脑利钠肽在重症手足口病中的应用研究

《脑利钠肽在重症手足口病中的应用研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号：R72单位代码：11840密级：公开学号：022831504015西安医学院硕士学位论文脑利钠肽在重症手足口病中的应用研究ApplicationofBrainNatriureticPeptideinSevereHand-Foot-MouthDisease研究生：______刘宇阳___________年级：______2015级___________导师组长：______李安茂___________导师成员：_邓慧玲、李小青、_______汪治华、潘永康______学位门类：___临床医学硕士专业学位学科（专业）名称：____儿科学_____________研究方向：___感染方向________2018年6月 西安医学院学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权西安医学院可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本学位论文属于（请在以下相应方框内打“√”）：1、保密□，在年解密后适用本授权书。2、不保密□。作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 摘要摘要背景及目的：脑利钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基组成的多肽。日本学者Sudoh1988年首先从猪脑中分离发现，随后研究发现，BNP广泛分布于心、肺、肾等其他部位。目前研究发现，BNP在多种疾病中均发挥重要作用；但目前对于BNP与手足口病的研究很少，故本研究第一部分旨在探讨BNP在重症手足口病中发挥的作用；循环衰竭、神经源性肺水肿均是危重症手足口病死亡的主要原因，随着呼吸机的成熟应用，神经源性肺水肿得到控制后仍有部分患儿死于循环衰竭，但目前尚缺乏预测循环衰竭的预警指标。故本次研究第二部分主要通过探讨危重症手足口病循环衰竭的相关因素，明确它们对预后的影响。通过本次研究，向临床医生提供评估病情及预后的生物学指标，帮助临床医生对疾病严重程度及发展方向早判断，早认识、及时予以相应的治疗，降低疾病的致残率及死亡率。对象与方法：收集2015年1月-2017年12月于西安市儿童医院感染科住院治疗的HFMD患儿386例为研究对象，纳入病例组，根据病情严重程度将病例组研究对象分为普通型组(150例）、重症组(120例)、危重症组（80例）和死亡组（36例）。选择同期在我院儿保科体检的100例健康儿童为对照组。检测病例组各组急性期、恢复期（除外死亡组）及对照组儿童血浆BNP水平，比较病情不同时期血清BNP水平差异，并利用ROC曲线明确普通型及重症手足口病间BNP的临界值。另外，对危重症组、死亡组116例患儿联合检测左室射血分数、心率、血压、肌酸激酶同工酶、高敏肌钙蛋白T、氧分压及氧合指数水平等，分析两组间上述指标水平的差异是否具有统计学意义。I 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文结果分析：1）采用回顾性分析对不同严重程度HFMD病例及对照组患儿BNP水平进行分析研究。分析发现，当HFMD急性期，病例组BNP水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；死亡组BNP水平显著高于危重症组、重症组、普通型组，差异具有统计学意义(P<0.05)；危重症组BNP水平显著高于重症组及普通型组，重症组BNP水平显著高于普通型组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。另外，病例组恢复期BNP水平明显低于急性期，差异具有统计学意义(P<0.05)；病例组恢复期BNP水平与对照组无明显差异(P>0.05)。2）根据普通型组及重症组手足口病BNP的ROC曲线表明，普通型手足口病及重症手足口病间的BNP临界值是189.4pg/ml，此值的敏感性为84%，特异性为82%。3）对危重症组及死亡组患儿完成左室射血分数、BNP、心率、血压、肌酸激酶同工酶、高敏肌钙蛋白T、氧分压及氧合指数水平8项指标的比较，发现两组间左室射血分数、BNP、心率、血压水平差异均具有统计学意义(P<0.05)，两组间肌酸激酶同工酶、高敏肌钙蛋白T、氧分压及氧合指数水平均无明显差异(P>0.05)。结论：1）BNP水平与病情严重程度成正比，即病情越重血浆BNP水平越高；当BNP为189.4pg/ml时，提示手足口病有向重症发展的可能。BNP水平不仅有助于判断病情严重程度并且在预后评估方面发挥重要作用。2）对于危重症手足口病患儿，当出现心率、血压、BNP及左室射血分数明显异常时往往提示预后不良，它们是危重症手足口病循环衰竭甚至死亡的危险因素。关键词：手足口病，脑利钠肽，循环衰竭，危险因素，评估作用II 摘要AbstractResearchbackgroundandpurpose:Brainnatriureticpeptide(BNP)isapolypeptideconsistingof32aminoacidresidues.TheJapanesescholarSudohfirstisolateditfrompigbrainsin1988andlaterfoundthatBNPiswidelydistributedinotherpartssuchastheheart,thelungs,andthekidneys,etc.CurrentstudieshavefoundthatBNPplaysanimportantroleinmanydiseases.TherearefewstudiesonBNPandhand-foot-mouthdisease.Therefore,thefirstpartofthisstudyaimstoexploretheroleofBNPinseverehand-foot-mouthdisease.Circulatoryfailureandneurogenicpulmonaryedemaarethemaincausesofdeathfromseverehand-foot-and-mouthdisease.Withthematurationofventilators,somechildrenstilldiefromcirculatoryfailureaftercontrollingforneurogenicpulmonaryedema.However,thereisstillalackofearlywarningindicatorsforpredictingcirculatoryfailure.Therefore,thesecondpartofthisstudymainlydiscussesthefactorsrelatedtocirculatoryfailureincriticallyillhand,footandmouthdisease,anddefinestheirimpactonprognosis.Thisresearchcanhelpcliniciansdiagnoseearlyontheseverityandthedirectionofthedevelopmentofthediseaseandprovideappropriatetreatmentintimetoreducethemorbidityandmortalityofthedisease.Researchobjectsandresearchmethods:Theresearchobjectsarethe386patientswithHFMDwhowerehospitalizedinXi’anChildren’sHospitalfromJanuary2015toDecember2017.Accordingtotheseverityofthedisease,thesubjectsweredividedintothemildgroup(150cases),theseveregroup(120cases),thecriticalgroup(80cases)andthedeathgroup(36cases).Atthesametime,100III 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文healthychildreninXi’anChildren'sHospitalwereselectedasthecontrolgroup.Firstofall,todetectthelevelsofplasmaBNPofacutephaseandconvalescentphase(exceptdeathgroup)inthecontrolgroupandthecasesgroups,analyzethedifferencesofBNPlevelsbetweendifferentgroupsindifferentperiod,andclearthecriticalvalueofthelevelsofBNPbetweenthemildHFMDandthesevereHFMD.Atthesametime,116casesofcriticalgroupanddeathgroupdetectedleftventricularejectionfraction、heartrate、bloodpressure、creatinekinaseisoenzyme、high-sensitivitytroponin、oxygenpartialpressureandoxygenindex，andthedifferencesofaboveindexesbetweenthetwogroupswerecompared.Researchresult:1)ThedifferenceofBNPlevelbetweenthecasegroupandthecontrolgroupwasstatisticallysignificantintheacutephaseofthedisease.ThelevelofBNPinthedeathgroupwassignificantlyhigherthanthatinthecriticalgroup,theseveregroupandthemildgroup，andthedifferencewasstatisticallysignificant.ThelevelofBNPincriticalgroupwassignificantlyhigherthanthatintheseveregroupandthemildgroup,andBNPlevelinseveregroupwassignificantlyhigherthanthatinthemildgroup,andthedifferenceswerestatisticallysignificant.Inaddition,thelevelofBNPintherecoveryperiodofthecasegroupwassignificantlylowerthanthatintheacutephase,andthedifferencewasstatisticallysignificant.TherewasnosignificantdifferenceofthelevelofBNPbetweenthecontrolgroupandtherecoveryperiodofthecasegroup.2)AccordingtotheROCcurveofBNPinmildhandfootandmouthdiseaseandseverehandfootandmouthdisease,thecriticalvalueofBNPinmildhandfootandmouthIV 