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《脑小血管病并发认知障碍中医证候聚类分析及相关因素研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
中图分类号密级公开ＵＤＣ学号１５３２１２６２８４湖八中医路大学＿ＨｕｂｅｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅｙ硕士学位论文ＭＡＳＴＥＲＤＩＳＳＥＲＴＡＴＩＯＮ脑小血管病并发认知障碍中医证候聚类分析及相关因素研究ＳｔｕｄｙｏｎＳｙｎｄｒｏｍｅｓｃｌｕｓｔｅｒａｎａｌｙｓｉｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＦａｃｔｏｒｓｏｆＣｅｒｅｂｒａｌＳｍａｌｌＶｅｓｓｅｌＤｉｓｅａｓｅｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｗｉｔｈＣｏｇｎｉｔｉｖｅＩｍｐａｉｒｍｅｎｔ研究生姓名：朱梦雪指导教师姓名、职称：刘玲教授主任医师申请学位？：医学硕士学科（专业）名称：中西医结合临床学位类型：专业学位型＾湖北中医药大学二？一八年五月二十五日 湖北中医药大学学位论文原创性声明工本人声明：所呈交的学位论文是在导师的指导下进行的研究作及取得的研究成杲。除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文不包含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得湖北中医药大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在论文中作了明确的说明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：朱芍弓＞咚■年ｉ月４日关于学位论文使用授权的声明、本人完全了解湖北中医药大学有关保留使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文，，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部份内容可以采用复印、缩印或其他手段保留学位论文；学校可以根据国家或湖北省有关部门《》的规定送交学位论文。同意中国优秀博硕士论文全文数据库出版章程的内容。同意授权中国科学技术信息研究所将本人学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》。（保密论文在解密后遵守此规定）论文作者签名：皂导师签名年，：％年广Ｉ 目录摘要.......................................................IABSTRACT...................................................III缩略词表...................................................VII前言.......................................................1临床研究.....................................................31临床资料................................................31.1病例来源...........................................31.2诊断标准...........................................31.3纳入标准...........................................31.4排除标准...........................................32研究方案................................................32.1研究方法...........................................32.2研究内容...........................................42.3资料收集与录入.....................................52.4统计学方法.........................................52.5质量控制...........................................53研究结果................................................53.1一般资料...........................................53.2神经心理学评估.....................................83.3中医四诊信息.......................................83.4聚类分析..........................................133.5不同证型组间的指标相关性分析......................19讨论......................................................221现代医学对脑小血管病及认知障碍的认识...................221.1相关影响因素......................................221.2神经心理学评估....................................25 1.3诊断..............................................252中医学对脑小血管病及认知障碍的认识.....................252.1病名..............................................252.2病因..............................................262.3病机..............................................272.4不同证型组的相关影响指标..........................283本研究存在的不足及展望.................................30结语......................................................31参考文献....................................................32附录......................................................39综述...................................................39附表1...................................................49附表2...................................................52附表3...................................................53致谢......................................................55 摘要目的：通过收集湖北省中医院脑小血管病（cerebralsmallvesseldiseases，CSVD）并发认知障碍患者的临床资料，统计归纳主要临床症状及舌象、脉象，运用系统聚类分析总结提取该病的主要证候要素并组合，为CSVD并发认知障碍的中医临床辨病辩证提供依据，并探讨不同证型之间各种因素的相关性，为中西医结合指导临床用药提供帮助。方法：本研究通过对湖北省中医院2016年7月至2017年9月脑病科门诊部及住院部CSVD并发认知障碍患者进行临床问卷调查，将其相关信息填入制定的《脑小血管患者信息调查表》（附表3）中，运用Excel2010建立数据库，运用SPSS22.0统计软件进行数据描述及相关参数检验，将构成比＞1%（或累积构成＞95%）的临床症状及舌脉作为主要变量进行系统聚类分析，对聚类结果运用相关中医理论知识归纳分析得出CSVD并发认知障碍的证候要素并组合为主要证候，同时根据聚类结果将入组患者分为不同证型组并研究不同证型之间各种因素的相关性最终得出结论。结果：本研究共纳入109例CSVD并发认知障碍患者，经统计描述发现，其中女性患者约占51.4%；年龄符合正态分布，平均年龄70.12岁，主要年龄分布为60岁及以上人群约占80.7%；70-79岁年龄段男女人数差异较大，但经独立样本t检验，P=0.508＞0.05，表示不同性别的年龄无明显差异。在受教育方面，中学及以上学历患者约占76.1%，经卡方检验受教育程度有明显统计学差异。BMI指数经正态分布检验（K-S检验，P=0.022＜0.05）不成立，故以四分位数间距（Q=P75－P25）来描述偏态分布数据BMI指数222的变异度，P25、P50、P75分别为21.75kg/m、24.4kg/m、26.0kg/m，平22均数为23.867kg/m，Q为4.25kg/m。在既往疾病史方面，高血压病占78.9%，脑梗死、糖尿病、高脂血症的患病人数接近，约为46%，男性吸烟者明显多于饮酒者。不同受教育程度患者蒙特利尔认知评估量表I （MontrealCognitiveAssessmentScale，MoCA）评分有较大区别，未受教育患者MoCA平均分14.33分，小学患者平均17.65分，中学及以上教育患者19.98分；经Kruskal-Wallis秩和检验P值存在显著差异，表明不同受教育程度可影响MoCA评分。另一方面，因涉及中医症状较多，人数分布参差不齐，以构成比＞1%的症状作为CSVD并发认知障碍患者的主要症状,经系统聚类分析将主要症状及舌脉聚类得出7类证候组合为脾肾阳虚、脾湿痰阻、肝阳上亢、气滞血瘀、气血亏虚、肝肾阴虚、肾精亏虚。各证型分布情况主要为：肾虚证＞气血亏虚证＞气滞血瘀证＞肝阳上亢证＞脾湿痰阻证，虚证人数明显多于实证。不同证型之间MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）分布有差异。虚证的MoCA评分明显低于实证，脾湿痰阻证的BMI指数及LDL-C明显高于其他证型，肝肾阴虚证的空腹血糖水平明显高于其他证型。MoCA评分与LDL-C成低度正相关性。结论：CSVD并发认知障碍患者发病年龄集中在60岁以上，其相关影响因素可分为不可干预因素（如年龄、受教育程度）及可干预因素（主要为高血压），其他如性别、其他既往病史及个人史等因素有待进一步研究。该病属本虚标实之候，以虚证多见，其中脾湿痰阻、肝阳上亢及气滞血瘀为实证，脾肾阳虚、气血亏虚、肝肾阴虚及肾精亏虚为虚证。不同证型之间MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及LDL-C分布有差异，可为中西医结合指导临床辨证及用药提供一定依据，但仍待大数据研究支持。