普拉克索治疗帕金森病中副作用的系统评价

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分类号：R741UDC：密级：重庆医科大学硕士学位论文普拉克索治疗帕金森病中副作用的系统评价论文题目作者姓名胡洪峰指导教师姓名（职称、单位名称）罗海彦副教授重庆医科大学附属第二医院申请学位级别硕士学科、专业名称内科学（神经病学）论文答辩年月2016年5月2016年5月 重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知’除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处—，本人承担切相关责任。学位论文作者签名：斗日期：＞／（个〈学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论叉工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内叁（保密内容除外），并编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本授权书。论文作者签名：指导教师签名：日期：％ｉｄ（ 目录英汉缩略语名词对照......................................................................................................1中文摘要..........................................................................................................................2英文摘要..........................................................................................................................4研究背景..........................................................................................................................7研究过程..........................................................................................................................91资料与方法...........................................................................................................91.1纳入与排除标准........................................................................................91.1.1研究类型：..................................................................................91.1.2研究对象类型：..........................................................................91.1.3干预措施和对照措施：...............................................................91.1.4结局指标：..................................................................................91.1.5排除标准：...................................................................................91.2制定检索策略及查找文献：...................................................................91.3资料提取.................................................................................................101.4纳入研究的文献方法学质量评价..........................................................101.5统计学处理.............................................................................................102纳入文献的结果.................................................................................................102.1文献检索结果：.....................................................................................102.2纳入研究的文献的基本特征：..............................................................112.3纳入研究的文献方法学质量评价..........................................................122.4纳入文献的异质性分布..........................................................................132.5安全性评价.............................................................................................142.5.1头晕...........................................................................................142.5.2头痛...........................................................................................152.5.3失眠...........................................................................................162.5.4嗜睡...........................................................................................172.5.5体位性低血压...........................................................................