摘要diseaseandseverehandfootandmouthdiseasewas189.4pg/ml,andit’ssensitivitywas84%andthespecificitywas82%.3)Therewasnosignificantdifferencebetweenthecriticalgroupandthedeathgroupofcreatinekinaseisoenzyme,high-sensitivitytroponin,oxygenpartialpressureandoxygenationindex.Thedifferenceofleftventricularejectionfraction,BNP,heartrate,bloodpressurelevelsbetweenthetwogroupswerestatisticallysignificant.Researchconclusion:1）ThelevelofBNPisproportionaltotheseverityofthedisease.Themoreseverethediseaseis,thehighertheBNPlevelis.AndwhenBNPwas189.4pg/ml,itsuggeststhatsevereHFMDhasthepotentialtodevelopintoseveredisease.ThelevelsofBNPnotonlyhelptodeterminetheseverityofthediseasebutalsoplayanimportantroleinprognosisevaluation.2）Abnormalheartrate,bloodpressure，BNPandLVEFoftenindicatepoorprognosisinpatientswithseverehand-foot-mouthdisease.Theyarethevitalfactorsforcirculatoryfailureandevendeathinpatientswithseverehand-foot-mouthdisease.Keywords:Handfootandmouthdisease,B-typenatriureticpeptide,Criticalvalue,Riskfactor,EvaluationfunctionV 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文目录1前言................................................................................................11.1研究目的与意义.........................................................................11.2国内外研究现状.........................................................................21.2.1手足口病概述...................................................................................21.2.2BNP研究进展概述..........................................................................112资料与方法............................................................................132.1研究对象...................................................................................132.2病例纳入及分组标准...............................................................142.3排除标准...................................................................................142.4标本采集及检测方法.............................................................152.5统计学方法..........................................................................163结果........................................................................................163.1急性期病例组及对照组脑利钠肽水平比较..........................163.2急性期不同严重程度手足口病脑利钠肽水平比较..............163.3病例组恢复期与急性期、对照组脑利钠肽水平比较..........183.4普通型及重症手足口病患儿BNP的ROC曲线......................183.5危重症组及死亡组实验室检查指标比较分析.....................204讨论.......................................................................................224.1探讨BNP在重症手足口病中的作用......................................224.2危重症手足口病循环衰竭的相关因素分析..........................24VI 目录5结论....................................................................................................296不足与展望.......................................................................................30致谢.............................................................................................31参考文献..................................................................................................32文献综述......................................................................................48攻读学位期间发表的论文...........................................................59VII 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文主要符号表英文缩写英文全称中文全称HFMDHand-foot-mouthdisease手足口病NPRNatriureticpeptidereceptor脑利钠肽受体CV-A16CoxsackievirusA16柯萨奇病毒A16CV-A6CoxsackievirusA6柯萨奇病毒A6CV-A10CoxsackievirusA10柯萨奇病毒A10CV-BCoxsackievirusB柯萨奇病毒B组EVEnterovirus肠道病毒EV71Enterovirus71肠道病毒71ECHOEntericcytopathogenichumanorphanvirus埃可病毒ECMOExtra-CorporealMembraneOxygenation体外膜肺氧合技术LVEFLeftventricularejectionfraction左室射血分数BNPBrainnatriureticpeptideB型脑利钠肽NT-proBNPN-TerminalPro-B-TypeNatriureticPeptideN端脑利钠肽前体CK-MBCreatinekinase-MB肌酸激酶同工酶Hs-cTnHighsensitivecardiactroponin高敏肌钙蛋白PO2PartialPressureofOxyge氧分压PO2/FiO2OxigenationIndex氧合指数NSMNeurogenicstunnedmyocardium神经源性心肌顿抑VIII 前言脑利钠肽在重症手足口病中的应用研究1前言1.1研究目的与意义手足口病（handfootandmouthdisease，HFMD)是一种急性丙类传染病，由多[1]种肠道病毒感染引起，常见的病原体为CA-16、EV71。普通型手足口病预后好，部分重症手足口病病情进展迅速，从病初至死亡仅需数小时，部分患儿虽救治成功仍遗留神经系统后遗症，对儿童的生命及生存质量造成严重影响。在临床工作中，对病情早判断、及时予以对症治疗有重要意义。[2]2011年重症手足口病救治专家共识中提到，可以根据患儿的临床表现及体征等作为重症HFMD早期识别依据，典型的临床表现及体征对识别重症病例具有重要提示作用，但不典型的临床表现往往易被忽略，当患儿出现频繁抽搐、叹气样呼吸或咳粉红色泡沫痰等表现时往往延误了患儿最佳治疗时机，预后不佳，故对病情进展有提示作用的客观实验室指标在临床工作有很大的价值。通过观察相关指标的变化对病情严重程度做出正确快速的判断，有助于临床医生及时调整治疗方案、改善预后。BNP是一种多肽激素，主要由心肌细胞分泌，发挥排钠利尿扩血管作用，近年来在[3-5]心力衰竭的诊断、疗效判断及预后等方面均发挥重要的临床意义。有研究发现BNP[6]在手足口病患儿中是升高的，本次研究将回顾性分析不同严重程度手足口病患儿血浆BNP水平，明确BNP对于手足口病患儿病情评估的重要作用，以期帮助临床医生早期识别病情，早治疗，改善病情进展结局，减少致残率及致死率。1 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文神经源性肺水肿、循环衰竭均是手足口病的重要死亡原因。既往我院在HFMD的救治过程中发现，危重症HFMD患儿及时予以呼吸机辅助呼吸及血管活性药物治疗后神经源性肺水肿得到控制，仍有部分患儿最终因循环衰竭而死亡，但目前为止尚缺乏有效预测循环衰竭的预警指标。氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）、心率、血压、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、高敏肌钙蛋白(hs-TnT)、B型脑利钠肽（BNP）及左室射血分数(LVEF)等是客观评价机体心肺功能的指标，本研究通过对上述指标进行研究分析，探讨循环衰竭的相关因素，明确它们对预后的影响作用。1.2国内外研究现状1.2.1手足口病概述手足口病为肠道病毒感染导致的急性传染病，是儿童的常见病、多发病。下面主要对手足口病流行病学特征、临床特征及治疗等方面的研究进展做一概述。1.2.1.1手足口病的流行病学特征①手足口病在我国的流行概况自1957年新西兰首次报道手足口病，其后其他国家相继有该病的暴发及报道；我国在1981年上海市首次报道该病，其后各省份陆续有该病的报道，并且有暴发流行，2008年春季安徽阜阳手足口病再次暴发，婴幼儿普遍易感，发病率高，共报告6882例病例，死亡率高，约为82/10万，对社会及家庭造成了不良影响，我国在2008年5月2日正式将手足口病纳入丙类法定传染病的报告和管理。从2009至今手足口病的发病率及死亡率均居我国丙类传染病之首（以下数据来自中国疾病预防控制中心，http://www.chinacdc.cn/），严重危害儿童的健康。从2009年至今，手足口病发病2 前言人数共约1769万例，死亡人数共3506例。手足口病具有高发病率、高死亡率的特点，部分患儿虽救治成功仍遗留部分后遗症，对儿童的生存质量造成严重的影响。②手足口病传染源及传播途径手足口病的传染源主要为人，人是目前已知的肠道病毒的唯一宿主。手足口病多发生于学龄前儿童，1至5岁儿童为该病的易感人群，考虑与此年龄段儿童免疫功能发育不完善及卫生习惯差等有关。