关键词：脑小血管病；认知障碍；证候；聚类分析；相关因素II StudyonSyndromesclusteranalysisandRelatedFactorsofCerebralSmallVesselDiseasescomplicatedwithCognitiveImpairmentSpecialty:ClinicalDisciplineofChineseandWesternIntegrativeMedicineAuthor:ZhuMengxueSupervisor:LiuLingABSTRACTObject:BycollectinghubeiprovincialhospitalofTraditionalChinesemedicinetheclinicaldataofpatientswithcerebralvasculardiseasecomplicatedwithcognitiveimpairment,andanalyzeitsrelatedfactors,mainclinicalsymptoms,tongueandpulseconditionstatisticalinduction,usingthesystemclusteranalysistoextractthemainsyndromefactorsofthedisease,forthetraditionalChinesemedicinedialecticalofCSVDcomplicatedwithcognitiveimpairmentclinicaldiseaseprovidesthebasis.Italsodiscussesthecorrelationbetweendifferentsyndromes,andprovideshelpforthecombinationofChineseandwesternmedicine.Method:ThisresearchthroughtohubeiprovincialhospitalofTraditionalChinesemedicineinJuly2016toSeptember2017encephalopathypatientswithCSVDcomplicatedwithcognitiveimpairmentbyclinicalquestionnaireinvestigation,filledtherelatedinformationinthe《Patientswithcerebralsmallvesselinformationquestionnaire》(table3).TheresearchneededtouseExcel2010toestablishthedatabase,andSPSS22.0statisticalsoftwaretoIII describeandrelateparameterstest.Atthesametime,weaccumulatedconstitutemorethan95%oftheclinicalsymptomsofpulseandtongueasthemainvariablestofinishsystemclusteranalysis.Intheend,accordingtotheclusteringresultsweusedtherelatedtheoryoftraditionalChinesemedicineknowledgetoinducefactorsofCSVDcomplicatedwithcognitiveimpairment’ssyndromeswhichcanbecombinatedasthemainsyndrome.Atthesametime,accordingtotheclusteringresults,wedividedthepatientsintodifferentsyndromesandstudiedthecorrelationofvariousindicatorsbetweendifferentsyndromesandfinallyreachedtheconclusion.Result:Thisstudyincluded109patientswithCSVDcomplicatedwithcognitiveimpairment.Accordingtothestatisticaldescription,thefemalepatientsaccountedfor51.4%.Theagewasinnormaldistribution,withanaverageageof70.12years,andthemajorityofpeopleaged60andaboveaccountedfor80.7%.Therewasalargedifferenceinthenumberofmenandwomenbetweentheagesof70to79yearsold,butaftertheindependentsamplettest,P=0.508>0.05,indicatingthattherewasnosignificantdifferenceinagebetweenthesexes.Inthecaseofeducation,thenumberofpatientswithsecondaryeducationandabovewasabout76.1%,andthedegreeofeducationwasstatisticallysignificant.Bythenormaldistributiontest(K-Stest,P=0.022<0.05),BMIdoesn'tfitthenormaldistribution.Soweneedtouseinterquartilerange(Q=P75-P25)todescribethevariationoftheskewnessdistributiondata.222P25,P50,P75were21.75kg/m,24.4kg/mand26.0kg/m,theaverage22ofBMIwas23.867kg/m,Qwas4.25kg/m.InthehistoryofpreviousIV diseases,hypertensionaccountedfor78.9%,andthenumberofpatientswithcerebralinfarction,diabetesandhyperlipidemiawascloseto46%,andthemalesmokersweresignificantlymorethanthedrinkers.TheMontrealcognitiveassessmentscale(MoCA)scoresofpatientswithdifferentlevelofeducationhavebiggerdifference.Illiteratepatients’MoCAaveraged14.33points,patientswithprimaryschoolonaverage17.65pointsand19.98pointsinhighschooloraboveeducation.TherewasasignificantdifferenceinthePvalueofkruskal-wallistest,indicatingthatdifferenteducationdegreecouldaffectMoCAscore.Ontheotherhand,becauseofTCMsymptoms’dispersion,weofrefertothesymptomswhosecumulativeconstituentratioreached95%asthemainsymptomsofpatientswithCSVDcomplicatedwithcognitiveimpairment.Bysystemclusteranalysis,weconcludedsevenclassesofthemainsymptoms,pulseandtongue.Accordingtotheclusteranalysisresultweconcludedsevencombinations:spleenandkidneyYangdeficiencysyndrome,spleenwetphlegmobstruction,essenceofliverYang,qiandbloodstasis,qiandblooddeficiency,liverandkidneyYindeficiencyandkidneyessencedeficiency.Thedistributionofthesyndromesismainly:kidneydeficiencysyndrome>qideficiencysyndrome>qistagnationbloodstasissyndrome>spleenwetsputumobstructionsyndrome,thenumberoffalsewitnessesissignificantlymorethantheempiricalevidence.ThereweredifferencesinMoCAscore,BMI,fastingbloodglucoseandlowdensitylipoproteincholesterolindifferentsyndromes.MoCAscoresignificantlylowerthantheempiricaldeficiencysyndrome,spleenwetphlegmobstructionofBMIandlowdensitylipoproteincholesterolsignificantlyhigherthanotherV syndromes,fastingbloodglucoselevelsofliverandkidneyYindeficiencysyndromewasobviouslyhigherthanthatofothersyndromes.MoCAscoreswereassociatedwithlowdensitylipoproteincholesterol.Coclusion:Patientswithcerebralvasculardiseasecomplicatedwithcognitiveimpairment’sonsetageconcentratedinover60yearsofage,therelatedinfluencingfactorscanbedividedintonon-interferencefactors(e.g.age,levelofeducation)andinterferencefactors(mainlyforhypertension),othersuchasgender,medicalhistoryexcepthypertension,personalhistoryremainstobefurtherresearch.Thediseaseisastheniainoriginandastheniainsuperficiality,inwhichspleenwetsputumobstruction,liverYanghyperactivityandqistagnationbloodstasiswereexcesssyndromesandthespleenandkidneyYangdeficiency,qiandblooddeficiency,liverandkidneyYindeficiencyandkidneyessencedeficiencyweredeficiencysyndromes.ThereweredifferencesinMoCAscore,BMI,fastingbloodglucoseandlowdensitylipoproteincholesterolindifferentsyndromes.ItprovidescertainbasisforthecombinationofChineseandwesternmedicinetoguideclinicalsyndromedifferentiationandmedication，butItremainedtobefurtherstudied.Keywords:cerebralsmallvesseldiseases;cognitiveimpairment;syndromes;clusteranalysis；relatedfactorsVI 