182.5.6恶心...........................................................................................192.5.7异动症.......................................................................................203讨论.....................................................................................................................21总结................................................................................................................................23参考文献........................................................................................................................24文献综述........................................................................................................................27帕金森病治疗新进展....................................................................................................271药物治疗............................................................................................................272神经营养因子治疗............................................................................................283联合治疗..........................................................................................................293.1细胞移植治疗.........................................................................................293.2轴索靶向移植治疗帕金森病..................................................................294总结与展望.........................................................................................................30 参考文献........................................................................................................................31致谢................................................................................................................................33攻读硕士研究生期间撰写的学术论文........................................................................34 重庆医科大学硕士研究生学位论文英汉缩略语名词对照英文缩写英文全称中文全称PDParkinson’sdisease帕金森病RRRelativerisk比数比CIconfidenceinterval可信区间RCTrandomizedcontrolledtrial随机对照试验ITTintention-to-treatcrowdanalysis意向性治疗人群分析PPPer-protocolcrowdanalysis符合治疗方案的人群分析GDNFTheglialcellline-derived胶质细胞源性神neurotrophicfactor经营养因子NTNneurturin抗神经因子抗体1 重庆医科大学硕士研究生学位论文普拉克索治疗帕金森病中副作用的系统评价摘要目的：通过Meta分析的方法，对普拉克索在治疗帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）中的副作用，尤其是其心脑疾病风险，作系统评价，了解普拉克索对于中老年PD患者临床运用的安全性。方法：按照研究目的，制定严格的纳入以及排除标准后,计算机检索英文数据库，比如：MEDLINE、PUBMED、EMBASE、GOOGLE和中文数据库，比如：中国知网、万方、Cochrane图书馆、维普等专业资料库。查找普拉克索治疗PD的随机对照试验，检索截止时间至2016年2月。对所有符合纳入标准，并且符合排除标准的文献进行方法质量学评价后，纳入改良Jadad评分≥5分的质量相对较高的文献，用ReviewManager5.3软件对最终纳入的符合要求的文献进行Meta分析。结果：本研究纳入了关于普拉克索治疗PD的11篇随机对照实验。对其中发生率较高的头晕、头痛、恶心、异动症等7项不良反应进行系统评价发现，纳入研究的所有不良反应发生率普拉克索组均较对照组高，其中，嗜睡、失眠、异动症等不良反应发生率，其分析结果均显示普拉克索组发生风险高于对照组，且具有统计学意义，而头痛、头晕、体位性低血压、恶心等不良反应，虽然分析结果显示普拉克索2 重庆医科大学硕士研究生学位论文组发生风险高于对照组，但其结果并无统计学意义，考虑这些不良反应的产生可能与药物本身的作用无关，可能与研究对象的选择及PD疾病进展有关。另外，值得注意的是，所有11篇文献中，除YingWang等文献提及严重不良事件及心血管事件外，其余文献均未提及诸如致死性心律失常、急性冠脉综合征、急性脑血管意外、脑心综合征等严重心脑血管并发症及肾脏病并发症，提示普拉克索的心脏不良反应可能只是个别案例，不具备普遍意义。结论：普拉克索在治疗PD患者过程中能增高其嗜睡、失眠、异动症等不良反应的发生风险，但是对于其慢性病症，诸如头痛、头晕、体位性低血压、恶心等不良反应，发生风险并无明显增高。另外，心脏不良反应也仅为个别报道。由于本文章所纳入研究的文献存在明显多种偏倚，且异质性相对较高，同时文献数量相对较少，大小样本分布不均，其分析结果尚需更多大样本随机对照实验进一步验证，其结论仅作为参考。关键词：普拉克索，帕金森病，副作用3 重庆医科大学硕士研究生学位论文SIDEEFFECTSOFPRAMIPEXOLEINPARKINSON’SDIESASE：SYSTEMEVALUATIONABSTRACTObjective：Toevaluatethesafetyofclinicalapplicationofpramipexole,especiallythecerebrovasculardiseaserisk，weusedmetaanalysismethodinthetreatmentofParkinson'sdisease(PD)aboutsideeffectsofpramipexoleforevaluationsystem。