少年儿童及成人感染后多不发病，成为隐性感染者。患者及隐性感染者均为传染源，且患者与隐性感染者的比例为1:100，疫情流行期间隐性感染者及患者都是主要传染源，而散发期隐性感染者是主要传染源，手足口病隐性感染者同样是手足口病传播链的关键环节。目前我国手足口病的隔离期为2周，肠道病毒的传染力始于发病的前几天，在发病后的一周内传染性最强，在咽喉部及粪便中均可以检测到病毒的存在，其中肠道病毒在患儿的口鼻分泌物持续存在达3～4周，而肠道可持续6～8周排除病毒，甚至有[7]部分病患可持续长达10周之久；并且赵仕勇等研究发现肠道排毒时间与不同病原体感染有关，如：CA16感染所致的手足口病肠道排毒的持续时间较EV71感染所致的手足口病肠道排毒持续时间短，除此外，不同严重程度患儿排毒的持续时间也不相同，他们发现重症患儿粪便病毒检测阳性的持续时间明显久于普通型患儿，这样会造成部分[8-11]患儿解除隔离或复学后肠道仍在排毒,也成为了隐性感染者。进入机体的肠道病毒可以在扁桃腺增殖，导致唾液及口鼻分泌物中携带高浓度的病毒，经空气或密切接触传播本病；同时，肠道病毒也会在肠道定植、复制，导致排出的粪便中含有高浓度肠道病毒，儿童通过接触患者的粪便及被污染的手、玩具、餐[12]具等均可被感染。手足口病全年均可发生，4-7月、9-11月为高峰期，托幼机构在此期间容易造成疾病的暴发流行。3 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文③手足口病病原学研究多种肠道病毒均可引起手足口病，主要的病原体有柯萨奇病毒A组（CA）16、2、4、5、6、8和10型，柯萨奇病毒B组（CB）1-5型，肠道病毒71型（EV71）及部分[13、14]埃可病毒（ECHO）等，以CA-16及EV71最为常见。自2013年以来其他肠道病毒（其他肠道病毒以CA-6和CA-10为主）的感染率较前升高，并且引起重症、死亡的比例也在上升（数据来自中国疾病预防控制中心http://www.chinacdc.cn/），但EV71仍是重症HFMD的主要病原体，常昭瑞等对2017年1-5月全国手足口病肠道病毒病原学监测发现，EV71感染所致的重症HFMD占62％，对死亡病例进行病原学检测发[15]现约93%患儿存在EV71感染。不同的病原体感染表现的临床症状不完全相同。CA-16及EV71是最常见的病原体，其中CA-16感染多为普通型病例，以发热、皮疹为主要表现，引起重症手足口病百分比很小，CA-16感染皮疹典型，手、足、臀部多为斑丘疹，口腔疱疹分布广泛，数量较多；EV71具有高度的嗜神经性，被认为是继脊髓灰质炎病毒后最受关注的嗜神经性肠道病毒，易侵犯神经系统引发重症，EV71感染皮疹通常小、厚、硬、少，不易发现，[16-18]容易造成漏诊或误诊延误病情。既往多认为，手足口病的皮疹具有“四不像（不像蚊虫叮咬、不像药物疹、不像水痘、不像口唇牙龈疱疹）”和“四不（不痛、不痒、[19]不结痂、不留疤）”特点。近几年，其他肠道病毒感染率明显上升，皮疹不再是上述典型的手足口病皮疹，CA-6感染的皮疹以大疱表现为特点且伴明显痒感，累及身体多个部位甚至全身，皮肤损害的程度较EV71、CAl6感染者严重，皮疹后期可出现结痂、[17、脱皮和色素沉着，部分病例恢复期可出现脱甲病，虽然皮损严重但很少引起重症病例20-22]。1.2.1.2手足口病的临床特征4 前言①EV71感染致重症手足口病发病机制研究[22]肠道病毒属于RNA病毒，目前国内外研究尚未发现可以治愈的特效药物。近年来学者们致力于研究重症手足口病的发病机制，从发病机理上阻断疾病进展，对疾病的控制将能得到很大的进步。EV71是引起重症手足口病的主要病原体，但目前对于EV71感染致重症手足口病的发病机制尚不明确，学者们推测可能与下列因素相关。1)病毒毒力及宿主基因：EV71是引起重症HFMD的主要病原体，其他肠道病毒感染多为轻症，EV71感染累及神经系统可能与其存在神经毒性有关，但目前尚无证据。EV71是小RNA病毒科肠道病毒属的单正链RNA病毒，由4种病毒衣壳蛋白(VPl-VP4)和7种非结构蛋白(2A-2C)及(3A-3D)组成。决定EV71病毒抗原性的主要是衣壳蛋白，4种结构蛋白中，VP1-VP3均暴露在病毒颗粒表面，VP4则包埋在病毒颗粒外壳的内侧，故抗原决定簇主要位于VP1-VP3，其中VPl区含有重要的中和抗体识别位点，决定了病毒的抗原性，VP1区的结构差异是EV71病毒与其他肠道病毒的差异所在，即EV71具有强致病性与其VPl区的结构差异有关。VP1基因具有显著的基因多态性，这与病毒血清型密切相关；根据病毒衣壳蛋白VPl核苷酸序列的差异，可将EV71分为A、B、C基因[14、24-29]型，B、C基因型又有B0～B5、C1～C5亚型。既往研究发现不同的基因型与临床症状的轻重可能存在相关性，但目前研究发现EV71感染引起的临床症状与病毒的基因型并无关联，即不同基因型的毒株均可引起严重的神经系统感染或轻微的临床症状，[27、29]故目前EV71的毒力相关位点尚需进一步研究发现。疾病严重程度除了与病毒本身的毒力有关外，与宿主对病毒的易感性也有关。既往有研究发现，EV71感染者中HLA-A33基因检出率高于对照人群，HLA-33基因与EV71易感性相关，同时发现HLA-A2基因与5 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文心肺功能衰竭的发生有明显相关性，目前发现HLA-G参与了EV7l感染的发生、发展过[30-32]程。2)病毒的特异性受体：病毒受体是病毒感染宿主细胞、影响病毒宿主特异性和组织亲嗜性的重要因素。目前发现的EV71受体主要有清道夫受体B2(SCARB2)、P选择素糖蛋白受体-1(PSGL-1)、膜联蛋白2（Anx2）和树突状细胞特异性细胞间黏附分子-３-结合非整合素[DC-SIGN(CD209)]等；SCARB2受体广泛分布于各种组织、器官中，PSGL-1主要分布于髓系、淋巴系、树突细胞系,DC-SIGN(CD209)主要表达于不成熟树突状细胞和某些亚类的巨噬细胞表面,Anx2主要表达在人类内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞等；其中，PSGL-1、SCARB2受体均与病毒的结合、内化有关，SCARB2受体与病毒脱衣壳也有关；Anx2受体对病毒进入细胞的能力有提高作用，还可以使病毒产量提高；DC-SIGN在EV71与树突状细胞粘附、摄取抗原和诱发机体免疫应答中发挥重要[33-37]角色。目前发现的几种受体仅是EV71感染特异性组织的部分受体，病毒感染机体过程尚有未识别的受体参与，并且病毒与受体之间相互作用的信号传导、各个受体之间的相互作用等问题进一步研究探索。3)机体免疫功能紊乱及细胞因子的改变：研究发现EV71型手足口病患儿存在免疫功能紊乱，而免疫调节功能障碍与HFMD的发生发展密切相关。经研究发现，HFMD患儿体内T细胞、NK细胞百分比较对照组明显降低，随着病情加重有逐渐下降的趋势，而B淋巴细胞百分比高于正常人群；同时，发现患儿体内免疫球蛋白A、G水平较对照[30、38-40]组降低。在细胞因子检测中，疾病早期细胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ水平增[30、38-40]高，随着病情加重，TNF-α、IFN-γ逐渐下降，而IL-10、IL-13呈持续性升高。免疫功能紊乱和由此产生的促炎/抗炎状态失衡与手足口病重症化相关。6 前言4)肠黏膜屏障功能及肠道菌群的变化：手足口病的传播方式主要为粪-口途径。[41、42]刘宇阳等通过对不同严重程度手足口病肠道黏膜屏障功能检测发现，随着病情进展肠道屏障功能受损越严重；考虑与肠道病毒进入机体后，肠道细胞有病毒特异性受[43]体，通过配受体结合病毒在肠道细胞中增殖，破环肠道细胞间的紧密连接有关，另[44、45]一方面，苏宇飞等研究发现手足口病患儿肠道菌群也发生了变化，而健康的肠道微环境是肠道屏障的重要组成部分，所以考虑手足口病的发生与肠道功能的变化相关。5)神经源性肺水肿的发病机制：EV71具有嗜神经性，容易侵犯神经系统。既往对死亡患儿尸检发现在中枢神经系统神经元和轴突上可以检测EV7I病毒抗原及其mRNA，EV71可直接损伤CNS并引起病变，推测可能是通过血源性、外周神经逆向感染或其他途径感染中枢神经系统；有研究认为EV71病毒首先经呼吸道或胃肠道进入人体，在局部定植、繁殖增生，随之进入血液循坏，形成“病毒血症”，最后通过血液循环突破[46、47]血脑屏障积聚于中枢神经系统，但邓慧玲等发现手足口病患儿的严重程度与病毒[48]数量的多少无关，柳楠通过动物实验发现病毒进入机体早期并未发生严重的体征改变和中枢神经感染，均提示病毒血症可能不是EV71病毒传播的主要途径。目前学者们认为血液不是肠道病毒侵犯神经系统的主要方式，逆向轴突转运是EV71进入中枢神经[30、48-53]系统的主要方式。重症HFMD患儿的中枢神经系统中，以脑干、延髓的损伤最为严重，受累部位病理检查发现：大量淋巴细胞、单核细胞浸润明显，围绕在脑实质血管周围呈“袖套状”；神经元有不同程度的变性、坏死及液化，大小不等、形状不规[49-53]则的筛网状或镂空状软化灶形成等现象。当EV71侵及脑干，破坏脑干组织的腹侧髓、内侧髓及尾髓，引起自主神经功能紊乱、交感神经过度兴奋，形成“交感风暴”，引起机体短时间内血中儿茶酚胺含量迅速增高，儿茶酚胺类物质可使周围血管强烈收缩，大量血液回流入心脏，造成体循环压力增加，大量血液由体循环进入肺循环，导7 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文致肺静脉压力迅速升高，肺毛细血管静水压同时升高，液体由血管内渗入肺间质和肺[30、52、54-56]泡引起神经源性肺水肿(NPE)，推测这是神经源性肺水肿发生的机制之一。除了上述“交感风暴”外，还有冲击伤理论及肺毛细血管渗透性学说、免疫炎症反应等机制，其中，冲击伤理论及肺毛细血管渗透性学说都以“交感风暴”为基本要素。冲击伤理论认为：交感神经兴奋性增强，儿茶酚胺物质大量释放，外周血管收缩，体循环阻力增加，大量血液从高阻力的体循环进入肺循环，血管内皮细胞在血流的冲击下造成损伤，导致体内血管活性物质（如组织胺、缓激肽等）大量释放，血管通透性增加，大量血浆外渗导致肺部水肿；肺毛细血管渗透性学说：交感神经兴奋性增强，导致肺组织α、β肾上腺能受体表达失调；α受体高表达，β受体水平低表达，从而导[30、致肺部毛细血管通透性增加、清除过多组织液的能力下降，血浆外渗引起肺部水肿52、54-56]。综上，NPE的发生是个复杂的病理生理过程，与多种因素相互作用有关。②手足口病的临床分类、分期[1]根据2010版手足口病诊疗指南，手足口病分为普通病例及重症病例两类，普通型HFMD主要表现为手、足、臀及口腔等部位的皮疹，伴或不伴有发热，患儿预后良好。少数普通型病例病情进展累及神经系统发展为重症病例，重症病例中又包括了重型及危重型，其中重型病例有神经系统受累表现，如精神差、嗜睡、易惊、肢体抖动，肌阵挛等表现，危重型患儿需满足下列情况之一：①频繁抽搐、昏迷、脑疝；②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部湿罗音等；③休克等循环功能不全表现。根据肠道病毒[2]71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识，将EV71感染致手足口病分为五期，分别为手足口出疹期（第1期）、神经系统受累期（第2期）、心肺功能衰竭前期（第3期）、心肺功能衰竭期（第4期）及恢复期（第5期）。第1期主要临床表现为发热、出疹，此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈；少数病例病情进8 前言展进入第2期，出现神经系统受累表现，此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈；第3期患儿出现心率、呼吸增快，出冷汗、四肢发凉，血压、血糖升高等表现；第4期患儿有心动过速(个别患儿心动过缓)，呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克等表现，亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等，心肺功能衰竭前期及本期多发生在病程5d内，均属于手足口病重症病例危重型，当病情进展至本期，往往预后差，病死率较高；第5期体温逐渐恢复正常，神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复，少数可遗留神经系统后遗症状。