缩略词表英文缩写英文全称中文全称CSVDcerebralsmallvesseldiseases脑小血管病VCIvascularcognitiveimpairment血管性认知障碍VaDvasculardementia血管性痴呆ADAlzheimer’sdisease阿尔茨海默病vascularcognitiveimpairmentnot非痴呆性血管性认知VCINDdementia障碍amnesticmildcognitiveaMCI遗忘型轻度认知损害impairmentLIlacunarinfarction腔隙性脑梗死WMLwhitematterlesions脑白质病变CMBcerebralmicrobleed脑微出血MRImagneticresonanceimaging磁共振成像CTcomputedtomography计算机断层扫描MontrealCognitiveAssessment蒙特利尔认知评估量MoCAScale表MMSEtheMini-MentalStateExamination简易精神状态量表lowdensitylipoproteinLDL-C低密度脂蛋白胆固醇cholesterolhighdensitylipoproteinHDL-C高密度脂蛋白胆固醇cholesterolVII 前言随着我国社会经济的快速发展和人口老龄化的加速膨胀，痴呆的发病率逐渐上升，已成为我国卫生领域的重大疾病，为社会和家庭增添了沉重的负担。早在2006年的一项全球痴呆流行病学调查就显示我国老年性痴[1]呆患者占世界的25%，且每年全球新发病例达460万以上。截至2010年我国60岁或以上的老年人群中阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）的患病率已达到1.9%，血管性痴呆（vasculardementia，VaD）的[2]患病率达0.9%，2013年更新的系统回顾与荟萃分析提示我国老年人痴[3]呆患者总数已达840万。认知障碍是各种原因引起的不同程度认知功能损害,可以从轻度认[4]知功能损害到痴呆。在各种认知障碍的病因中，以年龄和血管性危险因素为最常见致病因素，而1995年BowlerJV就提出了血管性认知障碍（vascularcognitiveimpairment，VCI）的概念，一直沿用至今。2015年新发布的《中国脑血管疾病分类》中根据认知损害程度将VCI分为非痴呆性血管性认知障碍（vascularcognitiveimpairmentnotdementia，[5]VCIND）和血管性痴呆（VaD），而此前加拿大VCI研究联盟在1997年[6]通过调查人群提出将VCI分为3类，除以上两种外还包括混合性痴呆。我国在2011年结合我国实际情况提出《血管性认知障碍诊治指南》中提及根据病因将VCI分为危险因素相关性VCI、缺血性VCI、出血性VCI、[7]其他脑血管病性VCI和脑血管病合并AD（附表1）。2011年GorelickPB[8]等在《Stroke》杂志中提出脑小血管病变引起认知功能障碍。一项回顾性研究提示有60％VCI患者是由脑小血管病（cerebralsmallvessel[9]diseases，CSVD）引起。由于CSVD并发的认知障碍常常隐匿起病，缓慢进展，很多临床工作者常常忽略或误诊此病以致发展到后期变为不可逆的VaD，严重影响了社会发展，增添了家庭经济生活负担。近年来，CSVD并发认知障碍成为医学领域的研究热点，随着我国神经影像学的进步，CSVD的诊断愈加完善，再结合丰富的神经心理学相关量表和西药临床研究，CSVD并发认知障碍的诊治并不困难。1 中国古代文献中并没有“CSVD与认知障碍”的概念，因其临床症状与中医“痴呆”相似，可将其归纳于该病中。新世纪第二版《中医内科学》[10]中定义痴呆为“呆傻愚笨，智能低下，善忘等”。因VCI的概念较为宽泛，现代中医学者大多针对VCI的几个亚型进行研究，主要涉及有VaD、老年期痴呆、轻度认知损害等方面。通过搜索文献发现CSVD并发的认知障碍证候研究并不多，故开展此次临床研究以期对CSVD并发认知障碍的中医辨病辩证提供依据，并探讨不同证型之间各种因素的相关性，为中西医结合指导临床用药提供帮助。证候是通过望、闻、问、切四诊所获知的疾病过程中某一阶段或某一类型的病理概括，一般由一组相对固定的、有内在联系的、能揭示疾病病变本质的症状和体征构成。“物以类聚”，聚类分析是运用数学的方法根据事物本身的内在规律及其相互之间的亲疏程度，将性质相近的归为一类的一种多元统计方法。它是一种探索性的分析，在未定义分类标准的前提下，聚类分析能从样本数据出发，自动进行分类，缩小了主观判断所造成的误差，具有较好的客观性和科学性。本研究通过对109例CSVD并发认知障碍的患者临床一般情况、神经心理学评估、中医四诊信息、部分实验室检查结果收集，对前两项进行统计描述及差异比较，同时运用专业统计软件聚类分析其中医四诊信息，即进行症状及舌脉的系统聚类分析，总结出CSVD并发认知障碍的主要证候，并结合部分实验室检查结果分析不同证型之间的各因素相关性。通过数学统计和中医学结合的方法，对该病的证候研究进行规范和量化的数学表达，也为中医证型标准化、规范化提供客观依据，为该病的中医辨证体系提供有力的证据，为中西医结合指导临床用药提供帮助。2 临床研究1临床资料1.1病例来源研究对象均来源于湖北省中医院2016年7月～2017年9月脑病科门诊部及住院部患者。1.2诊断标准脑小血管病的诊断标准参考中华医学会神经病学分会及中华医学会神经病学分会脑血管病学组2015年联合发布的《中国脑小血管病诊治共[11]识》中诊断推荐意见（见附表1）。1.3纳入标准①年龄≥18岁；②符合西医脑小血管病的诊断标准；③神经心理学评估用MoCA量表，得分≤26分（受教育年限≤12年则[12-14]加1分）（附表2）；④患者及家属已签署知情同意书。1.4排除标准①其他原因造成的认知障碍，如大面积脑梗死或脑出血、癫痫、脑炎、脑肿瘤、颅内脱髓鞘病变、脑外伤史、正常颅压脑积水、多发性硬化、甲状腺功能低下等；②严重肝肾功能不全及未控制的重大疾患；③酗酒、滥用药物或近半年服用影响情绪情感的药物，如抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药、镇静药等；④明显的言语、听力或视力障碍或其他不能配合完成相关神经心理检查者。2研究方案2.1研究方法本研究通过对符合纳入标准和剔除排除标准的住院及门诊患者进行临床问卷调查，逐一询问并记录研究对象的临床资料，并行神经心理学量3 表评定，将其相关信息填入制定的《脑小血管患者信息调查表》（附表3）中，调查过程需至少一名副主任或以上医师协助，然后经由课题组成员一人录入，一人核对运用Excel2010建立数据库，最后运用SPSS22.0统计软件进行相关统计描述、系统聚类分析及检验得出结论。2.2研究内容[15]参考1997年田金洲等制定的《血管性痴呆中医辨证量表》、郑晓萸[16][10]主编的《中药新药临床研究指导原则》(试行)、《中医内科学》及朱[17]文锋编写的《证素辨证学》，再结合前期对CSVD并发认知障碍的证候相关文献研究，统一各症状及体征的规范命名，制定《脑小血管病患者调查表》，其内容包括以下几个方面：①基本情况：包括姓名、性别、年龄、受教育程度、身高、体重及BMI指数；②个人病史：包括既往疾病史、服药情况、烟酒史、药食过敏史、家族史等；③神经心理学评估：即MoCA评分；④中医四诊信息：包括主要症状（如肢体笨拙、牙齿松动、懒言、发白易脱、听力减退、目涩、倦怠乏力、腰膝酸软、面色萎黄、唇淡、形体消瘦、肌肤甲错、口涎外溢、五心发热）、舌象及脉象。⑤实验室检查结果：空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇。本课题主要针对CSVD并发认知障碍患者的基本情况、个人病史、中医四诊信息及相关实验室检查结果进行研究，对基本情况中性别、年龄、2身高/体重（即BMI指数）、受教育程度及个人病史的既往疾病、烟酒、家族史、神经心理学评估与该病的相关性进行统计分析；对中医四诊信息中的主要症状及舌脉运用统计学方法中的系统聚类分析后根据《中医基础理论》、《中医诊断学》、《中医临床诊疗术语-证候部分》及《证素辨证学》进行归纳辨别出主要证候要素，最终组合得出CSVD并发认知障碍的中医证候，并对不同证型之间各项指标的相关性进行分析。4 2.3资料收集与录入课题组成员回收所有研究对象的《脑小血管病患者调查表》，将其中涉及的内容用Excel2010录入（涉及有无选项时用“1”表示“有”，“0”表示“无”以简化录入程序），过程中一人录入，一人核对以保证录入数据的准确性，如有疑问及时联系该患者进行二次确认以保证数据的真实性。2.4统计学方法本课题收集的所有数据均采用SPSS22.0进行统计分析，计数资料采用卡方检验，以频数、百分率或构成比来描述；计量资料首先采用K-S检验是否为正态分布（P＞0.05则成立），若为均匀分布或（近似）正态分布用方差、标准差描述，根据分组情况及分析内容采用t检验或卡方检验（P＜0.05表示差异有统计学意义）；若为偏态分布则用四分位数间距描述；对中医四诊信息中的多个指标即多变量采用系统聚类分析，不同分组的偏态分布数据用Kruskal-Wallis秩和检验分析（P＜0.05表示差异有统计学意义）；对连续变量的相关性采用双变量相关性Pearson分析。2.5质量控制①制定明确的纳入和排除标准，严格筛选入组的研究对象，课题从入组到结束保证至少一名副主任或以上医师协助诊疗，减少误差；②在调查研究对象的临床资料时，保证两名或以上医师在场，并采用通俗易懂的语言进行询问，避免因询问医师个人主观判断或患者理解不明影响结果；③在课题开始前对所有课题组成员进行神经心理学量表评定学习，经考核合格后方可对患者进行神经心理学量表评定；④临床资料采集完毕后整理筛选完整可靠的病例后，再经由两名成员进行数据核对及录入，以保证数据的准确性及客观性。3研究结果3.1一般资料3.1.1性别、年龄5 表1性别及年龄分布表构成比男性女性年龄分组（岁）频数（%）频数百分比（%）频数百分比（%）≤4954.632.7521.8350-591614.787.3487.3460-692825.71614.681211.0170-793532.11110.092422.02≥802522.91513.76109.17合计1091005348.625651.38本研究共纳入病例数109例，其中有男性患者53名，占总人数的48.6%；女性患者56名，占总人数的51.4%；对年龄进行正态分布检验成立，平均年龄70.12岁，最小年龄42岁，最大年龄95岁，按照每10岁一个阶梯将年龄分为≤49岁，50-59岁，60-69岁，70-79岁及≥80岁共计5组。