Methods：Accordingtotheaimofresearch,afterformulatingthestrictinclusionandexclusioncriteria,weusedcomputertoretrieveEnglishdatabase,suchas:MEDLINE,PubMed,EMBASE,Googleetc,andChinesedatabase,suchas:CNKI,Wanfang,CochraneLibraryetc,tofindallrandomizedcontrolledtrialsfortreatmentofPDwithpramipexole.TheretrievaldeadlineistoFebruary2016.AndthenthemetaanalysiswasperformedbyReviewManager5.3softwareonallthedocuments,whichmettheinclusionandtheexclusionstandard,andisinlinewiththemodifiedJadadscoregreaterthanorequalto5points.Result:ThisstudyIncluded11randomizedcontrolledtrialsforthetreatmentofPDaboutpramipexole.Wemadeasystemevaluationforahighincidenceofdizziness,headache,nauseainsevenadversereactionsfindthat4 重庆医科大学硕士研究生学位论文thepramipexolegroupwerehigherthanthecontrolgroupinalloftheincidenceofadversereactions,.Amongthem,itsanalysisresultsshownedtheincidenceofdrowsiness,insomniaanddifferentmovementdisorderofthepramipexolegroupriskishigherthanthatofthecontrolgroup,withstatisticalsignificance,.Andalthoughtheresultsoftheanalysisshowedtheheadache,dizziness,orthostatichypotension,nauseaandotheradversereactionsofpramipexolegroupriskishigherthantheofthecontrolgroup,theresultwasnostatisticalsignificance,.weconsideredtheseadversereactionsproducemayhavenothingtodowiththeroleofthedrugitself,beingrelatedtothechoiceofresearchobjectandtheprogressionofthePD.Inaddition,itisimportanttonotethatall11articlesintheliterature,inadditiontoYing,Wangmentionedseriousadverseeventssuchastheliteratureandcardiovascularevents,therestdidnotmentioneddocumentsSuchasfatalarrhythmia,acutecoronarysyndrome,acutecerebrovascularaccident,brainheartsyndromeandotherseriouscomplicationsandkidneydiseaseofheartheadblood-vesselcomplication.Itshowedthecardiacadversereactionsaboutpramipexolemaybeanindividualcase,whichdidnothaveuniversalsignificance.Conclusion：InthetreatmentofPDwithpramipexole,theoccurrenceofadversereactions,suchasthedrowsiness,insomnia,differentmovementdisorder,appearedtheincreasedrisk,buttheoccurrenceofadversereactions,5 重庆医科大学硕士研究生学位论文suchastheheadache,dizziness,orthostatichypotension,nausea,appearednoobvioushigherrisk.Heartriskwasonlyindividuallyreported.Becausethisarticleexistedobviousvarietybiasintothestudyofliterature,andrelativelyhighheterogeneity,andatthesametimetheliteraturenumberisrelativelysmall,especiallythesizeofthesampledistribution,theanalysisresultneededmorelargesamplerandomizedcontrolledtrialstofurtherverification,.Anditsconclusionswereonlyforreference.Keywords：pramipexole，Parkinson’sdisease，Sideeffects6 重庆医科大学硕士研究生学位论文研究背景PD是中老年人最为常见的慢性中枢神经系统退行性疾病之一。自从1817年，英国医生JamesParkinson首先对本病进行详细描述后，其已经成为中老年人第四常见的神经变性疾病，诊断后平均生存期为15年。目前我国人口老龄化趋势明显。根据我国有关部门报道，中国13亿人口中，[1]65岁及以上人口数为1.37亿人，占比10.1%。而PD发病主要与年龄呈正相关，在65岁以上老年人口发病率可以占到1.7%左右。因此，随着中国老龄人口的增加，在可以预见的将来，PD将呈爆发式增长，预计每年新增病患15万以上。其主要临床表现为椎体外系症状，包括肌强直、运动迟缓、静止性震颤以及步态姿势障碍。晚期患者可伴有精神及其他躯体症状，比如抑郁、便秘、睡眠障碍及痴呆等非运动症状。庞大的PD患者人群将给家庭和社会带来沉重的物力、人力及经济负担。但是，时至今日，我们仍旧不清楚PD的致病原因及发病机制。年龄、种族、[2-4]性别、遗传易感性、生活习惯及环境毒素接触等综合因素被大多数学者认为是_其主要致病原因。目前普遍接受的PD致病机制是黑质纹状体通路递质失衡学说，_具体指由于大脑黑质纹状体通路中选择性中脑黑质多巴胺能神经元变性和坏死，黑质和蓝斑Lewy小体形成，纹状体多巴胺递质的显著减少，乙酰胆碱神经递质相对增多，使得DA神经递质与乙酰胆碱神经递质不匹配，最终引发诸如肌强直、运动迟缓、静止性震颤以及步态姿势障碍等一系列锥体外系运动症状。