病情进展多发生在病程5天内，从第2期发展到第3期多在1d以内，偶尔在2d或以上，从第3期发展到第4[2]期有时仅为数小时，病情进展迅速，危害性大。③重症手足口病的早期识别[2]重症专家共识中指出：年龄小于3岁；持续高热不退；出现精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力等神经系统受累表现；不明原因的呼吸、心率增快；出现循环不良表现；高血糖、高血压；外周血白细胞计数明显增高等是病情发展为重症危重型病例的[1]高危因素。除此之外，也有学者使用小儿危重病例评分（PCIS）评估重症手足口病的预后和严重程度，他们发现PCIS可以预测重症HFMD儿童的并发症和预后，然而，PCIS[57]的现有评分系统不能全面评估HFMD的严重程度。目前临床工作中，对于手足口病严重程度的评估仍主要依靠临床症状及体征，如上述，重症手足口病进展快，早发现、早治疗与患儿预后密切相关。近年来，很多学者致力于研究能反应病情严重程度的客观指标，除了2011版专家共识中提到的：白细胞计数明显升高、高血糖是重症的危险[58-60]因素外，研究发现BNP对病情评估也有重要作用。1.2.1.3手足口病的治疗9 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文普通型手足口病一般预后良好，不会遗留后遗症或危害患儿生命健康，但部分重型手足口病病情进展迅速，预后差，但目前临床上尚无特效治疗方法，故当HFMD诊断明确时，密切关注患儿病情变化，及时发现重症病例并予以干预治疗是治疗的关键。当神经系统受累（第2期）时，需予以抗病毒、降颅压治疗，利巴韦林为广谱抗病毒药物，对DNA病毒及RNA病毒均有抑制作用，体外试验证实利巴韦林对EV7l复制有抑制作用，故对于重症HFMD患儿可予以利巴韦林抗病毒治疗；重症HFMD神经系统[2、受累，颅内压增高时，予以甘露醇或甘油果糖等控制颅内压，并且适量控制液体入量61]。对于神经系统受累期，静注人免疫球蛋白及激素的应用尚存在争议。在2011版的重症手足口病专家救治共识中提到，第2期一般不主张使用糖皮质激素，第3期和第4期可以酌情使用，有学者认为手足口病神经源性肺水肿的发生与机体炎症风暴密切相关，早期应用小剂量激素不仅可以减轻炎症反应还可以改善微血管通透性，对于肺水肿及脑水肿的恢复有积极作用，故早期小剂量应用可以缓解病情进展；但也有学者认为激素的应用使免疫抑制，促使病毒在机体内增殖、扩散，会加重病情，且进行对照研究发现应用大剂量或小剂量激素治疗均对病情缓解无明显作用，对病死率无改善，[62-65]故在不建议使用激素治疗。另外，对于静注人免球蛋白的应用，专家共识建议第2期不常规使用，有脑脊髓炎和高热等中毒症状严重的病例可考虑使用，当病情发展至第3期应用能起到一定的阻断病情作用，但病情发展至第4期时应用价值有限，静注人免疫球蛋白有多种特异性抗体，对病毒有中和作用，并且可以调节免疫反应，抑制[2、61、66]病毒的繁殖、复制及机体的炎症反应。除此之外，血管活性药物、机械辅助通气及体外膜肺氧合技术（Extra-CorporealMembraneOxygenation，ECMO）在重症手足口病的治疗中有重要价值，早期气管插管应用机械通气，对减少肺部渗出、阻止肺水肿及肺出血发展、改善通气和提高血氧饱10 前言和度非常关键，近些年来随着呼吸机的使用，部分神经源性肺水肿患儿的生命得以挽救。当EV71感染重症病例经机械通气、血管活性药物等治疗均无效时，可考虑应用ECMO，脑功能衰竭患者不宜应用ECMO，虽然ECMO已成功救治很多心肺功能衰竭的患者，[2]但救治EV71感染重症病例的经验很少。临床分期不同救治措施也不同，早期识别重症病例并精准评估病情严重程度成为HFMD患者治疗过程中关键的一环。1.2.2BNP研究进展概述B型脑利钠肽（BNP）是日本学者Sudoh首先从猪脑内分离所得，心脏组织含量最多。心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP基因高表达的条件。BNP基因位于人类1号染色体上，由3个外显子及2个内含子构成。接收到信号刺激后，BNP的mRNA表达迅速增多，首先翻译出由134个氨基酸组成的初始基因产物前BNP原（pre-proBNP），其迅速裂解为由108个氨基酸组成的BNP前体(proBNP)，随后再经酶作用分解为等摩尔浓度的具有生物学活性的含有32个氨基酸的B型脑利钠肽（BNP）和无生物学活性[67、68]的含有76个氨基酸N端脑利钠肽前体（NT—proBNP）。BNP分泌入血后，通过配体-受体结合发挥作用，目前发现的脑利钠肽受体（NPR）有三种：NPR-A、NPR-B、NPR-C；其中，NPR-A、NPR-B受体是鸟苷酸环化酶偶联受体，配体受体结合主要发挥生物学效应；NPR-C是细胞表面非鸟苷酸环化酶受体，其基本功能是捕获和降解利钠肽，首先通过受体介导完成利钠肽的细胞内吞，其后由细胞内的溶酶体降解，相当于清除受体。NPR-A主要分布在大的血管上，NPR-B主要分布在大脑，肾上腺和肾均含有NPR-A、NPR-B[4、两种受体,NPR-C广泛表达于体内众多组织器官中，主要存在于心、肺及肾三大器官中67、69、70]。BNP目前在成人心血管疾病中应用广泛，心力衰竭的诊断、预后判断及治疗评估中11 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文发挥重要价值，被认为是心力衰竭的敏感和特异性生物标志物，BNP的水平值与心衰严[3、4]重程度呈正相关。BNP是心力衰竭患者检测最强的神经激素，优于临床特征及传统的心肌标志物，随着BNP持续升高，提示病情在进行性加重，预后较差。研究发现BNP值除了在心力衰竭时出现异常，同时会受到性别、年龄、体重指数（BMI）、其他心血[71-73]管疾病、非充血性心力衰竭疾病等影响。其中，BNP会随着年龄的增长而增加，且女性会高于男性，考虑BNP受年龄影响与老年人左室顺应性下降，肾小球滤过率下降致血浆清除率降低有关，而女性高于男性考虑与女性雌激素分泌及其有较低的左室舒张末期顺应性有关；另外，体重指数与BNP水平之间有相关性，这与脂肪组织中含有[71-73]丰富的利钠肽系统清除受体密切相关，故循环中BNP水平与体重指数成反比。高血压、急性冠脉综合征、肥厚性心肌病、房颤、心脏瓣膜病等心血管疾病也会影响BNP水平；非心血管疾病中，发现肺动脉高压、肺栓塞、肾功能不全、败血症、蛛网膜下[74-79]腔出血等疾病均会影响BNP水平。故在临床工作中应用BNP检测时，需综合分析相关因素。在儿童领域，目前BNP在川崎病、心功能不全、肾功能不全、脓毒症及肺动脉高[80-86][87]压等儿童疾病研究中也发挥重要作用。但在儿童中，国外学者MCantinotti研究发现，BNP的参考水平应该分为两个阶段，在出生后的前4天BNP值最高，在子宫外第一周内迅速下降，其后在第一个月内缓慢下降，最后BNP浓度保持稳定，从31天到12岁没有任何显着变化，所以出生第一周内的新生儿与出生后2周到12周岁的婴幼儿两组之间BNP水平是有差异的；另外，12周岁以内的男性和女性BNP浓度无显著差异。[88]AnaL等研究也发现，在青春期开始时，儿童的BNP水平通常不存在性别差异；在整个青春期，女孩的循环BNP水平逐渐高于男孩，这可能是因为女性类固醇激素对心肌[89]细胞BNP产生的直接积极作用，以及男性荷尔蒙对这一过程的负面作用。WLZhang12 资料与方法等通过对190例健康儿童的血清BNP测定分析发现，青春期儿童BNP水平高于青春前期，且青春期女童高于男童，但差异均无统计学意义。总结国内外学者的研究发现，[87-90]血清BNP水平在儿童时期（除外新生儿期）并不受年龄及性别的影响。BNP水平在出生后明显的波动，与其在胎儿-新生儿循环过度的稳态中起重要作用有关。从胎儿到新生儿循环的转变由于肺膨胀和全身血管阻力增加伴随着肺血流量的增加；围产期循环变化导致心室容量和压力增加负载，这可能刺激心房和心室心肌细胞合成和分泌心脏利钠激素；BNP浓度的增加，通过促进尿钠排泄和降低肺血管阻力等作用，发挥减轻[86-90]出生后心室负荷的作用，这些现象的确切机制仍不清楚尚在进一步研究中。BNP的半衰期短，约为20-30min，在体外保存稳定性较差，但是其能够敏感的反映心室功能的变化，及时反应病情的变化，利于临床监测治疗效果，有更好的临床应用价值。戴文等发现，室温下采用EDTA抗凝储存的血浆标本，测定的BNP浓度在2h[91、92]内较稳定，之后逐渐下降，冷藏情况下可以延缓其降解。手足口病目前尚无可靠的反映病情变化的实验室指标，本次研究检测不同严重程度手足口病患儿及正常儿童BNP水平，探讨BNP在手足口病的中发挥的作用。另外，手足口病患儿出现循环衰竭后，治疗措施效果有限，预后往往不佳；通过对CK-MB、hs-cTn及PaO2、Pa02／Fi02、心率、血压、BNP、LVEF等指标的分析，明确对循环衰竭有预警作用的指标，将对患儿预后评估有重要意义。13 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文2资料与方法2.1研究对象病例组：选择2015年1月-2017年12月于我院感染科住院治疗的HFMD患儿386例为研究对象，男268例，女118例，平均年龄2.34±1.02岁。入选患儿年龄位于0-5岁之间，且入选病例的病程均控制在发病3天内，所有患儿均符合原卫生部发布的[1]《手足口病诊疗指南（2010年版）》诊断标准,且肠道病毒核酸检测均为阳性。对照组：选择同期在西安市儿童医院儿保科体检的健康儿童100例为对照组，男70例，女30例，平均年龄2.36±0.89岁，其年龄、性别与病例组组比较均无明显差异。2.2病例组分组参考《手足口病诊疗指南（2010年版）》临床分类及《肠道病毒71型(EV71)感染[2]重症病例临床救治专家共识(2011年版)》临床分期标准，将386例病例组患儿分为以下四组：①普通型组(150例，男110例，女40例，平均年龄2.39±0.91岁)：手、足、臀部及口腔疱疹，伴或不伴发热。②重症组(120例，男85例，女35例，平均年龄2.33±1.10岁)：出现神经系统受累表现。③危重症组（80例，男51例，女29例，平均年龄2.17±1.03岁）：出现下列情况之一者：a.频繁抽搐、昏迷、脑疝；b.呼吸减慢、呼吸困难、发绀、血性泡沫痰、肺部啰音等；c.低血压、休克等循环功能不全表现。④死亡组(36例，男22例，女14例，平均年龄2.09±0.93岁)：患儿死亡或家属放弃治疗最终死亡的患儿；四组患儿年龄、性别比较差异无统计学意义。参考上述疾病的分类标准，重症组及危重症组均属于重症手足口病，故在完善普通型及重症手足口病BNP的ROC曲线时，将上述两组病例均纳入重症手足口病进行统计分析。14 资料与方法2.3排除标准1）合并其他出疹性疾病。2）其他原因所致的脑炎、脑膜炎。3）既往有急、慢性肝肾功能不全，且肝肾功未恢复正常。4）有原发性心肺功能不全，如：先天性心脏病、严重心律失常、慢性心功能不全及其他病毒感染引起的心肺功能不全等。2.4标本采集及检测方法1）标本的采集研究组患儿于入院第2日清晨（危重症患儿入院后抽即时静脉血）、对照组儿童于体检时空腹抽取静脉血至EDTA抗凝塑料管内保留，约3～4ml作为HFMD急性期BNP血液标本；当患儿体温恢复正常>48小时、皮疹基本消退、精神食纳恢复正常后再次抽取空腹静脉血，作为恢复期BNP的血液标本；另外，对危重症患儿均抽取即时静脉血至普通试管不加抗凝剂约3-4ml行肌酸激酶同工酶、高敏肌钙蛋白T检测，另外还需抽取动脉血0.5ml置于含肝素抗凝管中行血气分析，并予以心电血氧饱和度监测、完善床头心脏超声、床旁心电图等检查。所有血液标本无溶血，立即送检。2）检测方法心肌酶学标记物采用AU2700全自动生化分析仪检测。高敏肌钙蛋白T使用配套试剂在罗氏E170电化学发光仪上进行检测。BNP采用酶联免疫法检测，试剂由美国ICAssay公司提供。