年龄分布主要集中在60岁及以上人群有88人，约占总病例数的80.7%；其中以70-79岁年龄段人群居多，共计35人，占总人数的32.1%。表2性别及年龄情况表（⎯x±S）性别例数（n）年龄最小年龄最大年龄P值男5369.38±11.245920.508女5670.82±11.54295男女比例在70岁及以上人群稍有差异，但经独立样本t检验，P=0.508，明显＞0.05，说明本研究中入组的CSVD并发认知障碍患者不同性别的年龄差异无统计学意义。3.1.2受教育程度表3受教育程度统计表受教育程度人数构成比（%）累积百分率（%）未受教育65.55.5小学2018.323.9中学或以上8376.11006 本研究中纳入109例病例，经统计结果显示，中学及以上学历患者人2数较多，约占总人数的76.1%。经卡方检验示，χ=92.606，P=0.000＜0.05，表示本研究中患者的受教育程度有明显统计学差异。3.1.3BMI指数表5BMI指数统计表标准BMI指数人数构成比（%）累积百分率（%）＜18.5（偏瘦）43.73.718.5-23.9（正常）4642.245.924-27.9（超重）5247.793.6≥28（肥胖）76.4100在本研究中，因BMI指数有标准分段准则，按其统计BMI指数各阶段人数发现，109名患者中有54.1%该指标超过正常值。经正态分布检验（K-S检验，P=0.022＜0.05），BMI指数呈偏态分布，故以四分位数间距来描述数据间的变异度。本研究中109例患者的BMI指数的P25、P50、P75分别为222221.75kg/m、24.4kg/m、26.0kg/m，平均数为23.867kg/m，其四分2位数间距（Q=P75－P25）为4.25kg/m。3.1.4既往疾病、烟酒史及家族病史表6既往疾病、烟酒史及家族病史情况统计表个人病史人数百分比（%）个人病史人数百分比（%）高血压8678.9高同型半胱氨酸血症3532.1糖尿病4945.0吸烟史4339.4高脂血症5247.7饮酒史3733.9冠心病4137.6家族高血压病史2422.0心房纤颤2825.7家族糖尿病史98.3低血压65.5家族冠心病史1110.1脑梗死5045.9家族认知功能障碍76.4帕金森氏病1311.9其它1816.5由上表可知，所有入选的109名患者既往疾病史有高血压病的占7 78.9%，而脑梗死、糖尿病、高脂血症的患病人数接近，大约占46%，其次为冠心病、高同型半胱氨酸血症、房颤、帕金森氏病、低血压。在不良嗜好烟酒史中，吸烟患者多于饮酒患者，且男性多于女性。在家族疾病史中，高血压疾病仍占据主要地位，与多项研究提出的高血压是CSVD及VCI的独立危险因素相一致。3.2神经心理学评估表7不同受教育程度MoCA评分情况统计表受教育程度人数最小得分最大得分MoCA评分（⎯x±S）P值未受教育6111814.33±2.582小学20102417.65±3.5280.000中学及以上83132519.98±2.828合计109102519.24±3.285表7提示不同受教育程度患者MoCA评分有较大区别，经K-S检验MoCA评分不符合正态分布，采用Kruskal-Wallis秩和检验，P=0.000明显小于0.05，有显著性差异，说明不同受教育程度可影响MoCA得分，受教育程度越低MoCA评分可能越低，认知功能障碍越严重。3.3中医四诊信息3.3.1症状表8中医四诊信息（症状）统计表症状频次百分比（%）构成比（%）累积构成比（%）肢体笨拙2422.022.852.85牙齿松动2220.182.615.46懒言2220.182.618.07发白易脱2119.272.4910.56听力减退1917.432.2512.81目涩1917.432.2515.07倦怠乏力1917.432.2517.32腰膝酸软1816.512.1419.458 面色萎黄1715.602.0221.47唇淡1715.602.0223.49形体消瘦1715.602.0225.50肌肤甲错1715.602.0227.52口涎外溢1715.602.0229.54五心发热1715.602.0231.55反应迟钝1614.681.9033.45唇紫1614.681.9035.35头晕1614.681.9037.25神疲1614.681.9039.15耳鸣1513.761.7840.93视物模糊1513.761.7842.70头昏眼花1513.761.7844.48自汗1513.761.7846.26气短1513.761.7848.04肢体麻木1513.761.7849.82肢胫酸楚1513.761.7851.60面色晦暗1412.841.6653.26头刺痛1412.841.6654.92言语重复1311.931.5456.47皮肤黏膜瘀血斑1311.931.5458.01面色赤1311.931.5459.55腰痛1311.931.5461.09步履艰难1311.931.5462.63盗汗1211.011.4264.06畏冷1211.011.4265.48纳呆1211.011.4266.90多梦1211.011.4268.339 面色淡白1110.091.3069.63心悸怔忡1110.091.3070.94急躁易怒1110.091.3072.24沉默寡言109.171.1973.43词不达意109.171.1974.61头胀痛109.171.1975.80口苦109.171.1976.99口干109.171.1978.17咽干109.171.1979.36善太息109.171.1980.55小便短赤109.171.1981.73神情呆滞98.261.0782.80胸闷98.261.0783.87咳吐痰涎98.261.0784.93食少腹胀98.261.0786.00脘痞胀98.261.0787.07筋惕肉瞤98.261.0788.14嗜睡98.261.0789.21便干98.261.0790.27便溏98.261.0791.34五更泻98.261.0792.41夜尿频98.261.0793.48小便失禁98.261.0794.54情志抑郁87.340.9595.49小便清长76.420.8396.32胆怯易惊54.590.5996.92忧愁思虑54.590.5997.51失眠54.590.5998.1010 痛无定处43.670.4798.58多食易饥32.750.3698.93性欲减退32.750.3699.29口臭21.830.2499.53恶心欲呕21.830.2499.76便秘21.830.24100.00本研究中患者以认知障碍为主症，因中医规范症状描述中并没有“认知障碍”的概念，以神经心理学量表（MoCA）评估认知损害，故上表的中医症状不统计认知障碍相关主要症状频次。经调查109名患者的中医症状主要有70项，其中肢体笨拙、牙齿松动、懒言出现频次占总人数的20%以上。因涉及中医症状较多，人数分布参差不齐，以构成比＞1%的症状作为CSVD并发认知障碍患者的主要症状，包括肢体笨拙、牙齿松动、懒言、发白易脱、听力减退、目涩、倦怠乏力、腰膝酸软、面色萎黄、唇淡、形体消瘦、肌肤甲错、口涎外溢、五心发热等共计60项。3.3.2舌象表9中医四诊信息（舌质）统计表舌质频次百分比（%）构成比（%）舌淡红而小1715.6013.71舌淡3633.0329.03舌淡水滑1110.098.87舌红1513.7612.10舌淡胖1210.019.68舌紫黯1513.7612.10舌边齿印98.267.26舌有斑点87.346.45舌体震颤10.920.81经调查结果显示，入组患者主要舌质为舌淡，占总人数1/3左右，而仅有1人出现舌体震颤，为避免误差，不将舌体震颤作为主要舌质。舌质11 出现总频次达124次，比109例患者人数多，说明患者的舌质多复杂多样，有时多种舌质同时出现。但中医整体观的思想提示我们并不能单纯根据患者舌质辨证论治，要结合患者症状体征多方面综合判断。表10中医四诊信息（舌苔）统计表舌苔频次百分比（%）构成比（%）苔黄1412.8412.28苔腻1614.6814.04少苔1715.6014.91苔薄白3633.0331.58苔白3128.4427.19由表10可看出，患者主要舌苔表现是薄白苔和白苔，二者总和约占50%以上，比黄苔、腻苔、少苔等多出1倍。舌苔出现总频次达114次＞109人次，足见患者舌苔也如同舌质一样可混合出现，临床需仔细望诊方不可误诊。3.3.3脉象表10中医四诊信息（脉象）统计表脉象频次百分比（%）构成比（%）脉沉细98.267.76脉沉涩1917.4316.38脉细数1917.4316.38脉弦1211.0110.34脉滑87.346.90脉细弱无力1816.5115.52脉缓1816.5115.52尺脉弱98.267.76脉芤43.673.45经前期预统计发现，临床患者脉象表现多复杂多样，为了简化统计内容，以两种脉象杂合而成的复合脉或出现频次较高的单一脉象来记录调查12 结果。由上表可知，患者常见脉象为脉沉涩、脉细数、脉细弱无力、脉缓。但总体计算109名患者脉象频次可达116人次，说明患者脉象表现中有所列复合脉象和单一脉象混合，临床上体征表现往往并不单一，需谨慎对待。3.4聚类分析将上述每一项症状及舌象、脉象均作为变量输入SPSS22.0数据库中，每一位患者以“0”表示无该症状及体征，“1”表示有进行记录。经上述统计发现中医症状较分散，故选择构成比＞1%的60项症状、8种舌质、5种舌苔及9种脉象进行分析。对以上共82项变量进行系统聚类分析，聚类方法采用组之间的链接，测量区间为平方Euclidean距离，聚为3-10类如下表11，树状图见图1。表11聚为3-10类观察值10丛集9丛集8丛集7丛集6丛集5丛集4丛集3丛集反应迟钝11111111沉默寡言11111111神情呆滞11111111词不达意11111111言语重复22222111皮肤黏膜淤血斑33331111面色赤41111111面色淡白11111111面色萎黄22222111面色晦暗33331111唇淡22222111唇紫33331111发白易脱54443211形体消瘦22222111肌肤甲错33331111头晕2222211113 头胀痛41111111头刺痛33331111耳鸣65543211听力减退65543211视物模糊65543211头昏眼花22222111目涩65543211口苦41111111口干41111111咽干65543211口涎外溢11111111牙齿松动65543211自汗22222111盗汗65543211畏冷11111111五心烦热65543211心悸怔忡11111111神疲22222111懒言22222111善太息41111111胸闷41111111气短22222111倦怠乏力22222111急躁易怒41111111情志抑郁41111111咳吐痰涎11111111食少腹胀11111111脘痞胀1111111114 腰痛76654321肢体麻木33331111腰膝酸软65543211肢胫酸楚76654321筋惕肉瞤41111111肢体笨拙76654321步履艰难76654321纳呆11111111多梦65543211嗜睡11111111便干65543211便溏11111111五更泻11111111小便短赤41111111小便失禁11111111夜尿频11111111舌淡红而小65543211舌淡87765432舌淡水滑11111111舌红41111111舌淡胖11111111舌紫黯33331111舌边齿印11111111舌有斑点33331111苔黄41111111苔腻11111111少苔65543211苔薄白9887654315 苔白109654321脉沉细11111111脉沉涩33331111脉细数65543211脉弦41111111脉滑11111111脉细弱无力22222111脉缓76654321尺脉弱11111111脉芤2222211116 图1系统聚类分析树状图17 根据聚类表和树状图的结果，将CSVD并发认知障碍患者的症状及舌脉聚类为7类较为合理，具体见下表。