当前，药物治疗及手术治疗治疗方法被认为是针对PD治疗的主要方法，运动治疗,心理安抚以及晚期的护理照顾等作为中晚期PD患者辅助治疗手段。同时，基因治疗、细胞移植及细胞因子治疗等治疗手段还处在临床试运用阶段，疗效并不确定。药物治疗中，左旋多巴制剂一直被公认为是治疗PD最有效的的药物，但长期的临床运用会出现疗效减退及一系列诸如“开-关现象”、“剂末效应”等严重[5]的运动并发症。多巴胺受体激动剂，虽然其效果不及临床常用的多巴胺替代药物，但是因能通过激活多巴胺受体，放大多巴胺能神经元的神经效应，减少患者的近期及远期7 重庆医科大学硕士研究生学位论文[6]运动并发症，改善患者生活质量，并且能推迟左旋多巴制剂的使用。因此在临床上广泛使用。其中，最新研制上市的非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索（pramipexole），[7]由于对多巴胺D2、D3受体具有高度受体选择性，即能抑制神经元氧化应激反应及细胞程序性凋亡，同时能激活神经元营养活性，保护神经元，疗效显著，更是受到临床青睐。然而，多巴胺受体除广泛分布于中枢神经系统外，还分布于中枢神经系统外[8]其它诸如心脏、肾脏等多个器官。同时，Jenner研究表明，普拉克索对α2-肾上腺素能受体有中度亲和力，对乙酰胆碱受体、5-羟色胺（5-HT）受体、β-肾上腺素能受体也均有低度亲和力。而这些受体同样也分布于全身多个器官，普拉克索在治疗PD，改善患者临床症状的同时，必然导致影响脑外其它器官的功能活动，引起相应的副作用。并且患者多是中老年人，患有多种慢性疾病，涉及全身多个器官，比如冠心病、心脏病、慢性肾脏病、脑血管疾病等，诸如头痛、头晕、失眠等相应慢病症[9]状更是常见，不少病人甚至迁延不愈。近来，谭秀艳等研究者认为普拉克索有导致心力衰竭的潜在风险。美国食品药品监督管理局汇总分析了近两年普拉克索所有随机临床试验结果，发现普拉克索组较安慰剂组更有致心力衰竭风险，尤其在开始治疗后的前3个月内，但其差异并无统计学意义。为了探究普拉克索与心力衰竭间是否确切相关，普拉克索的生产厂家同样也进行了一项回顾性研究。研究结果显示，任何一种多巴胺激动剂的使用，相对与未使用多巴胺激动剂组，其心力衰竭风险的均增加，并且具有统计学意义。显然，两项研究均提示了普拉克索临床运用中的心脏风险，虽然两者最终统计学上出现分歧，但普拉克索的临床应用的可靠性存在质疑。因此本研究的目的就是克服相关报道的局限性，计算机搜索选取多中心随机对照实验，研究对象确定为运用普拉克索治疗的所有PD患者，排除运用普拉克索治疗的非PD患者，收集文献中普拉克索在治疗PD中的不良反应的相关数据，并进行系统评价，了解其心脑血管疾病风险及其他躯体外周副作用，从而为PD患者临床治疗选择药物，优化临床治疗提供理论依据。8 重庆医科大学硕士研究生学位论文研究过程1资料与方法1.1纳入与排除标准1.1.1研究类型：计算机搜索选取普拉克索运用于PD人治疗的所有随机对照双盲试验。1.1.2研究对象类型：不分年龄、种族、性别、病程，符合英国帕金森氏病学会脑库诊断标准，Hoehn-Yahr分级II～IV级的患者。1.1.3干预措施和对照措施：(1)普拉克索组VS安慰剂组；(2)普拉克组VS其他治疗组（3）普拉克索+其他治疗组VS其他治疗组。1.1.4结局指标：主要指标：1、治疗中实验组与对照组发生副反应的病例数及所占比例。2、运用meta分析的方法得到的结果。次要指标：无。1.1.5排除标准：帕金森综合征患者；有体位性低血压或者存在严重的剂峰异动症患者；精神分裂症患者；神经安定剂药物、精神类制剂、麦角碱制剂滥用者；以及它可能引起锥体外系不良反应药物患者；妊娠或哺乳期妇女。1.2制定检索策略及查找文献：以ParkinsonDisease、PD、Pramipexole、sifrol、randomizedcontroltrials等英文检索词计算机检索英文数据库：MEDLINE、PUBMED、EMBASE、GOOGLE；以普拉克索，帕金森病，副作用等中文检索词检索国内中文数据库：中国知网、万方、Cochrane图书馆、维普等专业资料库，并手工检索国内主流神经病9 重庆医科大学硕士研究生学位论文学相关杂志查找，普拉克索治疗PD的随机对照试验。检索时间为从建库时起至2016年2月。文献语种限制为中文及英文。1.3资料提取由2名研究者对纳入的文献独立进行筛选、评价,并用自制表格提取数据，最后交叉核对，如果出现不同意见，寻找第三方讨论解决。1.4纳入研究的文献方法学质量评价采用改良的Jadad评分量表对文献进行方法质量学评价。对每个临床对照试验，从以下4个方面进行评价：①随机方法是否正确；②分配是否做到隐藏，且方法是否正确；③是否采用盲法；④失访或者退出与否，如果存在失访或者退出，采用何种分析策略。本系统评价只纳入改良Jadad评分≥5分的文献。1.5统计学处理采用Cochrane协作组织研制的软件RevMan5.3软件对所有纳入的文献进行异质性检验及Meta分析。计数资料结果用比数比RR（Relativerisk)及其95％可信区间CI（confidenceinterval）表示；计量资料结果用标准化均数差SMD（standardized2meandifference）及其95％CI表示。当P>0.10，I≤50%时，采用固定效应模型。2当各研究间有统计学异质性，即P<0.10，I≥50%时，根据异质性产生原因对各研究进行亚组分析。必要时，以敏感性分析方法检验结果的稳定性。对于无法合并的指标行描述性分析。2纳入文献的结果2.1文献检索结果：计算机及人工检索初步检出2375篇英文和157篇中文文献，经过2名研究人[7，10-19]员逐层筛选后，最终纳入11篇符合标准随机对照实验文献其中中文文献2篇，英文文献9篇,普拉克索组1214例患者，对照组1010例患者，共计2224例PD患者。10 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.2纳入研究的文献的基本特征：（如图1所见）图1纳入研究的基本特征Figure1Thebasiccharacteristicsintostudy研究对象病例数最大药物剂纳入研究研究时间基线可比性结局评价不良反应及不良事件分期普拉克索组（例）对照组（例）量异动症、疲劳、体位性低血压、头晕、恶心、Pinter[10]HYII-IV期34445.012周可比UPDRS幻觉、失眠、头痛、嗜睡[11]疲劳、头晕、恶心、失眠、头痛、嗜睡、便秘KieburtzHYII-IV期234771.512周可比未描叙、外周性水肿异动症、体位性低血压、头晕、恶心、失眠、Wermuth[12]HYII-IV期36335.012周可比UPDRS头痛、嗜睡UPDRSII异动症、疲劳、体位性低血压、头晕、恶心、Barone[13]HYII-IV期1441523.013周可比UPDRSIII幻觉、失眠、头痛、嗜睡异动症、体位性低血压、头晕、恶心、幻觉、Guttman[14]HYII-IV期80834.515周可比未描叙失眠、头痛、意识混乱、厌食[15]异动症、头晕、恶心、幻觉、头痛、嗜睡、便Mizun晚期1021084.514周可比UPDRSII秘、厌食UPDRSII异动症、头晕、恶心、幻觉、失眠、头痛、嗜[16]HYII-IV期109354.517周可比ParkinsonUPDRSIII睡、便秘、外周性水肿、意识混乱UPDRSII异动症、体位性低血压、头晕、恶心、失眠、Lieberman[17]HYII-IV期1811794.516周可比UPDRSIII嗜睡UPDRSII[18]HYII-IV期25254.512周可比头晕、嗜睡、恶心、口干苏颖UPDRSIIIUPDRSII头晕、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、腹痛、直立YingWang[7]HYII-IV期2342394.518周可比UPDRSIII性低血压低血压、视力障碍、严重不良事件UPDRSII入睡发作、嗜睡、直立性低血压、异动症、恶[19]HYII-IV期35354.512周可比姚亚妮UPDRSIII心、呕吐、头晕、11 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.3纳入研究的文献方法学质量评价对纳入的11篇文献进行改良的Jada评分（如表1所见）。