血气分析检测使用GEMPrimier300血气分析仪。床头心脏超声采用PHILIPSIEE1彩色超声仪,进行心脏实时三维超声心动图检查。同时对危重症患儿进行血压检测，血压异常包括血压低于或高于正常水平。15 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文2.5统计学方法２采用SPSS18.0软件进行处理；计数资料采用χ检验，计量资料采用±s或全距（中位数）表示，随机多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义；组间比较采用非参数检验或t检验，P<0.05为差异有统计学意义。绘制普通型及重症手足口病BNP的ROC曲线，根据ROC曲线计算约登指数（约登指数=敏感度+特异度-1），约登指数最大时的临界值即为最佳诊断值。3结果3.1病例组急性期血清BNP水平与对照组比较病例组急性期血清BNP水平与对照组比较，采用Mann-Whitney检验，结果表明两组间BNP水平差异有统计学意义（Z=14.842，P<0.05）（见表1）。表1.病例组急性期血清BNP水平与对照组比较[M(P25-P75)，pg/ml]组别例数（n）BNP（pg/ml）病例组386234.00（145.00～2648.00）对照组10051.51（46.00～77.72）P<0.05注：BNP:B型脑利钠肽。16 结果3.2病例组各组间急性期血清B型脑利钠肽水平的比较病例组各组间急性期血清B型脑利钠肽水平的比较，依据图1可以发现，随着疾病进展，BNP值呈不断上升趋势（见图1）。对各组数据进一步单因素方差分析发现，其中，死亡组BNP水平明显高于危重症组、重症组、普通型组，差异具有统计学意义（P<0.05）；危重症组BNP水平显著高于重症组及普通型组，重症组BNP水平显著高于普通型组，差异均具有统计学意义（P<0.05）（见表2）。图1.病例组各组间急性期血清BNP水平比较表2.病例组急性期各组间血清BNP水平的比较（±s，pg/ml）组别例数BNP（pg/ml）a、b、c普通型组150149.59±58.37a、b重症组120255.95±103.43a危重症组804158.48±1934.47死亡组3614118.64±6329.95F486.89P<0.05abc注：BNP:B型脑利钠肽；与死亡组比较，P<0.05；与危重症组比较，P<0.05；与重症组比较；P<0.05；17 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文3.3病例组急性期和恢复期与对照组血清BNP水平的比较病例组急性期、恢复期及对照组血清BNP水平的比较。其中，病例组急性期与恢复期血清BNP水平通过Wilcoxon符号秩和检验发现，两组间BNP水平差异具有统计学意义（Z=-16.18，P<0.05）（见表3）；恢复期血清BNP水平与对照组采用t检验比较发现，两组间BNP水平差异无统计学意义（P>0.05）（见表4）。表3.病例组急性期、恢复期血清BNP水平的比较[M(P25-P75)，pg/ml]组别例数（n）BNP（pg/ml）急性期350214.55(142.15～458.57)恢复期35057.00(47.00～76.00)P<0.05表4.病例组恢复期及对照组血清BNP水平的比较（±s，pg/ml）组别例数（n）BNP（pg/ml）恢复期（病例组）35060.36±19.24对照组10058.60±25.75t0.636P>0.05注：BNP：B型脑利钠肽。3.4普通型及重症手足口病患儿BNP的ROC曲线3.4.1普通型及重症手足口病患儿BNP的ROC曲线18 结果对普通型手足口病及重症手足口病患儿BNP水平进行ROC曲线绘制发现，BNP的曲线下面积为0.896，当BNP为189.4pg/ml时，此时约登指数最大，该值对应的敏感性84%，特异性82%（见图3）。图2.普通型及重症手足口病患儿BNP的ROC曲线3.4.2界值判定根据ROC曲线，考虑灵敏度及特异度的综合因素，当BNP为189.4pg/ml时，灵敏度为84%，特异度为82%，此时约登指数最大。以此BNP为界值，进行例数统计（见２表5）。两组进行卡方检验，χ值为159.64，P<0.05。提示该界值能够很好地判定手足口病的危重程度。表5.普通型及重症HFMD不同BNP的例数组别BNP>189.4pg/mlBNP≤189.4pg/ml普通型HFMD25125重症HFMD1693119 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文3.5危重症组及死亡组两组间实验室检查比较3.5.1危重症组、死亡组患儿心肌酶学、LVEF、心率等指标的比较对两组间CK-MB、hs-TnT、心率、PaO2、PaO2/FiO2、LVEF等指标行t检验发现，两组间CK-MB、hs-TnT、PaO2、PaO2/FiO2水平差异均无统计学意义（P>0.05）；LVEF、心率水平差异均具有统计学意义（P<0.05）（见图3、4，表6）。同时，依据表2可知，两组间BNP水平差异也具有统计学意义（P<0.05）。对死亡组及危重症组的血压异常例数进行卡方检验后发现，两组血压异常例数间的差异具有统计学意义（P<0.05）（见表7）。图3.危重症组、死亡组CK-MB、心率等水平比较图4.危重症组、死亡组LVEF水平比较20 结果表6.存活组、死亡组患儿心肌酶学、LVEF、心率等指标的比较（±s，pg/ml）组别例心率（次CK-MBhs-TnTBNP（pg/ml）LVEFPaO2（mmHg）PaO2/FiO2数/分）（U/L）（pg/ml）（%）（mmHg）危重80150±2024.67±34.11±9.554158.49±1934.470.61±112.35±27.12141.41±53.81症组8.220.02死亡36199±1626.78±36.44±12.1214118.64±6329.950.38±98.94±41.56124.46±59.82组6.970.04t12.3791.1571.1169.24929.2291.7731.516P<0.05>0.05>0.05<0.05<0.05>0.05>0.05表7.危重症组、死亡组患儿血压异常的比较2组别血压正常血压异常ХP值危重症组28（35%）52（65%）5.4360.015死亡组5（13.9%）31（86.1%）3.5.2危重症组、死亡组手足口病患儿心电图改变分析危重症组、死亡组患儿心电图有ST-T改变的分别有6例（7.5%）、12例（33%）；有房性心动过速改变的分别为1例（0.12%）、6例（16%）；有右房、右室大改变的分别为6例（7.5%）、6例（16%）；有窦性心动过速改变的分别为3例(3.75%)、4例(11%)；有传导阻滞改变的分别为4例（5%）、2例（5%）；有异常Q波的分别为0例、3例（8%）；心电图正常的分别为58例（72.5%）、3例（8%）。21 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文4讨论4.1探讨BNP在重症手足口病中的作用B型脑利钠肽广泛分布于脑、脊髓、心、肺、脾脏、肾脏、卵巢、子宫等部位，以[69]心脏含量最高。心脏内BNP主要存在于左、右心房，其中，左心房BNP的含量约为右心房1/3，而左右心房的总含量约为心室的20倍。一般心脏储存的BNP含量少，接收到刺激信号时大量合成分泌，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP基因高表达的条件。脑组织中在大脑皮质、丘脑、脑桥、下丘脑、小脑及脊髓等部位均可检测到BNP，其中延髓的含量最高。当脑组织受损时血浆BNP水平升高，其升高可能与下述因素有关：1）脑组织损伤刺激心源性BNP分泌增加；2）脑损伤急性期反射性激活血压调节机制使血压升高，心脏后负荷增加导致心脏压力增大，刺激心脏分泌BNP；3）脑组织损伤后颅内压升高，机械性压迫下丘脑使BNP分泌增加；4）当延髓等BNP分泌部位脑[93-97]组织直接受累时，缺血缺氧也可刺激BNP的合成分泌增加。正常情况下由于血-脑屏障作用，神经源性BNP不能分泌入血，但当发生脑缺血、脑梗死或脑炎等中枢系统疾病时，血-脑屏障通透性增加，脑组织合成的BNP也可通过异常状态的血-脑屏障入[93-95]血。BNP水平与脑组织损伤的面积相关，即脑组织受累面积越大，BNP水平越高；同时，BNP水平对脑组织功能缺损的严重程度也有提示作用，也即BNP值越高，脑功能[93-95]缺损越严重。国外学者在动物实验中发现，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素1β（IL-1β）会诱导BNPmRNA的表达和分泌的显著增加；同时他们发现，大鼠正常T细胞表达和分泌因子（RANTES）、人中性粒细胞趋化蛋白2(NAP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋22 讨论[98][99]白-1（IGFBP-1）与BNP血浆水平显著相关。夏文静等研究发现，炎症反应中产生的TNF-α也可刺激BNP的产生，并且她们认为BNP还可以对IL-6介导的炎症反应有拮[98、100]抗作用，这与OgawaT等研究一致，即BNP还具有免疫调节作用。其中，脑组织分泌BNP在中枢神经系统主要通过抑制饮水、摄盐行动，抑制抗利尿激素释放，发挥中枢性排钠、利尿作用，参与中枢性血压调节。而外周血中当大量合成BNP分泌入血，BNP通过与不同部位利钠肽A/B受体结合发挥生理作用：可以增加肾小球滤过率、抑制肾小管对钠的重吸收，发挥排钠、利尿的作用，同时还可以舒张血管平滑肌，扩张静脉使得回心血量减少，外周血管阻力降低促使每搏输出量增加；另外，BNP有抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RA-AS系统）作用，血管紧张素作用于外周血管使外周血管阻力增加，增加心脏后负荷，醛固酮具有保钠排钾作用增加循环血流增加心脏前负荷，两者在心功能不全患者病情恶化中发挥重要作用，BNP阻断RA-AS系统，拮抗神经内分泌因子，发挥心脏保护作用，综上，BNP通过其排钠、利尿、[4、67、69、70]扩血管等作用，发挥的净效应即是减轻心脏的前后负荷。BNP与利钠肽C型受体结合，清除血液中BNP的浓度，这是BNP清除的主要途径；另外，还可以通过非特异的中性内肽酶(NEP)破坏利钠肽的环状结构完成降解，目前一些研究指出，BNP在较[4、67、69、70]大程度上耐受NEP的降解，也就是说NEP对于BNP的降解仅发挥微弱的作用。本次研究结果表明，急性期病例组BNP水平明显高于对照组；病例组间比较，危重症组BNP水平高于重症组，重症组BNP水平高于普通型组，三组间BNP水平均有显著差异，死亡组BNP水平明显高于危重症组；在疾病恢复期，病例组血浆BNP水平较急性期明显降低，与对照组比较无明显差异。表明随着HFMD病情加重BNP水平不断升高，随着病情好转，BNP水平又呈现下降趋势。结合上述引起BNP水平升高的原因，我们分析一方面随着病情进展，心脏压力负荷不断增加，这与交感兴奋，外周血管收缩、23 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文阻力增加，大量血液回流心脏，导致心脏前后负荷增加有关。另一方面，BNP与脑功能明显相关，BNP的不断上升也提示了随着疾病的进展脑功能受损不断加重，同时，因为[101]促炎因子可刺激BNP的分泌，随着疾病的发展，促炎因子血浆浓度也在不断上升，[38、102、103]但这与临床研究实际情况不完全相符，王军等对手足口病细胞因子变化研究发现，普通手足口病TNF-α、IL-6、IL-1β均明显增高，随着病情加重，TNF-α、IL-6、IL-1β也在不断变化，TNF-α在危重症时开始降低，IL-1β、IL-6随着病情加重不断升高，表明细胞因子刺激BNP分泌在HFMD中仅是一个方面，同时，细胞因子与BNP之间的相互影响尚待进一步研究明确。另外，本研究对普通型及重症手足口病患儿间的BNPROC曲线发现，当BNP为189.4pg/ml，提示病情有发展为重症手足口病的可能，此值的敏感性及特异性较高，分别为84%、82%。