表12聚类分析结果表聚类编号症状及舌脉1面色淡白、心悸怔忡、畏冷、小便失禁、夜尿频、五更泻、舌淡胖、舌淡水滑、舌边齿印、脉沉细、尺脉弱2反应迟钝、口涎外溢、神清呆滞、词不达意、沉默寡言、嗜睡、咳吐痰涎、食少腹胀、脘痞胀、便溏、纳呆、苔腻、脉滑3面色赤、头胀痛、情志抑郁、急躁易怒、胸闷、善太息、筋惕肉瞤、口干、口苦、小便短赤、舌红、苔黄、脉弦4皮肤黏膜淤血斑、面色晦暗、唇紫、头刺痛、肌肤甲错、肢体麻木、舌紫黯、舌有斑点、脉沉涩5头晕、头昏眼花、形体消瘦、面色萎黄、唇淡、神疲、倦怠乏力、言语重复、懒言、自汗、气短、脉细弱无力、脉芤6腰膝酸软、视物模糊、目涩、盗汗、咽干、听力减退、耳鸣、五心烦热、多梦、便干、舌淡红而小、少苔、脉细数7发白易脱、牙齿松动、肢体笨拙、肢胫酸楚、腰痛、步履艰难、舌淡、苔白、脉缓结合《中医基础理论》、《中医诊断学》、《中医临床诊疗术语-证候部分》及《证素辨证学》，分析上述7类症状和舌脉的组合主要涉及的病位和病性证素总结如下：表13中医证候表聚类编号病位证候要素病性证候要素主要证候1心、脾、肾阳虚、气虚、血虚脾肾阳虚2脾、胃、肺、心湿、痰、气滞脾湿痰阻3肝、肾热、阳亢、气滞肝阳上亢4心、肝气滞、瘀血气滞血瘀5脾、肝、肾气虚、血虚、阳虚气血亏虚18 6肝、肾阴虚、血虚肝肾阴虚7肾精亏肾精亏虚通过表13可以看出，CSVD并发认知障碍的患者涉及的病位证候要素依次为肾、脾、肝、心、肺，病性证候要素主要有气虚、血虚、阴虚、阳虚、阳亢、气滞、痰、湿、瘀血、精亏。总结上述患者症状及舌脉的聚类分析结果得出的证候组合为7种，其中脾湿痰阻、肝阳上亢及气滞血瘀为实证，脾肾阳虚、气血亏虚、肝肾阴虚及肾精亏虚为虚证。根据系统聚类分析结果得出入组患者的中医证型分布情况如表14：表14不同中医证型性别及年龄分布情况表中医证型频数年龄（⎯x±S）男女百分比（%）脾肾阳虚1176.53±10.37410.1脾湿痰阻862.84±11.8357.3肝阳上亢1859.87±12.19916.5气滞血瘀1959.96±11.251417.4气血亏虚2275.49±13.761620.2肝肾阴虚1573.23±11.99613.8肾精亏虚1682.65±10.414214.7合计10970.12±11.35356100从表14可以看出，各中医证型分布不均，以气血亏虚证为多。脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾精亏虚证这3种证型主要与肾虚有关，可归为肾虚证，共计42人，占总人数的38.5%。各证型分布情况主要为：肾虚证＞气血亏虚证＞气滞血瘀证＞肝阳上亢证＞脾湿痰阻证。在年龄方面，虚证平均年龄普遍大于实证年龄；在性别方面，肾虚证以男性居多，女性病理要素多为气、血、痰湿。3.5不同证型组间的指标相关性分析经过对患者一般情况及神经心理学评估的正态分布检验发现，MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及LDL-C均为偏态分布资料，故采用Kruskal-Wallis秩和检验进行不同证型组间差异性比较。19 3.5.1MoCA评分及BMI指数表15不同证型间MoCA评分、BMI指数的比较中医证型MoCA评分BMI指数脾肾阳虚16.09±3.125.09±2.6脾湿痰阻21.75±1.627.47±1.8肝阳上亢20.33±1.922.14±3.7气滞血瘀20.00±2.422.99±2.5气血亏虚18.86±2.323.38±2.9肝肾阴虚17.73±3.321.91±3.1肾精亏虚17.00±3.421.93±3.1卡方31.81823.585P0.0000.001上表P值明显小于0.05，说明该病不同中医证型患者的MoCA评分及BMI指数分布情况不同。经两两比较，虚证的MoCA评分明显低于实证，脾湿痰阻证的BMI指数明显高于其他证型，其余两两比较差异无统计学意义。3.5.2实验室检查结果分析（空腹血糖、LDL-C）表16不同证型间空腹血糖、LDL-C的比较中医证型空腹血糖LDL-C脾肾阳虚5.91±1.13.26±0.6脾湿痰阻6.25±1.34.06±0.7肝阳上亢5.34±0.92.83±0.8气滞血瘀5.59±0.73.22±0.6气血亏虚5.40±0.82.74±0.9肝肾阴虚6.93±1.72.49±0.8肾精亏虚5.61±0.62.44±0.8卡方28.61124.452P0.0000.00020 上表P值明显小于0.05，说明该病不同中医证型患者的空腹血糖及LDL-C分布情况不同。经两两比较，肝肾阴虚证的空腹血糖水平明显高于其他证型；脾湿痰阻证的LDL-C明显高于其他证型，其余两两比较差异无统计学意义（P＞0.05）。3.5.3MoCA评分与BMI指数、空腹血糖及LDL-C的相关性经Kruskal-Wallis秩和检验，这4种指标在不同证型间均分布不同。本研究采用MoCA量表评估患者认知功能，可采用两变量相关性分析MoCA评分与其他指标来评估影响患者认知障碍的因素。表17MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及LDL-C的相关性比较相关性相关系数（rs）PMoCA评分-BMI指数0.0650.501MoCA评分-空腹血糖-0.0220.818MoCA评分-LDL-C0.3850.003经相关性分析，MoCA评分与LDL-C成正相关，0.3＜|rs|=0.385＜0.5，故两者之间成低度正相关。21 讨论1现代医学对脑小血管病及认知障碍的认识随着我国人口老龄化的加速进展，老年人出现认知功能障碍的比例逐年递增，为社会和经济发展带来了潜移默化的沉重影响。阿尔茨海默病（AD）是我国老年人群认知障碍的常见原因，血管性因素位居认知障碍的[18]第二原因。Hachinski和Bowler早在1993年就提出了血管性认知障碍（VCI），随后在1995年将VCI作为一个新概念推出。2011年美国心脏[8]协会和美国卒中协会联合声明再次肯定了血管性因素是认知障碍和痴呆的重要病因。在神经系统疾病方面，除大血管疾病外，小血管疾病已成为最新研究的热点。2008年国际卒中会议及欧洲卒中会议提出“脑小血管病与卒中、认知及情感障碍、步态不稳及机能老化等诸多疾病密切相关”的观念，并首次提出“小血管病引起大问题”，我国著名学者王拥军也在同年提出要重视血管认知障碍。调查显示70岁以上老年人群中，VCI患者中近3/5[9]是由CSVD引起的，而CSVD患病率可达20%。国外研究发现，CSVD约占[19][20]缺血性卒中的25%，同时也使卒中风险加倍。CSVD临床表现复杂多样，主要表现为腔隙性脑梗死（LI）、脑白质病变（WML）、脑微出血（CMB）和[21]微梗死。CSVD并发的认知障碍主要表现为执行功能和注意力减退，包[22]括信息处理速度减慢、语言流利程度下降、延迟回忆能力下降等。因其常常隐匿起病，进展缓慢，患者及家属常常忽略该病，以致逐渐发展至日[23]常生活能力下降，情绪不稳定及表情淡漠，严重影响家庭和谐生活，故及早发现并干预治疗CSVD对减缓认知功能障碍的进展有重大帮助。1.1相关影响因素1.1.1性别、年龄在性别方面，国内外多项研究说法不一。有研究发现男女在CSVD并[24,25]发的认知障碍发病率方面无明显差异，也有调查显示女性CSVD患者[26]在66岁～75岁年龄段发病率高于男性，可能与绝经期前雌激素有关。目前性别方面的相关性仍待进一步的大型试验证实。22 另一方面，年龄是VCI的不可干预因素已被世界公认。21世纪初一项调查发现，60～70岁的人群中有近90%的人发现有皮质下的白质改变，近70%的人有脑室周围的白质改变，80～90岁的老年人群则全部存在皮质[27]下白质改变。一项针对5888名受试者的研究发现，65岁以上老年人普遍存在WML，随访5年发现近30%受试者WML情况较前加重且认知功能有[28]不同程度的下降。而CMB在45～50岁人群发病率约6%，在80岁以上[29]人群则高达36%，足以见得CSVD发病率在高龄人群中较大。一项对2008-2013年法国全国人群共纳入3000万人出院成年人的回顾性研究发现，男性与女性发生痴呆的平均年龄分别为82岁与85岁，且大多数痴呆[30]患者是女性，但64.9%的早发性痴呆（65岁之前）患者是男性。本研究中统计了所有入组的109名患者的年龄、性别情况，经检验年龄符合正态分布。其中女性患者比男性患者多3名，年龄分布主要集中在60岁及以上的患者约占80.7%，符合老龄患者多发。70～79岁年龄段患者中男女人数差异最大，极差为13人。但是经独立样本t检验，P=0.508＞0.05，说明本研究中入组的CSVD并发认知障碍患者不同性别的年龄分布无明显差异，与上述性别、年龄方面相关性研究稍有差异，可能与地区、入组标准、病例质量及数量等有关。1.1.2受教育程度外国学者Elbaz等调查分析了4010例65～85岁老年人的教育水平，[31]发现文化程度越高，认知功能储备越好。简易精神状态检查（MMSE）在国内外广泛应用于痴呆的筛查，其总分30分，根据教育程度辨别痴呆为[32]文盲17分以下，小学20分以下，中学或以上教育24分以下。有外国学者将不同教育水平的分界值调整后发现筛查痴呆的敏感性高达82%＞[33]66%（统一标准分界值24分的敏感性），特异性达99%。一项针对德克萨斯州AD患者的研究中，将高等教育的分界值在24分的基础上再调高3[34]分后发现，敏感性达89%，特异性为91%。所以Spering等对大量文献数据分析提出MMSE识别AD或很可能的AD的需根据教育程度调整分界值[35][36]。这间接说明了受教育程度高对认知功能起保护作用。文化程度高则23 需要进行丰富的脑力活动，使大脑的组织结构、生化代谢、神经突触相互联系传递等方面保持活跃状态，能有效减少和防止神经细胞的衰亡和损伤，从而减少因脑功能退化引起的认知问题。本研究中109名患者按文化程度分为未受教育、小学、中学及以上学历，经卡方检验P＜0.05，说明受教育程度有明显差异。对所有病人进行MoCA测评发现不同受教育程度患者MoCA评分有较大区别，经过统计学分析后有显著性差异，说明不同文化程度可影响MoCA得分，文化程度越低MoCA评分可能越低，认知功能障碍越严重，这与历年来的大量研究结果一致。1.1.3其他众所周知，很多疾病的危险因素包括可干预与不可干预因素，CSVD与认知障碍也不例外。不可干预因素包括年龄、性别、受教育程度、种族、遗传因素等，对于认知障碍来说可干预因素主要为血管性因素及生活饮食方式。高血压、糖尿病、高脂血症合称为“三高”，是耳熟能详的血管相关性危险因素，中国的CSVD与VCI的诊治指南中结合国内外大量文献研究[7，11][37]提出一级预防需控制“三高”。刘扬等认为多种高血压性血管病变[38]或炎性反应均可引起CSVD，从而导致认知功能下降。李小旋等发现动脉粥样硬化和血清高同型半胱氨酸等均可作为VCI的早期预警因子。吸[39]烟、酗酒及肥胖是“三高”及多数疾病的生活调摄指标。牛智领等对150例缺血性CSVD导致的轻度认知障碍患者观察得出除“三高”外，颈动脉硬化、吸烟与教育水平低下亦是缺血性CSVD患者轻度认知障碍的独[40]立危险因素。而曹月洲等发现饮酒、高血压和血脂影响认知障碍，吸烟和糖尿病方面并无明显差异。