所纳入文献均为改良的Jada评分≥5分的文献：2篇为5分，3篇为6分，6篇为7分。文献质量较高。表1纳入文献的方法质量学评价Table1Themethodofqualityevaluationintostudyab纳入研究研究设计随机方法分配隐藏盲法退出/失访分析方式改良Jadad评分[10]PinterRCT不清楚不清楚是是ITT5[11]WermuthRCT随机区组不清楚是是PP6[12]KieburtzRCT随机区组恰当是是ITT7[13]BaroneRCT随机区组恰当是是ITT7[14].MizunoRCT随机区组恰当是是ITT7[15]GuttmanRC5T随机区组不清楚是是ITT6[16]LiebermanRCT随机区组恰当是是ITT6[17]ParkinsonRCT随机区组恰当是是PP7[18]苏颖RCT随机区组恰当是是ITT、PP7[7]YingWangRCT随机区组恰当是是ITT7[19]姚亚妮RCT随机区组恰当是不清楚不清楚5a：RCT：随机对照试验b：ITT：意向性治疗人群分析，PP：符合治疗方案的人群分析。12 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.4纳入文献的异质性分布运用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件制作漏斗图（如图2）。11篇文献漏斗图显示，小样本文献较少，大样本文献相对集中，但是无论是小样本文献还是大样本文献分布都不对称。因此文献异质性可能较高。图2纳入文献的漏斗图Figure2Thefunnelfigureoftheincludedliterature13 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5安全性评价2.5.1头晕所纳入的11篇文献均提示了头晕，普拉克索组总计199人发生头晕，占总人数的百分比为16.4%；对照组总计153人发生头晕，占总人数的百分比为15.2%。Meta分析结果显示：普拉克索组头晕发生的风险并不高于对照组，RR值为1.15（95%CI0.95-1.39），P值为0.16（如图3所见）。图3实验组VS对照组头晕发生风险比较的森林图Figure3TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofdizzinessinexperimentalgroupVScontrolgroup14 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.2头痛有7篇文献描述了头痛，普拉克索组68人，占比9.2%；对照组45人，占比8.4%，普拉克索组发生率略高于对照组。同样，Meta分析结果也显示：普拉克索组头晕发生的风险并不高于对照组，RR值为1.07（95%CI0.75-1.54），P值为0.70（如图4所见）。图4实验组VS对照组头痛发生风险比较的森林图Figure4TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofheadacheinexperimentalgroupVScontrolgroup15 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.3失眠有7篇文献描述了失眠，普拉克索组总计110人发生失眠，占总人数的百分比为12.4%；对照组总计58人发生失眠，占总人数的百分比为9.6%。Meta分析结果显示：普拉克索组头晕发生的风险并高于对照组，RR值为1.15（95%CI0.95-1.39），P值为0.16，且两者差异有统计学意义（如图5所见）。图5实验组VS对照组失眠发生风险比较的森林图Figure5TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofinsomniainexperimentalgroupVScontrolgroup16 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.4嗜睡有9篇文献描述了头痛，普拉克索组187人，占比17.9%；对照组99人，占比11.1%。Meta分析结果显示：普拉克索组嗜睡的发生率与对照组存在统计学差异，普拉克索组发生率高于对照组（RR=1.54,95%CI[1.22,1.96]，p=0.0003）（如图6所见）。图6实验组VS对照组嗜睡发生风险比较的森林图Figure6TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofdrowsinessinexperimentalgroupVScontrolgroup17 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.5体位性低血压在纳入的研究中，提示体位性低血压发生的文献共有7篇，普拉克索组总计79人发生体位性低血压，占总人数的百分比为10.6%；对照组总计59人发生体位性低血压，占总人数的百分比为7.7%。Meta分析结果显示：普拉克索组体位性低血压发生的风险并高于对照组，RR值为1.36（95%CI1.01-1.8），P值为0.04，两者差异有统计学意义（如图7所见）。图7实验组VS对照组体位性低血压发生风险比较的森林图Figure7TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofOrthostatichypotensioninexperimentalgroupVScontrolgroup18 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.6恶心所纳入的11篇文献均提示了恶心，普拉克索组总计194人发生头晕，占总人数的百分比为16.0%；对照组总计132人发生头晕，占总人数的百分比为13.1%。Meta分析结果显示：普拉克索组头晕发生的风险并不高于对照组，RR值为1.24（95%CI1.00-1.52），P值为0.05（如图8所见）。图8实验组VS对照组恶心发生风险比较的森林图Figure8TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofnauseainexperimentalgroupVScontrolgroup19 重庆医科大学硕士研究生学位论文2.5.7异动症在纳入的研究中，提示异动症发生的文献共有8篇，普拉克索组总计199人发生异动症，占总人数的百分比为27.6%；对照组总计119人发生异动症，占总人数的百分比为17.8%。