我们研究组对既往危重症及死亡手足口病患儿完善BNP的ROC曲线发现，当BNP为982.45pg/ml时，患儿死亡的危险性增加，该值具有86.7％的敏感性及85.5％的特异性。综上，BNP水平与病情严重程度呈正相关；BNP水平升高与患儿心功能、脑功能损伤及机体免疫功能紊乱均有关。根据不同的BNP水平，对于评估手足口病的严重程度及预后有重要作用，当BNP≧189.4pg/ml，临床医生需警惕病情发展至重症手足口病的可能，当BNP≧982.45pg/ml时，提示患儿死亡的风险明显增加，对于手足口病的治疗有重要的指导意义。4.2危重症手足口病循环衰竭的相关因素分析重症手足口病病情进展迅速，部分患儿从病初进展为脑干脑炎、神经源性肺水肿及循环衰竭可能仅需数小时，若未早期识别病情并予以相应的救治措施预后往往较差。24 讨论本研究选取我院既往救治的危重症手足口病患儿116例，患儿均予以利巴韦林抗病毒，甲泼尼龙琥珀酸钠、静注人免疫球蛋白抗炎支持，甘露醇、呋塞米降颅压及呼吸机辅助通气（压力模式）等治疗，但仍有36例患儿死亡，死亡的患儿最初予以呼吸机辅助通气后，氧分压波动于98mmHg左右，经皮血氧饱和度维持在95%以上，并且动态监测死亡组患儿肺部体征及影像学检查均提示肺水肿已得到有效控制，但患儿病情迅速恶化均在入院后24小时内死亡，单独的肺水肿不能解释病情迅速恶化甚至死亡；结合我院在对危重症手足口病患儿的救治中得出临床经验：在未发生循环衰竭表现的前提下，予以呼吸机辅助通气肺水肿可以得到纠正，患儿预后良好，若病程中出现循环衰竭的表现，病情往往难以纠正，患儿最终死亡，印证了循环衰竭在患儿死亡中的重要地位。BNP、LVEF及心率、血压是反应循环功能的有效指标。其中，BNP如上述是一种天[3、4、然的神经激素，与心力衰竭严重程度成正比，是诊断心力衰竭的敏感、特异性指标104、105]。LVEF是指每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比。LVEF主要与心肌收缩力有关，同时心室的前、后负荷的改变也会影响射血分数。一般情况下，心肌收缩能力越强，每搏输出量越多，LVEF值越高。LVEF是最常用的判断心泵功能的指标。正常儿童[106]LVEF在60%-70%之间，当LVEF低于45％时为左室收缩功能不全。因为LVEF对判断心力衰竭具有较高的敏感性及特异性，故在临床中得到广泛应用。心率是生命体征之一，是指每分钟的心跳次数，不同年龄的儿童心率波动范围不同，年龄越小的儿童心率越快，随着年龄增长心率会逐渐降至成人水平。情绪波动、运动等生理因素或疾病状态均会导致心率变化，在排除生理因素干扰后，心率异常与心脏疾病密切相关。当机体处于紧张状态或运动等应激情况下时，交感神经兴奋、儿茶酚胺类物质大量释放，会引起心率明显增快；同时，当机体出现心血管疾病时，如：25 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文心力衰竭，机体为了维持有效循坏血量，通过代偿机制使心率增快，保证机体的组织循坏血量。心率易于检测，同时能敏感快速的反应机体的状态，其是心力衰竭患者诊断及评价治疗效果的敏感指标。血压是血液在血管内流动时，对血管壁的侧压力。血压通常指动脉血压或体循环血压，是重要的生命体征之一。血压的波动也会受到情绪、姿势、年龄等生理因素等影响，同时心血管疾病也会对其造成影响。当发生心力衰竭时，在机体代偿机制的调节下，血压往往较正常时升高，随着疾病进展若血压骤降或消失，往往是死亡的前兆，其具有极其重要的生物学意义。CK-MB、hs-cTn及PaO2、Pa02／Fi02分别是心肌损伤及肺组织损伤的标志物。其中，CK-MB主要存在于心肌细胞中，当心肌细胞受损时，病变部位细胞的细胞膜通透性增加，CK-MB不断释放入血，致使短时间内血液中CK-MB水平增高。CK-MB是心肌损伤敏感而特异的指标。CK-MB可以较早的反映心肌损伤，心肌细胞发生损伤时，CK-MB释放进人血液并在发病6h内迅速升高，24h达到峰值，72h后开始下降并逐渐恢复到正常水[106、107]平。在儿童疾病中，主要用于心肌损害、心肌炎等方面的应用，在成人领域，在急性冠脉综合症方面也有广泛的应用。hs-cTn：心肌肌钙蛋白(cTn)是存在于心肌肌原纤维中细肌丝上的调节收缩蛋白，包括cTnl、cTnT和cTnC3种亚型，在血清中的浓度很低，当心肌细胞受损后能快速、持续释放到血液中，在血清中的浓度可成百倍的升高，因此，其对心肌坏死具有高度的敏感性；其中，cTnI和cTnT心肌特异性强，能检测到微小心肌坏死；血清cTnT水[108、109]平在心肌损伤4—6h升高，12—24h达到峰值，7—10d后降至正常水平。心肌肌钙蛋白具有高度特异性、高灵敏度和诊断窗口期长等优点。PaO2是溶解在血中的氧分子所产生的压力，一般指的是动脉血氧分压，正常为26 讨论100mmHg，取决于吸入气体的氧分压和肺的呼吸功能。当PO2小于55mmHg时称为低氧血[110、111]症，可见于各种疾病，如：肺梗塞、心力衰竭、重症肌无力、脑炎等。Pa02／Fi02是动脉血氧分压与吸入氧浓度的比值，是反应肺换气功能的常用指标，肺部的病变会影响氧合指数，氧合指数的高低与肺部病变的严重程度密切相关。氧合指数通常位于[112]400-500mmhg之间，低于300mmhg通常提示呼吸功能障碍。本次研究结果表明，死亡组心率、血压、BNP、LVEF水平与危重症组之间差异具有统计学意义，而两组间CK-MB、hs-TnT、PaO2及PaO2/FiO2水平差异无统计学意义，表明心率、血压、BNP、LVEF明显异常往往预示着预后不良，是危重症手足口病患儿循环衰竭甚至死亡的危险因素。另一方面，结合各指标的临床意义，表明两组患儿心、肺组织受损的严重程度无明显差异。本次及既往研究表明，危重症组和死亡组患儿间心肺组织受损情况无明显差异，[53、113-115]死亡组患儿仅有轻度心肌酶学升高，并且李鸣等既往对死亡患儿进行尸体解剖发现，死亡的HFMD患儿心肌组织病理改变不明显，未发现明显炎症、坏死，且心肌细胞内未检测到病毒包涵体。死亡患儿心肌酶学的变化及既往尸检结果均不支持病毒或毒素直接损伤心肌组织导致心力衰竭的发生，且循环衰竭发生在神经系统受累后，故[116、117]循环功能是否也为神经源性所致值得深思，但这与王红伟等的观点不一致。MurthyS等对蛛网膜下腔出血研究过程中发现，部分患儿出现短暂的心功能障碍，他们进一步对这些患儿检测，发现他们均有心肌酶增高，心电图异常及短暂的左心室功能障碍表现，当潜在的急性神经病变改善后，心功能障碍是完全可逆性，也即可恢复正常心肌功能，在大多数情况下，正常左心室功能的恢复在5-14天内有时需要几周[118]，他们将这种由急性脑损伤引起自主神经系统紊乱继而导致突然发作的心功能障碍[119、120]命名为神经源性心肌顿抑(Neurogenicstunnedmyocardium，NSM)。27 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文研究发现脑组织中下丘脑、带状前回、杏仁核、岛状皮层等部位与心功能及心脏[53、116、121]交感神经活性密切相关，危重症手足口病患儿中枢神经系统明显受累，以脑干、下丘脑、脊髓等部位最为常见，故我们考虑危重症HFMD患儿短时间内循环功能衰竭可[122、能与NSM作用有关；并且手足口病患儿心力衰竭均发生在神经系统受累后，王美芬123]等对重症手足口病检测儿茶酚胺类物质发现，随着病情加重肾上腺素等儿茶酚胺类物质明显增加，支持神经源性导致的心肌功能障碍。但Mierzewska-SchmidtM等认为，NSM发生的主要原因是从心肌内神经末梢释放的儿茶酚胺引起的心肌损伤，循环儿茶酚胺的血液浓度增加与此无明显相关性；他们研究发现，心肌组织局部的肾上腺素与心肌细胞上肾上腺素能受体结合，在生理浓度下发挥正性肌力作用，在肾上腺素的“超生理学”浓度下观察到负性肌力作用，也即局部有过多应激激素时心脏的收缩能力反[120、121、124]而下降。目前国内外对于NSM的机制尚未阐明，存在一定争议需进一步研究明确。NSM的典型表现有：心肌酶增高（非冠状动脉性疾病）、心电图异常及短暂的左室壁运动异常。目前研究发现的NSM生化标记物有CK-MB，TnI和BNP，其中CK-MB往往只有轻微升高，TnI中度升高，BNP有明显升高；心电图改变以ST-T改变、QT间期延[121、124-126]长最为常见；心脏超声显示左室收缩、舒张功能障碍。死亡组HFMD患儿CK-MB、hs-TnT、BNP、心脏超声及心电活动等指标变化与NSM表现一致，进一步论证了危重症HFMD患儿心功能迅速恶化的原因是可能NSM。但目前对于NSM发生的严重程度及其影响因素尚不明确，可能与个体因素相关，尚需进一步明确。如上述，患儿心力衰竭的发生可能与神经源性心肌顿抑密切相关，故对于神经源性心肌顿抑的治疗也至关重要。目前对于NSM的治疗一般采用症状治疗，改善心肌收缩力的药物（如：磷酸二酯酶抑制剂、儿茶酚胺等）及对于典型的心律失常治疗，上28 结论述药物在救治重症手足口病中已得到应用；近年来有报道，使用左西孟旦治疗NSM，本品为钙离子增敏剂，并且具有强力的扩血管作用，对治疗心力衰竭有利；当大剂量使用本品时，具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可发挥额外的正性肌力作用，并且左西[119、121][119、孟旦不增加心肌氧气需求，这点优于儿茶酚胺。同时，LiangCW等研究发现126]，在蛛网膜下腔出血患儿早期使用β-阻滞剂可降低NSM发生率，上述两项治疗方案尚为在临床中用于手足口病患儿的治疗，尚需进一步研究。另外，对于发生严重左心功能障碍和突发的心源性休克的NSM患儿，内科治疗无效时适时应用左心辅助装置（LVAD），可提高存活率及降低神经系统后遗症的发生率。综上，重症手足口病患儿心力衰竭的发生与病毒或毒素直接损伤心肌组织关系不大，可能与神经系统受累后引起的神经源性心肌顿抑（NSM）密切有关。心率、血压、BNP及LVEF四项指标均对危重症手足口病预后有影响，当它们出现明显异常时往往提示预后不良，它们是危重症手足口病循环衰竭甚至死亡的危险因素，故对于重症手足口病患儿，需实时监测上述四项指标，做到早发现、早干预，改善患儿预后，降低患儿的病死率。5结论1.BNP水平与病情严重程度成正比，即病情越重血浆BNP水平越高；当BNP为189.4pg/ml时，提示手足口病有向重症发展的可能。BNP水平不仅有助于判断病情严重程度并且在预后评估方面发挥重要作用。2.对于危重症手足口病患儿，当出现心率、血压、BNP及左室射血分数明显异常时往往提示预后不良，它们是危重症手足口病循环衰竭甚至死亡的危险因素。29 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文6不足与展望本研究的不足之处在于：本研究为回顾性分析，对于上述临界值并未在临床工作中验证分析其可靠性及实用性，故本次研究尚需要进行前瞻性研究验证该临界值的可靠性；并且本次研究样本量较少，我们将仍需进一步扩大样本量，进行多中心联合研究，继续探索血浆BNP在重症手足口病中的重要价值。本研究的展望：BNP在多种脏器均可分泌，且目前研究发现其与细胞因子间有密切关系，所以HFMD患儿BNP升高是否存在其他机制尚需进一步探索，同时，BNP在重症手足口病病例中是否具有治疗作用也无相关研究，危重症患儿心力衰竭的机制也尚未完全明确，我们将针对以上所提的问题继续探索。30 致谢致谢三年的研究生生活即将结束了，在这三年的学习中，我的临床能力及科研能力均得到了很大的提升。首先，在这里我要感谢我的母校，感谢西安市儿童医院及科教科，给我们提供了一个优秀的学习环境，督促我们不断的学习、进步。同时，非常感谢导师组组长李安茂教授和其他的老师们，是他们的孜孜教诲不断的激励着我前行。在这里特别感谢我的责任导师邓慧玲教授，在这三年中，不论是学习还是生活，邓老师都给了我很大的支持及关怀。在学术论文及学位论文的撰写过程中，邓老师给了我很多的指点，包括论文的设计、撰写及修改等。同时，邓老师严谨、认真的科研态度也影响着我，并且引导我积极参与到科研工作中，为以后的科研工作打下了良好的基础。在生活中邓老师也给了我很多的关怀与鼓励，对我未来的生活产生了很多的启示。在这里我也要感谢我的另外一位指导老师张玉凤主治医师，她在我的论文撰写中给了我很大的帮助，并且对于论文撰写的思路给了我很多的启发。