一项针对法国全国人群的长期调查发现2018-2013年中3000余万出院患者中约110万被诊断为痴呆，约57353例（5.2%）被诊断为早发性痴呆（65岁之前），57%早发性痴呆与慢性重度饮酒有关，超过33%的患者痴呆的发病与大量饮酒（指男性每日涉入酒精量60克，相当于每日2两半60度白酒；女性每日涉入酒精量40克，24 相当于每日2两半40度白酒）有关，且长期大量饮酒者发生痴呆的年龄[30]显著提前。本研究中高血压病的人数占78.9%，而脑梗死、糖尿病、高脂血症的患病人数接近，其次为冠心病、高同型半胱氨酸血症、房颤、帕金森氏病、低血压。在不良嗜好烟酒史中，吸烟患者多于饮酒患者。总体来说，高血压疾病占据主要地位，至于其他相关因素仍待我国大量数据研究证实。1.2神经心理学评估针对认知损害，包括执行、记忆、语言、视空间和整体认知等方面现有许多神经心理学测评量表，较为熟知的有简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、连线测试（TMT）、动物命名测试（ANT）、霍普金斯语言学习测试（HVLT）等。而不同的认知评估量表也会因受教育程度、地区文化差异及年龄等因素存在不同的标准。随着近年来的研究发现MoCA相较于MMSE更能识别轻微的认知损害[12-14,41-43]，可能因为MoCA包括视空间和执行功能方面的评测。因其内容丰富，操作简便，用时较短，被临床工作者广泛应用于CSVD并发的认知障[44-46]碍评估中，故本研究亦采用MoCA量表确诊认知障碍患者入组。1.3诊断目前CSVD因无明显特异性临床症状及体征，其诊断主要依靠影像学检查，MRI表现为新发小的皮质下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管[11]起源的白质高信号、血管周围间隙、CMB和脑萎缩。通过MoCA量表评估认知损害，再排除其他原因造成的认知障碍，如大面积脑梗死或脑出血、癫痫、脑炎、脑肿瘤、颅内脱髓鞘病变、脑外伤史、正常颅压脑积水、多发性硬化、甲状腺功能低下等即可诊断CSVD并发认知障碍。2中医学对脑小血管病及认知障碍的认识2.1病名中国古代文献并没有“脑小血管病”与“认知障碍”的概念，现代中医学者关于CSVD与认知障碍的研究并不多，CSVD临床表现缺乏特异性，[47]部分学者认为其发病机制与中医学“中风”相似。但根据CSVD并发的25 认知障碍临床症状，归纳到中医“健忘”“善忘”“痴证”“呆病”“遗忘”“痴呆”等范畴较为合理。中华中医药学会老年学会在1988年8月全国首届中医老年脑病学术研讨会上提出了“老年呆病”的概念，随后在1990年5月全国老年痴呆专题学术研究会上多位知名专家教授对其临床诊断及疗效评定标准进行了进一步修订和完善并在全国范围内试行。“老年呆病”，又称老年期痴呆，包括了中医老年呆证、文痴、善忘、语言颠倒、痴呆等病症和西医老年性痴呆（AD）、VaD、混合性痴呆、脑淀粉样血管病等，但该病的年龄规定在60岁以上或老年前期（50-59岁），其他方面的[48][15]临床症状与CSVD所致的认知障碍相似。田金洲等将VaD归属于中医“中风痴呆病”范畴，并参照1994年美国精神病学会（APA）修订的《精神障碍诊断与统计手册》第4版诊断痴呆，制订了第1版《血管性痴呆中[49]医辨证量表》。随后倪敬年等在此基础上再次更新了《痴呆证候要素量表》（目前为第2版），并纳入AD或VaD患者，根据痴呆的临床症状将其分为平台期、波动期及下滑期。郑晓萸主编的《中药新药临床研究指导原则（试行）》中也提及老年期痴呆以AD和VaD为主。葛玉杰及李建婷在对CSVD相关认知障碍患者的中药治疗临床观察中采用卒中后认知障碍的诊[50,51]断标准纳入研究对象。本研究中的CSVD并发的认知障碍并不是西医的VaD或AD，有些患者仅有轻度认知损害而未达到痴呆的程度，有些也可合并AD。因多种因素影响，其发病年龄并不限于50岁以上，故不以上述“老年呆病”、“中风痴呆病”、“老年期痴呆”诊断。中医辨病可参考周仲瑛主编的《中医内科[10]学》中“痴呆”章节的诊断要点，其中涉及有记忆力、定向力、认知能力、理解能力、逻辑思维能力及情感障碍，并对发病缓急及伴随症状作出简单描述，涵盖了所有CSVD并发认知障碍的临床症状。2.2病因[52]赵明星等调查了1990-2011年共计10年的轻度认知障碍中医文献资料，得出该病以肾精亏虚证为主，涉及肾、心、肝、脾、肺、经络等病[53]位，表现为复杂多样的证候特点。黎明全等通过筛选截止至2016年326 月15日的VCI研究文献进行meta分析得出脾肾亏虚证、痰浊蒙窍证、瘀阻脑络证是我国VCI患者的主要中医证候，不同地区间证候分布情况存在较大差异。本研究中通过聚类分析得出7类CSVD并发认知障碍的临床症状及舌脉分型，分析其涉及的病位证候要素依次为肾、脾、肝、心、肺，病性证候要素主要有气虚、血虚、阴虚、阳虚、阳亢、气滞、痰、湿、瘀血、精亏。总结的证候组合为脾肾阳虚、脾湿痰阻、肝阳上亢、气滞血瘀、气血亏虚、肝肾阴虚、肾精亏虚。以上7类证候分型虚实兼有，考虑病因如下：2.2.1年老体虚通过对该病的年龄研究发现主要集中在60岁以上，《素问·上古天真[54]论》以“女七男八”来描述人的生长发育，韩诗雨通过问卷调查发现男性在56岁，女性在49岁均会出现记忆力下降，肾虚乃衰老之源。人至老年，脏腑功能衰退抑或阴气自衰，肝肾阴虚或肾中精气不足不能生髓，髓海空虚，脑无髓之滋养则出现思维迟缓，反应迟钝，记忆力下降等痴呆表[55]现。另一方面高龄时气血运行迟缓甚至不畅，血脉瘀滞，脑络瘀阻，也可以导致神机失用而发为本病。2.2.2情志损伤本病涉及的病性证候要素有气滞、阳亢、痰、湿、惊恐等。郁怒伤肝，肝失疏泄，致肝气郁结，肝气乘脾，脾失健运则聚湿生痰，蒙蔽清窍，神[56]明被扰，神机失用而形成痴呆；久思积聚，耗伤心脾，心血暗耗，脾虚气血生化无源，气血不足，脑失所养；惊恐伤肾，肾虚精亏，肾主骨生髓，髓海失充，脑髓失养均可导致神明失用，发为痴呆。2.2.3久病耗损本病患者多合并有高血压、糖尿病等其他疾病，久病或失治误治都可以使脏腑之阴、阳、气、血、精气亏耗，脑髓失去濡养，同时久病致气、痰、湿、瘀等邪气入络，脑络痹阻，脑髓失充则出现认知障碍。2.3病机通过上述病因的分析，考虑本病的基本病机为脑髓不足，神机失用。27 一方面，气、血、阴、阳、精气亏损不足使脑的髓海不能得到濡养；另一方面，气、痰、湿、瘀诸邪阻滞，上扰或蒙蔽清窍，脑髓失充均可发为本病。该病的病位主要在脑，与肾、脾、肝、心、肺等多个脏腑功能失调联系紧密。综合判断该病属本虚标实，本虚为气血、阴阳、精气亏虚，标实为气、痰、湿、瘀阻滞脑络。临床多虚实夹杂，病情复杂需四诊合参，整体辨证。本研究中各证型分布情况主要为：肾虚证＞气血亏虚证＞气滞血瘀证＞肝阳上亢证＞脾湿痰阻证，虚证人数明显多于实证。结合本病发病年龄集中在60岁以上，考虑为患者年老体虚或久病耗损致各脏腑功能衰退从而发为本病。2.4不同证型组的相关影响指标鉴于前期对文献的查阅，高血压是本病的独立危险因素已明确。由于高血压测量时间、方法、测量时患者的情绪、状态及测量人员等不能统一，故暂不研究血压在不同证型组的分布情况。以MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及LDL-C等临床常见且方便测量有客观性的指标研究不同证型组之间的相关性。2.4.1MoCA评分[57]余忠海等对516例老年MCI患者分析得出MoCA总分与心气虚、阴[58]虚证、肝郁证积分呈负相关。王帆等认为MOCA注意力得分与瘀血阻络、[59]气血亏虚呈负相关。张允玲等基于因子分析对803例轻度VCI患者MoCA评估发现得分高者气虚、痰、血瘀较为常见，得分低者气虚、阳虚、血瘀较为常见。本研究中不同中医证型间MoCA评分均数不等，但总体来说得分高者以实证为多，得分低者多见于虚证。这与目前我国的部分学者研究结果一致，具体相关性仍待我国中西医临床的更新研究。2.4.2BMI指数国外一项前瞻性分析显示,肥胖者和超重者患痴呆的危险度比中年时期体重正常范围的人高,分别为74%和35%，在性别方面女性的BMI指数与28 [60]痴呆更相关。国外另一项针对1895例正常人长达52个月的随访发现，有近1/3发展为MCI，且这些患者每10年体重下降5kg，使MCI发病危险[61]度提高约20%。国内关于BMI指数与CSVD及认知障碍的研究较少，简[62]文佳通过Logistic回归分析发现踝臂指数(ankle-brachialindex,[63]ABI)水平越低,则越易患VCI。董凌燕等经过Spearman相关分析发现腰围与MoCA评分呈负相关,与高密度脂蛋白胆固醇正相关。BMI指数与腰围及ABI有一定程度的联系，这间接说明BMI指数可能影响认知功能。本研究中脾虚痰阻证的BMI指数数值偏高，由此可见“肥人多痰湿”这句话不无道理。2.4.3血糖[64]黄德弘等将51例AD及43例VaD患者对照30例非痴呆老年人发现实验组的空腹血糖及LDL-C水平较对照组升高，从而得出AD和VaD患者[65]均存在血脂、血糖代谢紊乱的结论。李梁蜜等发现AD、VaD患者血糖水平明显高于对照组且胰岛素降解酶明显低于对照组，得出糖代谢异常与[66]AD、VaD的发病机制有联系。陈宝鑫等发现糖尿病合并高血压、肥胖、脂质代谢等临床表现（即代谢综合征）可增加轻度认知障碍的患病风险，轻度VCI合并代谢综合征患者多有痰湿瘀血停滞，而非代谢综合征组轻度VCI以阴虚、血虚最为多见。糖尿病在中医归属“消渴”范畴，疾病早期典型的“三多一少”症状乃本为阴虚，标为燥热，阴津液亏耗，燥热偏盛所致；久病迁延，燥热伤阴耗气而致气阴两虚伴脏腑功能失调，津液气血运行受阻，痰浊瘀血内生，上扰清窍，脉络瘀阻而发为认知障碍。本研究中空腹血糖以肝肾阴虚证偏高，与消渴病病机之本为阴虚可相提并论。2.4.4LDL-C早在2006年，就有学者提出了VCI患者有明显的脂质代谢紊乱,TC、LDL、TG可能对VCI的发病有一定的影响,而HDL与VCI发病可能无关联[67][68]的观点。朱阿娣等观察阿托伐他汀联合尼莫地平治疗轻度脑小血管病性认知功能损害治疗后血脂明显下降，MoCA评分明显升高，说明通过控[69]制血脂可缓解CSVD的认知损害。宋红等以145例老年痴呆患者对照10029 例健康老年人发现空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C差异均有统计[70]学意义，提示血糖、血脂异常与老年痴呆的发生密切相关。胡雨亭等认为老年人认知能力与体型成负相关，与HDL-C正相关，但LDL-C水平无[71]明显变化。梅章林认为VaD的虚实证候与脂代谢异常有关,且相比虚证，实证与脂代谢更相关。近代很多医家认为脂质代谢紊乱对血管内皮损伤而[72-74]致动脉粥样硬化,其病理与中医学的痰浊、瘀血密切相关。本研究中LDL-C在不同中医证型中以脾湿痰阻证最突出，且与MoCA评分呈低度正相关，可用中医理论解释，但其可靠性仍待大数据样本支持。3本研究存在的不足及展望本研究因受时间因素，总体收集到的病例数较少。再者因部分CSVD患者急性发病时言语不利或神志异常不能参与神经心理学量表评估及四诊信息的收集，临床上此类患者的认知损害往往更加严重，失去此类病例数会使本研究的调查对象较为局限，集中表现为认知障碍较轻。另一方面，本研究中中医四诊信息里的症状较为分散，出现次数较少的症状没有入选作为聚类分析的变量，但是因本研究纳入病例数量较少不能排除该症状不在其他未入组甚至未入院患者身上出现，使中医证候研究不够全面。聚类分析是一项探索性分析方法，在中医证候研究中较为常用，可摒除主观因素干扰，使中医辨证更客观化、定量化、标准化。