Meta分析结果显示：普拉克索组体位性低血压发生的风险高于对照组，RR值为1.07（95%CI0.75-1.54），P值为0.70，两者差异有统计学意义（如图9所见）。图9实验组VS对照组异动症发生风险比较的森林图Figure9TheforestfigureabouttheoccurrenceriskofdifferentmovementdisorderinexperimentalgroupVScontrolgroup20 重庆医科大学硕士研究生学位论文3讨论PD是一种常见的锥体外系疾病。其主要发病机制考虑黑织纹状体通路多巴胺能神经元受损，目前尚没有完全有效的根治方法。多巴胺替代疗法，迄今为止，仍是PD临床治疗的金标准。但是随着PD病情进展，服药剂量逐渐增加，其相[20][21]关不良反应的发病率也随之明显升高。Lloyd等研究发现，L-DA存在潜在的神经毒性，可能加速中枢神经系统中多巴胺神经元的凋亡。所以L—DA对于PD患者仅仅是对症治疗，改善其椎体外系症状，但是其并不能改变多巴胺神经元自然变性的进程，也不能阻止其临床症状的逐渐进展加重。多巴受体激动剂普拉克索（pramipexole，二盐酸-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑）能有效弥补L-DA存在的不足。它能高度的受体选择性，能通过有效激活纹状体多巴胺D2受体亚群，尤其是D3受体，从而减轻PD的椎体外系[22]症状，改善PD患者的运动症状。马可等研究者通过大量动物实验证明，普拉克索对PD有显著的疗效。它可以通过抑制外源性或内源性氧化还原化合物醌基的产生，减轻醌基对黑质细胞的氧化损伤，从而使得中枢多巴胺细胞及其它中枢神经胶质细胞免受醌基化合物诱导的细胞凋亡，延缓甚至减清多巴胺能神经元的损失，并且能通过激活纹状体通路的多巴胺受体促进纹状体神经元的放电频率，影响已损伤多巴胺神经元的可塑性及多巴胺神经元自我修复功能，延缓PD的慢性神经元变性进程。但所有DA受体激动剂在通过D2样受体治疗PD的同时，不仅产生抗[23]PD的效应，也还可能出现许多DA能副作用。PHILIP等研究发现，多巴胺受体激动剂能选择性性作用于D2,D3受体，导致PD患者行为失控及异常冲动行为，尤其是普拉克索，由于其高度D3受体选择性，此副反应发生率高达32%，显著高于罗匹尼罗、培高利特等其它多巴胺受体激动剂，因而导致许多临床试验研究提[24]前终止。Hiroshi等发现，在早期PD患者中应用普拉克索，尤其是缓释型，其幻听、幻视的发生率增加。本研究纳入了关于普拉克索治疗PD的11篇随机对照实验，发现普拉克索在运用于PD治疗过程中出现了头痛、头晕、失眠等诸多不良反应，部分患者出现了异动症、幻觉等严重不良反应。查询普拉克索的药物说明书，与说明书上提示的副反应基本一致。其中，头晕、恶心的发生率较高，其次是头痛、异动症，意识21 重庆医科大学硕士研究生学位论文障碍、纳差的发生率较底。对其中发生率较高的头晕、头痛、恶心、异动症等7项不良反应进行系统评价发现，纳入研究的所有不良反应发生率普拉克索组均较对照组高，其中，嗜睡、失眠、异动症等不良反应发生率，其分析结果均显示普拉克索组发生风险高于对照组，且具有统计学意义，而头痛、头晕、体位性低血压、恶心等不良反应，虽然分析结果显示普拉克索组发生风险高于对照组，但其结果并无统计学意义，考虑这些不良反应的产生可能与药物本身的作用无关，可能与研究对象的选择及PD疾病进展有关。同时也说明，普拉克索高度的中枢性D2受体选择性，而对主要分布与外周的诸如α1和β肾上腺素能、乙酰胆碱等受体作用有限。另外，值得注意的是，所有11篇文献中，除YingWang等文献提及严重不良事件及心血管事件外，其余文献均未提及诸如致死性心律失常、急性冠脉综合征、急性脑血管意外、脑心综合征等严重心脑血管并发症及肾脏病并发症，提示普拉克索的心脏不良反应可能只是个别案例，不具备普遍意义。22 重庆医科大学硕士研究生学位论文总结综上所述，普拉克索虽然有独特的作用机制，能显著改善早期和晚期PD人的运动症状及非运动症状，但同时，我们也应注意到，其头晕、头痛、恶心、嗜睡、失眠、异动症、体位性低血压等相关不良反应的发生率也较高，部分患者甚至出现了心脏疾病不良反应。因此我们在临床工作中，在运用普拉克索治疗PD患者发挥其显著疗效的同时，对其不良反应也应高度警惕，尤其是针对中老年PD合并心脏疾病患者，普拉克索的运用可能会加重其慢性躯体疾病症状，甚至诱发不良心脏事件。由于本文章所纳入研究的文献存在明显多种偏倚，且异质性相对较高，同时文献数量相对较少，大小样本分布不均，其结论仅作为参考。23 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]Wood-Kaczmar,A.;Gandhi,S.;Wood,N.,UnderstandingthemolecularcausesofParkinson'sdisease.Trendsinmolecularmedicine2006,12(11),521-528.[2]Zhu,R.;Lu,X.;Tang,L,etal.AssociationbetweenHLArs3129882polymorphismandParkinson’sdisease:ameta-analysis.EurRevMedPharmacolSci2015,19(3),423-432.[3]Powers,K.M.;Kay,D.M.;Factor,S.A,etal.Combinedeffectsofsmoking,coffee,andNSAIDsonParkinson'sdiseaserisk.MovementDisorders2008,23(1),88-95.[4]Priyadarshi,A.;Khuder,S.A.;Schaub,E.A,etc.EnvironmentalriskfactorsandParkinson'sdisease:ametaanalysis.Environmentalresearch2001,86(2),122-127.[5]朱秀美;李成建;张林,多巴丝肼不良反应文献概述.中国药物滥用防治杂志2013,19(6),361-362.[6]顾晓苏;沈丽华;曹林等,普拉克索治疗早期帕金森疾病的效果综合评价.交通医学2013,27(4),329-333.[7]Wang,Y.;Sun,S.;Zhu,S,etal.TheefficacyandsafetyofpramipexoleERversusIRinChinesepatientswithParkinson’sdisease:arandomized,double-blind,double-dummy,parallel-groupstudy.Translationalneurodegeneration2014,3(1),1.[8]Jenner,P.,PharmacologyofdopamineagonistsinthetreatmentofParkinson’sdisease.Neurology2002,58(suppl1),S1-S8.[9]谭秀艳;李中东,普拉克索/卡麦角林可能导致心力衰竭风险增加.中国临床神经科学2015,3,028.[10]Pinter,M.;Pogarell,O.;Oertel,W，Efficacy,safety,andtoleranceofthenon-ergolinedopamineagonistpramipexoleinthetreatmentofadvancedParkinson’sdisease:adoubleblind,placebocontrolled，randomised,multicentrestudy.JournalofNeurology，Neurosurgery&Psychietry1996,66(4)，436-441.