另外，要感谢所有帮助过我的医生老师、护士老师及同学们，感谢他们对我工作的支持与帮助。也要感谢我的父母及亲人，感谢他们无私的爱，对我科研工作的支持及鼓励，是支撑我一路走来最大动力。最后，也要感谢参与本次研究的患儿及家属，感谢他们对我们工作的支持及信任，感谢他们对医学事业的贡献。在这里，我要再一次向母校及医院中所有帮助、教导过我的老师表达最真挚的感谢，感谢他们的教诲、指导，感谢他们的指引，感谢他们的照顾。感谢大家，祝大家健康快乐，谢谢。31 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文参考文献：[1]中华人民共和国卫生部.手足口病诊疗指南(2010年版)[J].国际呼吸杂志,2010,30(24):1473-1475.[2]卫生部手足口病临床专家组.肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识[J].中华儿科杂志,2011,49(9):675-678.[3]SantaguidaPL,Don-WauchopeAC,OremusM,etal.BNPandNT-proBNPasprognosticmarkersinpersonswithacutedecompensatedheartfailure:asystematicreview[J].HeartFailureReviews,2014,19(4):453.[4]赖娜.脑钠肽在心力衰竭中的研究进展[D].华中科技大学,2014:1-45.[5]OremusM,Don-WauchopeA,MckelvieR,etal.BNPandNT-proBNPasprognosticmarkersinpersonswithchronicstableheartfailure[J].HeartFailureReviews,2014,19(4):471-505.[6]魏雪梅,邓继岿,雷旻.BNP/NT-proBNP在重症手足口病中的应用价值[J].医药前沿,2018,8(2):200-201.[7]常树丽,张矗,杨寅秋.深圳市450例手足口病患儿患病后排毒情况及排毒时间生存分析[J].中华预防医学杂志,2014,(12):1110-1111.[8]MaY,LiuM,HouQ,etal.ModellingseasonalHFMDwiththerecessiveinfectioninShandong,China.[J].MathematicalBiosciences&Engineering,2013,10(4):1159-1171.32 参考文献[9]YangHK,YuanDK,HuangY,etal.SurveyonepidemicsituationofrecessiveinfectionofHFMDinhealthyadultsandchildreninDongguan[J].ChineseJournalofHealthLaboratoryTechnology,2010.[10]赵仕勇,林先耀,滕淑,等.肠道病毒71型感染手足口病患儿的肠道排毒时间及传播机制的初步探讨[J].疾病监测,2015,30(1):23-26.[11]TengS,WeiY,ZhaoSY,etal.Intestinaldetoxificationtimeofhand-foot-and-mouthdiseaseinchildrenwithEV71infectionandtherelatedfactors.[J].世界儿科杂志（英文版）,2015,11(4):380-385.[12]BoardADAME.Hand-foot-mouthdisease[M]//RadiologyofInfectiousDiseases:Volume1.SpringerNetherlands,2015:823-4.[13]潘斌.手足口病流行特征与预防措施进展[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊）,2015,(12):92-93,94.[14]ChangPC,ChenSC,ChenKT.TheCurrentStatusoftheDiseaseCausedbyEnterovirus71Infections:Epidemiology,Pathogenesis,MolecularEpidemiology,andVaccineDevelopment[J].InternationalJournalofEnvironmentalResearch&PublicHealth,2016,13(9):890.[15]常昭瑞,刘凤凤,吕斌,等.2017年1-5月全国手足口病疫情形势分析[J].疾病监测,2017,32(6):447-452.[16]黄辉,金凤华,郑崇光,等.不同型别肠道病毒感染所致手足口病皮疹特点分析[J].中华全科医学,2015,13(12):1979-1982.[17]颜湘,刘泉波.柯萨奇病毒A组6型与肠道病毒71型感染所致的手足口病临床特点比较[J].中国循证儿科杂志,2015,10(3):206-209.33 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[18]OngKC,WongKT.UnderstandingEnterovirus71NeuropathogenesisandItsImpactonOtherNeurotropicEnteroviruses[J].BrainPathology,2015,25(5):614-24.[19]邓慧玲,张玉凤.肠道病毒71型感染致重症手足口病新认识[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(10):736-743.[20]JrFH,BennettN,ModlinJF.Atypicalhand,foot,andmouthdisease:avesiculobullouseruptioncausedbyCoxsackievirusA6[J].BritishDentalJournal,2014,216(7):83.[21]DiseaseH.Notesfromthefield:severehand,foot,andmouthdiseaseassociatedwithcoxsackievirusA6-Alabama,Connecticut,California,andNevada,November2011-February2012.[J].MmwrMorbidity&MortalityWeeklyReport,2012,61(12):213-214.[22]张晓玲(综述),胡芸文(审校).柯萨奇病毒A6致手足口病研究进展[J].医学综述,2016,22(20):3953-3956.[23]张俊棉,刘兰芬,张振国,等.一株新分离的肠道病毒71型理化特性测定[J].现代预防医学,2010,37(19):3749-3750.[24]刘丽艳,朱启镕.肠道病毒71型分子生物学研究进展[J].微生物与感染，2010,5(1):57-60.[25]ZhifangL,JuanjuanG,QihangH,etal.Molecularepidemiologyandevolutionofhumanenterovirus71andhand,footandmouthdisease.[J].Hereditas,2015,37(5):426.34 参考文献[26]王宇婧,程邦宁.肠道病毒EV71手足口病病原学及免疫功能改变研究现状[J].分子诊断与治疗杂志,2017,9(2):127-131.[27]陈敏玫.手足口病病原谱和基因多态性研究进展[J].应用预防医学,2017,23(1):91-94.[28]LiP,YueY,SongN,etal.Genomeanalysisofenterovirus71strainsdifferinginmousepathogenicity[J].VirusGenes,2016,52(2):1-11.[29]LiuSL,PanH,LiuP,etal.Comparativeepidemiologyandvirologyoffatalandnonfatalcasesofhand,footandmouthdiseaseinmainlandChinafrom2008to2014.[J].ReviewsinMedicalVirology,2015,25(2):115-28.[30]王丽娟.肠道病毒71型致神经源性肺水肿机制的研究进展[J].中国医师杂志,2016,18(1):144-147.[31]ChangLY,ChangIS,ChenWJ,etal.HLA-A33isassociatedwithsusceptibilitytoenterovirus71infection[J].Pediatrics,2008,122(6):1271.[32]黄明元,林绮玲,范颖,等.肠道病毒71型感染相关遗传易感基因研究现状[J].分子诊断与治疗杂志,2017,9(3):201-205.[33]NishimuraY,ShimojimaM,TanoY,etal.HumanP-selectinglycoproteinligand-1isafunctionalreceptorforenterovirus71[J].NatureMedicine,2009,15(7):794.[34]YamayoshiS,FujiiK,KoikeS.ScavengerReceptorB2asaReceptorforHand,Foot,andMouthDiseaseandSevereNeurologicalDiseases[J].FrontiersinMicrobiology,2012,3:32.35 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[35]YangSL,ChouYT,WuCN,etal.AnnexinIIBindstoCapsidProteinVP1ofEnterovirus71andEnhancesViralInfectivity[J].JournalofVirology,2011,85(22):11809-11820.[36]LinJY,ShihSR.Cellandtissuetropismofenterovirus71andotherenterovirusesinfections[J].JournalofBiomedicalScience,2014,21(1):18.[37]苏强,程凯,高艳萍,等.肠道病毒71型在树突状细胞上的主要受体[J].中华实验和临床病毒学杂志,2016,(1):100-103.[38]王军,邓慧玲,袁娟,等.淋巴细胞亚群失衡与EV71型手足口病重症化的相关性[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版）,2017,11(2):156-161.[39]柯江维,陈强,段荣,等.EV71病毒引起手足口病患儿免疫状态变化的研究[J].实验与检验医学,2014(1):5-7.[40]赖茂,倪明.EV71感染手足口病患儿细胞免疫及体液免疫功能变化研究[J].中国当代医药,2016,23(17):8-10.[41]刘宇阳,张玉凤,邓慧玲,王小燕,张瑜,王军,袁娟,刘瑞清,杜毛绳.不同严重程度手足口病患儿肠道屏障功能的研究[J].中国小儿急救医学,2017,24(11):846-849.[42]尹斐弘.30例儿童重症手足口病肠道菌群和肠道黏膜通透性研究[D].遵义医学院,2014:1-42.[43]陈生林.肠道病毒71型感染人肠道细胞的入侵机制研究[D].第二军医大学,2016:1-75.36 参考文献[44]苏宇飞,陈镜,王列,文俊.重症手足口病患儿肠道菌群和肠粘膜通透性的相关研究[J].中国妇幼健康研究,2016,27(3):323-325.[45]尹斐弘,郑跃杰.儿童重症手足口病肠道菌群和肠道黏膜通透性的研究进展[J].中国微生态学杂志,2013,25(10):1236-1239.[46]邓慧玲,张瑜,谢燕,等.肠道病毒71型病毒载量与手足口病严重程度分析[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(22):1700-1702.