但同时也忽略了数据上事物之间存在联系而其本身又无任何内在联系这种错误，是故扩大样本量，采用多元分析统计方法才能使本项研究得出的结论更加客观和准确。30 结语通过对脑小血管病并发认知障碍患者的临床研究，得出以下结论：1.CSVD并发认知障碍患者发病年龄集中在60岁以上，其相关影响因素可分为不可干预因素（如年龄、受教育程度）及可干预因素（主要为高血压），其他如性别、除高血压外的既往病史等因素有待进一步研究。2.CSVD并发认知障碍的患者主要证候为脾肾阳虚、脾湿痰阻、肝阳上亢、气滞血瘀、气血亏虚、肝肾阴虚、肾精亏虚，其中脾肾阳虚、肝肾阴虚、肾精亏虚可归纳为肾虚证。3.CSVD并发认知障碍以虚证多见，各证型分布情况主要为：肾虚证＞气血亏虚证＞气滞血瘀证＞肝阳上亢证＞脾湿痰阻证。不同中医证型患者的MoCA评分、BMI指数、空腹血糖及LDL-C分布情况不同。本研究通过对109例CSVD并发认知障碍的患者症状及舌脉进行系统聚类分析，总结出CSVD并发认知障碍的主要证候，并对不同证型之间各因素的相关性进行分析，为中医证型标准化、规范化提供一定帮助，为中西医结合辨证及用药提供依据。但因病例来源、时间及地域限制，收集到的病例数量及中医四诊信息相对较少，得出的结论不足以反复推敲，以后还需进行大规模多中心、多地域的临床试验研究。31 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附录综述脑小血管病并发认知障碍的中西医研究进展1中医对认知障碍的认识1.1病名中国古代文献并没有“认知障碍”的概念，根据其临床症状，可以将[1-4]之归纳到中医“健忘”“善忘”“痴证”“呆病”“遗忘”“痴呆”等范畴。早在先秦时期的《左传·成公十八年》中就有提及“周子，有兄而无慧”，晋代杜预注解道“不慧，盖世所谓白痴”。中国传统医学四大经典之首《黄帝内经》中《素问·五常政大论》记载：“太阳司天，寒气下临，心气上从，热气妄行，善忘”；《灵枢·大惑论》中有“黄帝曰：人之善忘，何气使然？岐伯曰：上气不足，下气有余……久之不以时上，故善忘也”。《针灸甲乙经》提出“愚痴”的概念并解释其概念，《针灸资生经》中称之为“痴证”，宋代《圣济总录》提及“健忘”并阐述其病因病机及理法方药。而“痴呆”一词则首见于《华佗神医秘传·卷四华佗内科秘传》，随后《景岳全书·杂症谟·痴呆癫狂》中有记载“痴呆证，凡平素无痰，而或以郁结，或以不遂，或以思虑，或以疑贰，或以惊恐，而渐至痴呆，言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁，其证则千奇百怪，无所不至，脉必或弦或数，[4,5]或大或小，变异不常”。我国卫生部在1995年的《中药新药临床研究指导原则》提及痴呆是以全面性智能衰退和人格改变为主而无意识障碍[6]。1.2病位及病因病机1.2.1病位古代医家早已对该病病位有了一定的认识，《本草备要·辛夷》中曰：“人之记性，小儿善忘，脑未满也；老人健忘者，脑渐空也”。《本草纲目》曰：“脑为元神之府”，脑是生命的枢机，主宰人体的一切生命活动，即精神、意识、思维活动和感官运动。《灵枢·海论》提出“脑为髓之海”，而《类证治裁》曰：“脑为元神之府，精髓之海，实记性之所凭也，老人健39 忘者。脑髓渐空也。”以上论述均提示认知障碍病位在脑。1.2.2病因病机《灵枢·本神》曰：“肾藏精，精舍志，肾盛怒而不止则伤志，志伤则喜忘其前言”，说明肾精受损则出现记忆力障碍。《灵枢·海论》中“肾主骨，生髓，通于脑”，《素问·逆调论》曰“肾不生，则髓不能满”的论述将肾与脑联系起来。肾为先天之本，主藏精，肾精充足，则脑髓化生有源，脑主精神意识活动正常；若年老或久病体虚，肾精不足致髓海空虚，脑失所养，则会出现反应迟钝、记忆力下降等一系列精神意识活动等方面的问题。“脑髓消”、“髓海不足”用现代医学可以解释为脑内脑源性神经营养因子减少、神经元退行性变和丢失均可引起认知功能下降从而发展为[7]痴呆。《医学心语》中提出“肾主智，肾虚则智不足”，《医林改错》中“年高肾虚，髓海空虚，发为呆病”的阐述均说明智能减退与肾虚有关。肾为先天之本，脾为后天之本，气血生化之源，脾主运化水谷精微，化生气血濡养全身。年老久病体虚致脾胃之气衰败，气机升降及运化失常，气血生化乏源，以致不能充养先天之本肾精，更不能上充脑髓。脾虚失运，肾精不足，脑髓空虚则发为本病。另《丹溪心法》中有“健忘，精神短少者，多亦有痰者”的论述，痰浊上扰清窍，则心神失司，发为神志异常。中医学一方面认为心主神志，心藏神，即《灵枢·本神》提出的“所以任物者谓之心”，另一方面《医林改错》中又提出“灵性记忆不在心而在脑”，神明之心的实质是脑，心主血脉，血供于脑，故心脑同系，常心脑并称，心脑同治。《血证论》里曾说道：“心有瘀血，亦会健忘”。痰饮、瘀血既是脏腑气机失调的病理产物，又是重要的致病因素。痰浊来源于津液，瘀血来源于血液，津血同源，两者可互相衍生，又互为因果，痰瘀互结，上蒙神窍，可致健忘。另一些医家提出该病由其他脏腑功能失调所致，如陈士铎的《辨证录·呆病门》中提出：“大约其始也，起于肝气之郁；其终也，由于胃气之衰。肝郁则木克土，而痰不能化；胃衰则土不能治水，而痰不能消，于是痰积于胸中，盘踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”；《灵枢·天年》40 “八十岁，肺气衰，魄离，故言善误”指出年老肺气衰败则易胡言乱语，属于认知障碍的症状。综上所述，VCI的病位在脑，涉及肝、肾、心、脾、肺等多脏器，病性为本虚标实，虚实夹杂，大多数医家认为脾肾亏虚是本，痰瘀为标，病机是多脏腑功能失调，清窍受蒙，脑髓失充。1.3证候研究由于VCI的概念广泛性，现代中医学者大多针对VCI的几个亚型进行[8]研究。如田金洲等通过现代流行病学调查及总结VaD的研究文献，将VaD分为肾精亏虚证、痰浊阻窍证、瘀血阻络证、肝阳上亢证、火热内盛证、腑滞浊留证和气血亏虚证七型，为我国中医、中西医结合老年病等的临床[9]研究发展奠定了坚实的基础。而郑晓萸在《中药新药治疗老年期痴呆的临床研究指导原则》中则提出将老年期痴呆分为肾虚髓减证、心肝阴虚证、[10]心脾两虚证、痰浊阻窍证及气滞血瘀证五型。余忠海等对2009-2011共3年334例轻度认知障碍患者的四诊资料调查并运用聚类分析及因子分析得出7类证型：肾虚证、气虚证、肝郁证、痰浊证、血瘀证、阴虚火旺证及心血虚证；而2008-2015年516例轻度认知障碍的患者辩证分析统计得出15类证型为肾阴虚证、肾阳虚证、肾精亏虚证、肾虚血瘀证、肾虚痰浊证、心气虚证、心血虚证、心阴虚证、心阳虚证、心脉淤阻证、痰[11]蒙心窍证、心气血亏虚证、心肾不交证、肝郁证及痰瘀互阻证。赵明星[12]等调查了1990-2011年共计10年的轻度认知障碍中医文献资料，得出该病以肾精亏虚证为主，涉及肾、心、肝、脾、肺、经络，表现为肾精亏虚证、痰迷心窍证、痰浊血瘀证、心脾两虚证、肝肾阴虚证等复杂证候的结论。这些研究均对VCI的中医辩证分型及指导用药起到了规范作用，为中医事业的发展铺设一条光明之路。1.4中医治疗1.4.1中药由于脑小血管病并发认知障碍中医证侯尚未统一，不同医家辩证论治不同，临床上常常没有固定的中药汤剂、复合制剂或自制中成药等。苗迎41 [13]春等将遗忘型轻度认知损害患者分成补肾化痰祛瘀中药组和盐酸多奈哌齐对照组治疗12周后发现两组患者总体认知功能均有提高，但补肾化痰祛瘀中药能改善患者的注意力及头痛、四肢发凉、便溏腹泻等临床症状，[14]不良反应较少，优于盐酸多奈哌齐。谢淑玲等应用益智安神方（益智、川芎、三七、郁金、栀子、竹沥）智能免煎颗粒治疗遗忘型轻度认知障碍肾虚痰瘀证患者，总有效率（93.55%）显著优于对照组（45.16%）。随访2年后，中医证候积分、MMSE量表评分、向AD的转化率、炎性因子IL-1[15]β、IL-6水平等均有明显的改善。田军彪等研究120例老年轻度认知功能障碍患者运用化浊解毒活血通络法中药及对比西药尼莫地平治疗，得出中药组治疗有效率、MMSE量表评分改变均较尼莫地平组明显改善。卜[16]范艳等研究银杏叶软胶囊口服辅助治疗VCIND的疗效及其作用机制发[17]现其疗效较好。周黎等观察涤痰汤对老年轻度认知功能障碍大鼠海马β淀粉样蛋白(Aβ1-42)含量及早老素1(PS-1)、早老素2(PS-2)表达的影响，证实涤痰汤可能通过下调模型大鼠海马PS-1，PS-2水平，降低海马Aβ1-42含量，从而改善老年认知功能障碍大鼠的学习记忆能力。史静超[18]等总结分析中药复方治疗轻度认知障碍的文献，发现药味组成上主要有活血化瘀药、补虚药、安神药及开窍药，以补肾填精药为主，辅以豁痰开窍药，补血活血药，从而达到益智健脑的作用。总体来说，中药临床实验尚需进一步大样本的研究方能得出最合适的治疗方案。1.4.2其他[19]古代文献中就有对针灸治疗认知障碍的描述，林尔正等通过对古代文献中相关条文里穴位的分析,得出百会、神庭在认知功能障碍针灸治疗[20]中起到重要作用且其康复和督脉等阳脉关系密切的结论。王澍欣等认为耳针配合体针治疗能有效提高VCIND患者的认知功能和社会功能，优于单[21]纯体针治疗，其改善优势集中在治疗中的前2周。张杰等采用针刺联合补肾化痰中药治疗非VCIND疗效显著，不仅能明显改善患者的认知功能，还提高了患者的日常生活能力。同时推拿、拔罐也是中医传统医疗方法。[22]徐天舒等通过对39名患者进行针刺颞三针，石氏醒脑开窍三针，涌泉，42 督脉后背循行拔罐，艾灸足三里，上巨虚，神阙等治疗，发现针灸加拔罐[23]疗法可以改善老年认识功能减退。孙莉等观察60例轻度认知功能障碍运用推拿治疗后MMSE、MOCA评分优于干预前且脑血流明显增快，说明推拿疗法对于改善认知功能及脑血流疗效可靠。2.现代医学对脑小血管病及认知障碍的认识2.1认知障碍、VCI、CSVD的概念随着我国人口老龄化的进展，认知障碍对健康人群的影响日益显著，它是由各种原因导致的各种程度的认知功能损害,从轻度认知功能损害[24]到痴呆。认知障碍的起病和损伤范围常随血管病变的部位、种类和程度[25]而变化，早在1993年就由BowlerJV提出了VCI的概念。在既往无血管病史的情况下，以脑小血管病变最为常见。CSVD是各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、[26]病理综合征，其临床表现并无特异性。2007年CSVD成为国际卒中会议的热点，2008年国际卒中会议和欧洲卒中会议提出“CSVD与卒中、认知及情感障碍、步态不稳及机能老化等诸多疾病密切相关”的观念，并将会议主题定为“小血管病引起大问题”。过去人们常关注以感觉运动障碍为主的脑血管疾病，而忽略了无临床症状的脑梗死、脑白质病变等，老年人群逐步出现认知、情感障碍、步态障碍的比例明显增加，通过研究分析后才注意到脑小血管病变引起的一系列脑衰老表现，2011年GorelickPB[27]等在《Stroke》提出脑小血管病变引起认知功能障碍。一项回顾性研究[28]提示有60％VCI患者是由CSVD引起。由于血管危险因素的可调控性，尽早发现CSVD并发的认知障碍并积极干预尤为重要。2.2发病机制[29]CSVD急性发作表现为LI或者脑实质出血，慢性病变主要依靠影像学诊断，表现为脑白质病变或脑微出血。与学习记忆等认知相关的大量神经纤维及神经元集中在基底节区、半卵圆区与额叶，当发生脑白质病变波及到脑室及皮质下白质时，神经纤维受损则出现认知功能障碍。有人认为皮质-皮质和皮质-皮质下通路中断是脑小血管病导致认知功能损害的主43 [30]要机制。基底节和前额叶背外侧皮质主管环路关联记忆、信息处理速度及执行功能，LI直接破坏了此处，使患者不能对特定任务形成概念并转化为恰当有效的行为，最终执行功能受到损害。