[11]Kieburtz,K.,Twice‐daily,low‐dosepramipexoleinearlyParkinson'sdisease：24 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重庆医科大学硕士研究生学位论文尔医学院学报2014,(3),412-413.[23]Seeman,P.,Parkinson'sdiseasetreatmentmaycauseimpulse–controldisorderviadopamineD3receptors.Synapse2015,69(4),183-189.[24]Kataoka,H.;Ueno,S.,Auditorymusicalhallucinationsassociatedwithextended-releasepramipexoleinanelderlypatientwithParkinson'sdisease.Medicine2014,93(27),e251-e251.26 重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述帕金森病治疗新进展摘要：帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一种极赋挑战性的疾病，尽管在过去的数十年中我们采取了各种各样不同的治疗方法，但仍旧不能阻断PD病程进展。对PD潜在的病理机制深入理解可能会提供一些更加新颖的治疗方法。细胞移植无论用于细胞取代还是神经营养因子（neurotrophicfactors，NTFs）基因传递，其潜力都已经引起了广泛关注。其中，胚胎中脑腹侧多巴胺能(dopamine,DA)神经元移植技术已经在某些动物实验研究中展现非凡前途，但是相似的移植手术在临[1]床实践中鲜有成功案例。一个重要的问题就是移植位点的问题。先前的研究只是移植细胞到其靶点纹状体，但效果并不理想。随着对DA神经元的日渐理解，发现将移植物直接植入毁损的黑质(substantianigra,SN)，并且指引轴突长入靶向区域，重构多巴胺通路才是PD成功治愈的关键。随着对NTFs的深入研究使得这一突破变得可能。本综述即是讨论NTFs联合细胞移植治疗帕金森病重构黒质-纹状体通路的新思路。关键词：帕金森病，神经营养因子，细胞移植，联合治疗帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是继Alzheimer’s病后最为常见的进展性神经变性疾病。在未来的几十年里，世界上50岁以上的老人将受到其严重威胁，[1]患病的数量将加倍增长。随着大脑多巴胺水平持续减少，运动症状也随之持续[2]恶化，最终使PD病人死亡率风险提高2倍，并且大大缩短PD病人的预期寿命。1药物治疗随着对PD的病因学及病理生理学的深入研究，各种药物治疗也随之发展,包括：抗胆碱能药、麦角类及一些植物类制剂（类左旋多巴）等。其中选择性多巴胺靶向替代治疗已经成为缓解运动症状的主流。最为广泛的调节剂就是多巴胺前体，即所谓的左旋-3-4苯丙氨酸（L-多巴），其主要功效是有利于缓解震颤及其伴随的肌强直症状，被誉为PD治疗的“金标准”。但是长期L-多巴治疗最终将导致27 重庆医科大学硕士研究生学位论文减低临床获益，并且转变为更加难治的所谓左旋多巴相关性运动障碍。长期使用也能导致幻觉。其他作用机制不同的调节剂作为传统药物辅助用药也被用于治疗PD。最近，一种新型多巴胺受体激动剂普拉克索缓释剂，以其显著地改善PD病[3]人运动及认知功能障碍而倍受临床医师关注。另外，中草药由于其对部分PD病[4]人显著的症状改善作用而引起广泛关注，Tae-HunKim等通过对大量文献进行有关中草药对帕金森病作用效果的随机对照试验系统分析，最后得出结论，相对于安慰剂组，中草药确切的具体作用没有观察到，并且与传统药物相比，也没有明显证据表明中草药有更好的作用，但是如果两种药物联合治疗明显能增进PD病相关症状改善，并能减少抗帕金森病药物剂量，降低药物副作用发生率。2神经营养因子治疗胶质细胞源性神经营养因子（theglialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF）和抗神经因子抗体（neurturin，NTN）是神经营养因子家族中广泛被检测的成分。GDNF的表达能减少PD病人黒质致密斑，并能促进多巴胺神经元的再[5]生，保护多巴胺神经细胞避免毒素的侵袭。一个最近的研究，将携带GDNF基因病毒转染到一个老年恒河猴PD动物模型中，结果表明神经保护水平取决于神经[6]营养因子水平。更进一步的啮齿类PD动物模型和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶毁损的高龄灵长类动物模型研究表明，即使是神经营养因子颅内直接灌注也能[7]起到很好的多巴胺神经元保护及修复功能。另外，NTN，作为GDNF的同系物，在最近的研究中表明也能促进神经元恢复。NTN占有神经营养因子蛋白成分42%，使用着与神经营养因子相似的信号通路，并同样能促进多巴胺神经元的恢复。基于来之动物研究的令人鼓舞的结果，第一次将神经营养因子使用到PD病人上的实验在1996年启动。直接的大剂量注射进侧脑室启动神经营养保护。8个月后结果公开，但令人失望。病人并没有出现统计学意义的显著的令人满意的功能恢复，并且出现许多副作用，包括厌食、恶心、呕吐等，并且在神经营养因子[8]注射后的许多天后仍有发生。那些接受大剂量神经营养因子的病人也经历了体重减轻及消瘦等症状。来之与本实验的死后病例分析表明，神经营养因子并没有有[9]效的从侧脑室中弥散开来，因此也就不能在黒质或者纹状体中发挥任何作用。以后的相似实验同样以失败告终.其主要原因主要涉及两个问题，一是一些病人血液28 重庆医科大学硕士研究生学位论文样本中发现针对GDNF的抗体的产生，另一个就是安全考虑，有实验表明在恒河猴大脑中大剂量胚胎干细胞及诱导的多能干细胞注射6个月后产生了不可接受的[10]肿瘤风险。3联合治疗3.1细胞移植治疗对于PD病人的细胞移植治疗主要分成两类，纹状体移植和黒质移植。神经组织移植已经在动物模型及临床实验中被广泛研究，其目的就在使PD病人重获失去的运动功能。在啮齿类PD动物模型中广泛的最普通的移植细胞类型是来之与发育中的胚胎中脑腹侧的多巴胺神经元，并且是直接注射这些细胞到啮齿类动物纹状[11]体。最后发现，多巴胺神经元在严重PD病例中存活得非常好，并且有些临床获[12]益。但另外一个安慰剂双盲实验对照组，在黒质移植后未获得显著的临床获益。尽管有证据表明移植细胞大量存活。因此黒质移植作为一种PD治疗手段仍旧不成熟。人类胎儿组织细胞作为移植物来源总是遇到许多的伦理及实践争论。现在，通过使用人类胚胎干细胞或者诱导的多能干细胞移植将会避免这一问题。依靠适[13]当的神经前体细胞分类采选或者细胞体外培育技术，人类胚胎干细胞能提供无限中脑多巴胺神经细胞。这些细胞移植进入帕金森动物模型，使得部分PD患者成功恢复功能，尽管在有机生命体内未有证据证明纹状体细胞再生及多巴胺分泌及功能重建。与胚胎干细胞不同，多能干细胞是潜在自身多巴胺细胞来源，并且避免了伦理非议及细胞免疫问题。它们可以取材于患者自身躯体细胞，如纤维母细胞，并进行基因操作。