向。4.RA和实验性自身免疫性脑脊髓炎实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)是用于研究MS的相应的动物模型。在20世纪80年代末，一系列论文已经报道了RA对于EAE小鼠可以产生有利的影响。RA通过对炎症反应的抑制作用导致IL-2水平的显著下降。在小鼠体外等摩尔浓度条件下，13-顺式维甲酸对抗原反应性T细胞（antigen-reactiveTcells）显示出比免疫抑制剂环孢菌素A和6-巯基嘌[8]呤有更强的免疫抑制活性。除了对外周淋巴细胞和炎症反应产生效应之外，RA[9]也对来自于小胶质细胞和星形胶质细胞炎症具有抑制作用。当对EAE小鼠予以RA治疗时，大脑中的小胶质细胞的一氧化氮、TNFα,IL-1b和IL-12等炎症介质[8]的产生均得到了抑制。5.VA与MS的观察性研究[10]BeslerHT等对24位MS患者位进行了回顾性分析，与对照组相比，MS患者组的胡萝卜素、维生素A和α-生育酚血清学浓度显著低于对照组（24位）。抗氧化维生素补充剂(如VA)在预防和/或治疗MS中的所扮演的角色有待进一步探[11]索。RoyalW3rd等测量了42位MS患者血液视黄醇水平，未经治疗的复发-缓解(RR)型MS患者血液视黄醇浓度低于无中枢神经系统炎性疾病的患者，且具有[12]统计学意义。JonatanSalzer等认为维生素A和全身炎症反应可以作为MS的保护性因素。这些研究表明血清中的高视黄醇浓度与MS患者的疾病的改善有相关性。6.VA与MS的磁共振研究磁共振（MRI)目前是中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)脱髓鞘病灶最为敏感的影像技术。因此，MRI不仅对MS的诊断十分重要，而且也能指导临床医生对MS复发率、严重性及预后做出明确判断，还有助于了解发病过程和评[13]价疗效。[14]目前为止，仅一个试验对视黄醇浓度与MRI表现的关系进行了研究。[15]LØken-Amsrud等对88位复发-缓解(RR)型MS患者进行队列研究（安慰剂-随机对照试验），随访24个月后发现血清中每增加1mmol/L视黄醇,T1WI像出现24 重庆医科大学硕士研究生学位论文新发增强病灶的概率减少49%，在T2W像出现新发病灶的概率减少42%。表明了血清视黄醇浓度和复发-缓解型MS中的磁共振病灶表现呈负相关。7.VA与MS的蠕虫感染研究目前已经可以证明，与未感染过蠕虫的人比较，蠕虫感染的MS患者表现出[16][16]明显的低复发率、低致残率以及MRI成像下更低的疾病活动度。CorrealeJ等认为MS患者在感染蠕虫后通过视黄酸依赖途径进行免疫调节，并且蠕虫感染后的MS患者血清视黄酸浓度明显高于未感染蠕虫的MS患者以及对照组的血清视黄酸浓度。8.VA补充剂与MS虽然维生素A在多发性硬化中的作用机制尚不能完全明确，但近些年来，仍[14]有学者研究深入研究维生素A，观察其对治疗多发性硬化是否有所帮助。早在[17]2001年，QuZX等对正在接受β-1b干扰素治疗的14位继发进展(SP)型和3位复发-缓解(RR)型MS患者同时采用芳香维甲酸（Etretinate）治疗后得出结论：给予患者Etretinate10mg2/日或10mg3/日，可以增强T抑制细胞的功能。目前，临床上已将干扰素β（IFNβ）作为治疗多发性硬化的一线药物，其治疗疗效已得[14]到肯定，可降低30%～40%的复发率，并能够适当缓解长期残疾。通过以上实验发现：Etretinate联合β干扰素通过扩大T抑制细胞的功能，对β干扰素辅助治[17]疗MS发挥了协同作用。[18]Jafarirad等对35多发性硬化(MS)患者进行了一个双盲随机临床试验，给予每位患者维生素A25000IU/d，随访半年后发现在维生素A补充剂治疗后，疾病组和对照组在血脂、空腹血糖、肝酶等指标与安慰剂组无显著差异。但发现C反应蛋白(CRP)增高的MS患者在上述指标与安慰剂组有显著差异，且该差异有统计[14.19]学意义。此外，Bitarafan等发现补充维生素A者其体内髓鞘少突细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）反应性淋巴细胞数量较未补充维生素A患者显著降低，且有统计学意义。以上研究提示补充维生素A对控制多发性硬化有积极作用。25 重庆医科大学硕士研究生学位论文[8.20.21]此外，亦有学者认为，RA的抗氧化作用及抗炎作用对于多发性硬化患者的抑郁和认知功能障碍可能具有积极作用，但目前缺乏有力的临床试验和数据对该问题进行进一步阐释，可作为以后研究方向。结论与展望通过以上的动物与人体研究，可以得出结论：维生素A可以辅助治疗MS。但是目前仍然缺乏可靠的临床研究对其疗效作进一步确认，对维生素A治疗MS患者的最佳剂量、最佳血清浓度、干预MS患者的最佳时机等一系列问题等相关研究仍未开展。维生素D缺乏是多发性硬化独立的病因及危险因素之一，这一点已经得到大家公认。维生素D与维生素A甚至其它脂溶性维生素联合使用辅助治疗MS是否存在协同效应尚待进一步研究。其它脂溶性维生素如维生素E、K在人体中控制MS的相关研究也有待进一步开展。参考文献[1]黎海芪，毛萌儿童保健学第2版［M］.北京：人民卫生出版社，2010：154-160[2]CompstonA，ColesA．Multiplesclerosis[J]．Lancet,2008，372(9648):1502-1517[3]TorkildsenØ,Løken-AmsrudKI,WergelandS,MyhrKM,HolmøyT.Fat-solublevitaminsasdiseasemodulatorsinmultiplesclerosis[J].ActaNeurolScandSuppl.2013;(196):16-23.[4]MontroneM,MartorelliD,RosatoA,etal.Retinoidsascriticalmodulatorsofimmunefunctions:newtherapeuticperspectivesforoldcompounds[J].EndocrMetabImmuneDisordDrugTargets,2009,9(2):113-131.[5]洪凯，王雳，顾秋平，白爱平．视黄酸及其受体在机体免疫中的作用[J]．免疫学杂志,2012,28（11）:990-992．[6]孙宇强，王雪，关兴芳，李德胜，舒晓宏，李墨林.维甲酸及其受体与肿瘤关系的研究进展[J].生命科学，2014,3（26）：295-301[7]HuangJK,JarjourAA,NaitOumesmarB,KerninonC,WilliamsA,KrezelW,KagechikaH,BauerJ,ZhaoC,Baron-VanEvercoorenA,ChambonP,Ffrench-ConstantC,FranklinRJ.RetinoidXreceptorgammasignalingaccelerates26 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