脑实质出血或脑微出血等破坏了脑组织的结构完整性，使脑的认知功能失去有效的代偿能力，日久则出现认知损害甚至痴呆。另外，脑小血管病引起脑白质变性不能正常激活蛋白激酶，致使Tau蛋白异常磷酸化或聚集，使细胞死亡或神经元纤维[31]异常纠缠最终形成神经系统变性疾病。2.3临床表现CSVD的临床表现缺乏特异性，可以没有症状，也可以急性发作。一项[32]10年的研究发现严重的脑白质病变可以引起认知、情感、步态障碍、吞咽和排尿功能异常。相较于其他VCI，CSVD并发的认知障碍发病率高，[33]认知障碍与CSVD同步加重且临床症状与影像学改变一致。CSVD并发的认知障碍是VCI的重要亚型，常常隐匿起病，缓慢进展，表现为执行功能和注意力减退，包括信息处理速度减慢、语言流利程度下降、延迟回忆能[34]力下降等，其中以执行功能损害最为常见，其又常致患者日常生活能力下降，更易诱发抑郁、淡漠及情绪不稳定等。2.4预防脑血管病的危险因素和脑血管病都是VCI的致病因素，对于CSVD并发的认知障碍更应该控制其可能的高危因素。2011年7月美国心脏协会和美国卒中协会在Stroke杂志发表了VCI的防治策略。预防是控制危险因素，如戒烟、适量饮酒、控制体重、治疗高血压、降糖、降脂、抗氧化[35]剂，维生素B无预防作用，抑制免疫炎性治疗尚无预防的依据。同年我国也提出了VCI的一级预防：降压和降脂治疗，血糖管理尚需大数据支持；二级预防需积极调控血压，同时存在其他血管危险因素时应进行干预，有助于减少和延缓VaD。针对CSVD，我国在2015年提出的《中国脑小血管[26]病诊治共识》中提出对因治疗，即对于年龄和血管危险因素相关的小血管病应该控制危险因素并可予抗动脉硬化治疗，减少情绪剧烈波动。综合来说，CSVD并发认知障碍的预防需避免情绪起伏过大，监控血压、血糖、44 血脂等血管相关危险因素，戒烟酒，控制体重，劳逸结合。2.5治疗目前没有大量数据研究证实抗血小板治疗是CSVD的有效方法，但临床上多数用抗血小板药物来治疗和预防CSVD。因为CSVD有脑出血和脑梗[26]死的双向性，所以在应用抗血小板药物前需评估脑出血风险。而另一方面，在临床实践中，对于已存在多发腔梗的患者则应按照脑血管病的基本治疗原则控制影响VCI的高血压、糖尿病等危险因素，可合并使用他汀类药物调脂和抗血小板聚集药物等。而针对VCI的治疗，有多项研究证实多奈哌齐、加兰他敏等均有改善痴呆患者认知功能的作用，但多奈哌齐仅在VaD患者身上有明显效果，加兰他敏在混合性痴呆的疗效得到证实，至于美金刚、卡巴拉汀、尼莫地平、吡拉西坦等的疗效仍缺乏进一步临床试验[36]研究。另有一些关于胞磷胆碱、小牛血去蛋白提取物、石杉碱甲、长春西汀等药物在治疗VCI的小规模临床试验上取得了成功，但其有效性及安全性仍有待进一步的大规模、多中心随机对照临床试验证实。3展望CSVD并发认知障碍常常隐匿起病，早期发现及干预可以避免发展到不可逆的VaD。目前CSVD并发认知障碍在中医领域仍缺乏较为统一的辩证论治指导方案，尚需大样本、多中心临床试验统一该病的中医病名、证型及理法方药，使中医药在防治方面发挥更有利的作用。而在西医方面随着神经影像学的发展，CSVD并发的认知障碍的诊断将更加清晰明确，但该病的神经心理学量表及西药治疗药物还有待更进一步的临床试验研究。通过对该病的相关因素研究结合中医辨证来进行中西医结合诊疗，可为中西医临床用药提供一定帮助。参考文献[1]姜山,孙菊光,史江峰.血管性认知障碍中医研究进展[J].吉林中医药,2013,33(03):317-319.[2]尹晓红,肖姝雲.轻度认知障碍的中医研究现状[J].中国社区医45 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附表1血管性认知障碍的分类诊断标准（一）血管性认知障碍的诊断1.认知损害主诉或知情者报告有认知损害，而且客观检查也有认知损害的证据，和(或)客观检查证实认知功能较以往减退。2.血管因素包括血管危险因素、卒中病史、神经系统局灶体征、影像学显示的脑血管病证据，以上各项不一定同时具备。3.认知障碍与血管因素有因果关系通过询问病史、体格检查、实验室和影像学检查确定认知障碍与血管因素有因果关系。并能除外其他导致认知障碍的原因。（二）血管性认知障碍的程度诊断1.VCIND日常能力基本正常；复杂的工具性日常能力可以有轻微损害；不符合痴呆诊断标准。2.VaD认知功能损害明显影响日常生活能力、职业或社交能力，符合痴呆诊断标准。（三）血管性认知障碍诊断成立后需进行以下分类诊断(病因分类)1.危险因素相关性血管性认知障碍(1)有长期血管危险因素(如高血压病、糖尿病、血脂异常等)；(2)无明确的卒中病史；(3)影像学无明显的血管病灶(关键部位无血管病灶，非关键部位>lcm的血管病灶≤3个)。2.缺血性血管性认知障碍(1)大血管性49 ①明确的脑卒中病史②认知障碍相对急性发病。或呈阶梯样进展；③认知障碍与卒中有明确的因果及时间关系；④影像学显示大脑皮质或皮质下病灶(直径>1．5cm)。(2)小血管性①有或无明确卒中病史；②认知障碍相对缓慢发病；③影像学显示有多发腔隙性脑梗死或广泛白质病变，或两者并存。(3)低灌注性①有导致低灌注的病因：如心脏骤停、急性心肌梗死、降压药物过量、失血性休克、脑动脉狭窄等；②纵知障碍与低灌注事件之间有明确的因果及时间关系。3.出血性血管性认知障碍(1)明确的脑出血病史(包括脑实质出血、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿等)；(2)认知障碍与脑出血之间有明确的因果及时间关系；(3)急性期影像学可见相应的出血证据。4.其他脑血管病性血管性认知障碍(1)除上述以外的血管病变，如脑静脉窦血栓形成、脑动静脉畸形等；(2)认知障碍与血管病变之间有明确的因果及时间关系；(3)影像学显示有相应的病灶。5.脑血管病合并AD(1)脑血管病伴AD①首先有脑血管病病史，发病后一段时间内逐渐出现以情景记忆为核心的认知障碍，这种记忆障碍不符合血管病变导致记忆障碍的特征；②影像学有脑血管病的证据，同时存在海马和内侧颞叶萎缩；③高龄发病，有AD家族史支持诊断；50 ④脑脊液总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增高，Aβ42降低支持诊断。(2)AD伴脑血管病①临床符合AD特征，隐袭起病，缓慢进展。以情景记忆为核心认知损害；病程中发生脑血管病，可使已存在的认知损害加重；②影像学有海马和内侧颞叶萎缩，同时有本次脑血管病的证据；③高龄发病，有AD家族史支持诊断；④脑脊液tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增高。Aβ42降低支持诊断。脑小血管病诊断推荐意见：脑小血管病的临床表现缺乏特异性，诊断主要依靠影像学检查。目前临床上没有直接显示脑小血管病的检查方法。头颅MRI是检查脑*小血管病最重要的手段。推荐常规检查序列包括T1、T2、T2GRE、T2-FLAIR和DWI。这种序列组合可以满足诊断脑小血管病变引起的腔隙性脑梗死、脑出血、脑微出血和白质病变的需要。增加SWI可以更加敏感地反映脑微出血信息。脑小血管病在MRI影像学上的表现主要有：新发小的皮质下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩。51 附表2MoCA量表中文版姓名：_________性别：_____出生日期：_________教育水平：_________检查日期：_________视空间与执行能力得分画钟表（11点过10分）（3分）戊甲5结束2乙1复制立方体开始丁43丙[][][][][]轮廓数字指针___/5命名[][][]___/3读出下列词语，然后由面孔天鹅绒教堂菊花红色记忆患者重复上述过程重第一次不计分复2次，5分钟后回忆。第二次注意读出下列数字，请患者重复（每秒1个）。顺背[]21854倒背[]742___/2读出下列数字，每当数字出现1时，患者敲1下桌面，错误数大于或等于2不给分。[]52139411806215194511141905112___/1100连续减7[]93[]86[]79[]72[]654~5个正确给3分，2~3个正确给1分，全部错误为0分。___/3语言重复：我只知道今天张亮是来帮过忙的人。[]狗在房间的时候，猫总是躲在沙发下面[]___/2流畅性：在1分钟内尽可能多地说出动物的名字。[]_____________________(N≥11名称)___/1抽象词语相似性：香蕉—桔子=水果[]火车—自行车[]手表—尺子___/2延迟回忆时不能提醒面孔[]天鹅绒[]教堂[]菊花[]红色[]仅根据非回忆分类提示提示回忆多选提示得分___/5定向日期[]月份[]年代[]星期几[]地点[]城市[]___/6总分___/3052 附表3脑小血管病患者调查表填表日期：______年___月___日患者编号：______基本情况姓名：_______性别：男□女□年龄：______岁民族：_______电话：____________职业：______受教育程度：未受教育□小学□中学或以上□工作性质：体力劳动□脑力劳动□其它______身高：_____cm体重：_____kgBMI：______个人病史既往史：高血压□糖尿病□高脂血症□冠心病□心房纤颤□低血压□脑梗死□帕金森氏病□高同型半胱氨酸血症□其它_____________烟酒史：吸烟□___年，___支/日饮酒□___年，___ml/日药食过敏史：是□否□如有，请记录________家族史：高血压□糖尿病□冠心病□认知功能障碍□其它________神经心理学评估MoCA评分：________相关检查空腹血糖：________低密度脂蛋白胆固醇：________中医四诊信息症状53 反应迟钝□沉默寡言□神情呆滞□词不达意□言语重复□皮肤黏膜淤血斑□面色晄白□面色赤□面色萎黄□面色晦暗□唇淡□唇紫□发白易脱□形体消瘦□肌肤甲错□痛无定处□头晕□头胀痛□头刺痛□耳鸣□听力减退□视物模糊□头昏眼花□目涩□口苦□口干□咽干□口臭□口涎外溢□牙齿松动□自汗□盗汗□五心发热□畏冷□心悸怔忡□胸闷□气短□善太息□懒言□神疲□倦怠乏力□急躁易怒□情志抑郁□胆怯易惊□忧愁思虑□咳吐痰涎□食少腹胀□恶心欲呕□脘痞胀□肢体麻木□腰膝酸软□腰痛□肢胫酸楚□筋惕肉瞤□肢体笨拙□步履艰难□多食易饥□纳呆□失眠□多梦□嗜睡□便秘□便干□便溏□五更泻□小便清长□夜尿频□小便失禁□小便短赤□性欲减退□舌舌淡红而小□舌赤□舌淡□舌淡水滑□舌淡胖□舌紫黯□舌边齿印□舌有斑点□舌体震颤□苔黄□少苔□苔腻□苔薄白□苔白□脉脉沉细□脉细数□脉弦□脉滑□脉细弱无力□脉沉涩□尺脉弱□脉缓□脉芤□本人所提供以上情况属实，患者签名_______记录医师签名________54 致谢三年的硕士研究生时光一晃而过，在这里衷心感谢敬爱的导师刘玲教授在学业上的谆谆教导及悉心栽培，在生活上的细心体贴及照顾。本文是在刘玲老师的精心指导下完成的，三年的时光不仅让我学到了临床专业知识，也感受到了慈母般的温暖，学会了做人的道理。刘老师严谨的工作态度，高尚的医德和孜孜不倦学习的态度是我学习的榜样，真诚感谢刘老师对我的教导！感谢在临床实习及规培期间湖北省中医院的各位老师们，使我的临床知识和实践完美结合并更上一层楼。感谢师兄弟和师姐妹的帮助和照顾，感谢我的两位同门在困难时互帮互助，团结有爱。感谢一起努力奋斗的同学和朋友们，更感谢一直默默支持我的家人，谢谢你们！感谢各位评审专家老师们在百忙之中来参加我的论文答辩并给予批评指正，谢谢！55