这个实验已经在老鼠模型上得到验证。同时一些研究发现[14]星形细胞在老鼠PD模型中被激活，大规模的星形细胞聚集已经在PD病人脑组[15]织尸检中被观察到，通过对多发性硬化及自身免疫性脑脊髓炎动物模型的研究[16]发现，星形细胞的抗原呈递作用及炎性细胞因子前体，诸如白介素-1，肿瘤细胞坏死因子，组胺等炎性因子的产生能够使中枢神经系统避免巨噬细胞及T-淋巴细胞的炎性侵袭损伤。这种免疫豁免对于细胞移植具有重要意义。3.2轴索靶向移植治疗帕金森病29 重庆医科大学硕士研究生学位论文[17]一些研究正在尝试直接将移植物置入黒质纹状体内重构黒质-纹状体通路。同时另一些研究试图通过“桥”技术创建一个从黑质直达纹状体靶点的成长支持[18]通道，并且这个所谓的“桥”已经能够通过注射神经营养因子创造，其具有隔离纹状体组织，防止纤维母细胞干扰，促进分泌神经营养因子的Schwann细胞的生长作用。尽管这一技术能够增强神经纤维从黒质到达纹状体，并且能导致运动功能改善，但是纹状体再生多巴胺细胞数量有限，生长速度太慢，以至于无法达到临床预期效果。可喜的是经过进一步改进技术，BiswarupGhosh等已经能够在鼠脑模型中通[19]过NTN-1和GDNF培育中脑来源的多巴胺能神经轴突的长程生长。这个研究的目的就是重建黒质纹状体通路，通过在一个6-羟基多巴胺诱导的鼠模型中用NTN-1，GDNF,GFRα1等轴索生长支持因子创建一个从黒质到纹状体的液体支撑[20]通道从而引导移植的多巴胺神经元细胞轴索从黒质到纹状体生长。现在最为主要问题是识别区分这些能够指引移植神经元生长的导引分子，因为正是这些分子指引了移植神经元从黒质到纹状体的长程旅行。这样我们就能运用相同的方法来改进我们的移植治疗，以造福帕金森病人。4总结与展望在帕金森病中，起初的黒质纹状体多巴胺能神经系统的恢复主要关注的是药物重建生理过程，弥补中枢性神经递质失衡，但均未能彻底阻断PD的自然病程，[21]长期疗效并不令人满意。现阶段，PD治疗的新进展关注的是有可能取代传统药物重建治疗的细胞移植及细胞因子治疗。主要的策略是将胚胎多巴胺能神经元移[22]植进纹状体，很少研究移植进黒质来重构完整的黒质纹状体通路。在本综述中，我们讨论过去10年中的移植研究，并且概括了目前有关多巴胺能神经元的存活、生长、引导的细胞、分子信号知识，以试图抛砖引玉似的综合各种治疗手段期许得到更好的治疗方案。帕金森病的确切有效治疗仍旧依赖于对潜在的神经变性过程的彻底理解，并且未来的治疗策略应该是能够阻止甚至是逆转神经变性疾病的进展。细胞移植及神经营养因子相互作用的分子水平作用机制的澄清将是未来需要努力的方向，并且可能是未来帕金森病完全治愈的仅有的希望。30 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献[1]KimSU,LeeHJ,KimYB.Neuralstemcell-basedtreatmentforneurodegenerativediseases.Neuropathology2013,33:491-504.[2]Diem-ZangerlA,SeppiK,OberaignerW,etc.MortalityinParkinson'sdisease,a20-yearfollow-upstudy.MovDisord2010,25:661-662.[3]何海蓉,张旭.帕金森病药物治疗的新进展[J].检验医学与临床,2012,09(4):450-452.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2012.04.036.[4]KimTH,ChoKH,JungWS,etc.HerbalmedicinesforParkinson'sdisease:asystematicreviewofrandomizedcontrolledtrials.PLoSOne2012,7:e35695.[5]WeissmillerAM,WuC.Currentadvancesinusingneurotrophicfactorstotreatneurodegenerativedisorders.TranslNeurodegener2012,1:14.[6]EmborgME,MoiranoJ,RaschkeJ,etc.ResponseofagedparkinsonianmonkeystoinvivogenetransferofGDNF.NeurobiolDis2009,36:303-311.[7]Zhao,Y.;Haney,M.J.;Gupta,R,etc.GDNF-transfectedmacrophagesproducepotentneuroprotectiveeffectsinParkinson'sdiseasemousemodel.PloSone2014,9(9),e106867.[8]Hegarty,S.V.;O'Keeffe,G.W.;Sullivan,A.M.,Neurotrophicfactors:fromneurodevelopmentalregulatorstonoveltherapiesforParkinson'sdisease.Neuralregenerationresearch2014,9(19),1708-11.[9]HerzogCD,DassB,GasmiM,etc.Transgeneexpression,bioactivity,andsafetyofCERE-120(AAV2-neurturin)followingdeliverytothemonkeystriatum.MolTher2008,16:1737-1744.[10]Ben-DavidU,BenvenistyN,MaysharY.Geneticinstabilityinhumaninducedpluripotentstemcells:classificationofcausesandpossiblesafeguards.CellCycle2010,9:4603-4604.[11]ThompsonLH,GrealishS,KirikD,etc.Reconstructionofthenigrostriataldopaminepathwayintheadultmousebrain.EurJNeurosci2009,30:625-638.31 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重庆医科大学硕士研究生学位论文致谢值此毕业之际，衷心感谢我的导师罗海彦副教授三年来呕心沥血的培养。感谢重庆医科大学给我提供了理想的学习、工作和生活环境。衷心地感谢重庆医科大学附属二院神经内科的全体老师，尤其是我们敬爱的，并且和蔼可亲的胡长林教授。当我在迷茫、徘徊时，是他们的宽容、理解，让我重庆鼓起勇气勇往直前；是他们慷慨地为我敞开了大门，把我领进了知识的殿堂。感谢我的同学陈明丽、魏超、李金懋、向英、张柯铭、郭梦、刘洋等，在学习、生活及工作等方方面面给予的无私帮助。最后，感谢我的父母、我的家人对我学习的大力支持，感谢他们对我生活无微不至的关怀和照顾！在这里请接受我真挚的谢意。三年光阴，如同白驹过隙，转眼间不得不将要和大家说离开，但是，一想起曾在这里的点点滴滴，我都会像今天这样感动，这种感动，将会伴随我的一生。33 重庆医科大学硕士研究生学位论文攻读硕士研究生期间撰写的学术论文[1]胡洪峰,罗海彦,吴禹.帕金森病治疗新进展.[J].检验医学与临床,2015,12(23):450-452.DOI:10.3969/j.issn.3598-3600.2015.23.06434