[47]卢玉涛.不同肠道病毒感染手足口病患儿病毒载量及临床特征对比研究[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(45):8791-8792.[48]柳楠.肠道病毒分子流行病学及肠道病毒71型感染致炎症反应机制研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2014:1-141.[49]XingJ,LiuD,ShenS,etal.PathologicStudiesofFatalEncephalomyelitisinChildrenCausedbyEnterovirus71.[J].AmericanJournalofClinicalPathology,2016,146(1):95.[50]GaoL,LinP,LiuS,etal.Pathologicalexaminationsofanenterovirus71infection:anautopsycase.[J].InternationalJournalofClinical&ExperimentalPathology,2014,7(8):5236.[51]孙丹.331例危重症手足口病死亡病例临床特点及相关因素分析[D].广西医科大学,2015:1-71.[52]WangZ,NichollsJM,LiuF,etal.PulmonaryandcentralnervoussystempathologyinfatalcasesofhandfootandmouthdiseasecausedbyenterovirusA71infection.[J].Pathology,2016,48(3):267.37 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[53]郑伟华,杨方源,李雄,等.肠道病毒71型感染9例临床及尸体解剖特点[J].中华实用儿科临床杂志,2012,27(10):750-752.[54]李伶芝.重症手足口病并发神经源性肺水肿的机制[J].国际儿科学杂志,2015,42(1):55-58.[55]王丽娟.肠道病毒71型致神经源性肺水肿机制的研究进展[J].中国医师杂志,2016,18(1):144-147.[56]Zai-LiYU,Jia-LiXU.ResearchprogressonthepathogenesisofEV71-inducedneurogenicpulmonaryedema[J].HnJornalofMroology,2013,25(1):115-117,121.[57]LuXL,QiuJ,ZhuYM,etal.[RoleofPediatricCriticalIllnessScoreinevaluatingseverityandprognosisofseverehand-foot-mouthdisease].[J].Zhongguodangdaierkezazhi=Chinesejournalofcontemporarypediatrics,2015,17(9):961.[58]廖亦男,罗如平,刘静.血清脑钠肽及心肌酶谱对手足口病合并脑炎患儿的诊断意义[J].实用预防医学,2014,21(12):1513-1514,1512.[59]DengHL,ZhangYF,LiYP,etal.N-terminalpro-brainnatriureticpeptidelevelsassociatedwithseverehand,footandmouthdisease:[J].BmcInfectiousDiseases,2016,16(1):585.[60]ZhangA,LinY,GuoP,etal.B-typebrainnatriureticpeptideasameasureoftheseverityofhand-foot-mouthdisease:acase-controlstudy[J].BmcInfectiousDiseases,2017,17(1):651.38 参考文献[61]党双锁,贾晓黎.陕西省肠道病毒71型(EV71)感染重症手足口病病例临床诊断与治疗专家共识(2014年修订版)[J].中国儿童保健杂志,2015,23(4):442-445.[62]曾传莉,贺天锋,袁刚,等.2期手足口病使用激素治疗的临床分析[J].中国现代医生,2013,51(18):23-25.[63]徐香芝.糖皮质激素在手足口病中的应用[J].中国小儿急救医学,2014,21(8):536-539.[64]徐香芝,靳妍,张静,等.糖皮质激素在河南、四川两省重症手足口病中的应用现状及不同剂量激素疗效比较[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(18):1377-1380.[65]徐江燕,颜云盈,邱宝强.糖皮质激素在2期及3期重症手足口病中的应用效果[J].广西医学,2017,39(8):1135-1138.[66]梁复欣.早期静注人免疫球蛋白治疗重症手足口病的临床效果分析[J].中国医药科学,2017,7(18):74-76.[67]MadamanchiC,AlhosainiH,SumidaA,etal.Obesityandnatriureticpeptides,BNPandNT-proBNP:mechanismsanddiagnosticimplicationsforheartfailure.[J].InternationalJournalofCardiology,2014,176(3):611.[68]程文俊,席建军,牛云枫.脑利钠肽在原发性高血压中的研究进展[J].实用医学杂志,2014,(4):650-652.[69]MariesL,ManitiuI.DiagnosticandprognosticvaluesofB-typenatriureticpeptides(BNP)andN-terminalfragmentbrainnatriureticpeptides(NT-pro-BNP)[J].CardiovascularJournalofAfrica,2013,24(7):286.39 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[70]KerkeläR,UlvilaJ,MaggaJ.NatriureticPeptidesintheRegulationofCardiovascularPhysiologyandMetabolicEvents.[J].JournaloftheAmericanHeartAssociationCardiovascular&CerebrovascularDisease,2015,4(10):e002423.[71]LuchnerA,BehrensG,StritzkeJ,etal.Long-termpatternofbrainnatriureticpeptideandN-terminalprobrainnatriureticpeptideanditsdeterminantsinthegeneralpopulation:contributionofage,gender,andcardiacandextra-cardiacfactors.[J].EuropeanJournalofHeartFailure,2013,15(8):859.[72]张真路.BNP和NT-proBNP结果判断一定要结合临床背景[J].中华检验医学杂志,2012,35(10):874-877.[73]李迪,廉姜芳.BNP/NT-proBNP诊断心力衰竭影响因素的研究进展[J].现代实用医学,2010,22(8):954-956.[74]YokoboriS,WatanabeA,IgarashiY,etal.TheSerumLevelofBrainNatriureticPeptideIncreasesinSevereSubarachnoidHemorrhagetherebyReflectinganIncreaseinBothCardiacPreloadandAfterload[J].CerebrovascularDiseases,2014,38(4):276-283.[75]MaederM,FehrT,RickliH,etal.Sepsis-AssociatedMyocardialDysfunction:DiagnosticandPrognosticImpactofCardiacTroponinsandNatriureticPeptides[J].Chest,2006,129(5):1349-1366.[76]KiropoulosT,GourgoulianisK,ZakynthinosE,etal.Diagnosticandprognosticimpactofbrainnatriureticpeptideincardiacandnoncardiac40 参考文献diseases[J].Heart&LungtheJournalofCriticalCare,2008,37(4):275-285.[77]YangX,RenBH,LinXU.ClinicalResearchProgressofBrainNatriureticPeptide[J].ProgressinModernBiomedicine,2013,13(4):775-777,771.[78]张忠玲,毛静远.B-型利钠肽的研究进展及其在心血管领域的临床应用[J].中国医学科学院学报,2012,34(2):183-189.[79]EgomEE.BNPandHeartFailure:PreclinicalandClinicalTrialData[J].JournalofCardiovascularTranslationalResearch,2015,8(3):149.[80]LinKH,ChangSS,YuCW,etal.UsefulnessofnatriureticpeptideforthediagnosisofKawasakidisease:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BmjOpen,2015,5(4):e006703.[81]ZhangZ,ZhangZ,XueY,etal.PrognosticvalueofB-typenatriureticpeptide(BNP)anditspotentialroleinguidingfluidtherapyincriticallyillsepticpatients[J].ScandinavianJournalofTraumaResuscitation&EmergencyMedicine,2012,20(1):1-7.[82]PanagopoulouV,DeftereosS,KossyvakisC,etal.NTproBNP:animportantbiomarkerincardiacdiseases.[J].CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2013,13(2):82-94.[83]KönigK,GuyKJ,WalshG,etal.AssociationofBNP,NTproBNP,andearlypostnatalpulmonaryhypertensioninverypreterminfants.[J].PediatricPulmonology,2016,51(8):820-824.41 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[84]TakaseH,DohiY.KidneyfunctioncruciallyaffectsB-typenatriureticpeptide(BNP),N-terminalproBNPandtheirrelationship[J].EuropeanJournalofClinicalInvestigation,2014,44(3):303–308.[85]王左,刘世平.脑钠肽在儿童心血管疾病诊断中的新进展[J].医学理论与实践,2017,30(18):2685-2686.[86]LawYM,HoyerAW,RellerMD,etal.AccuracyofplasmaB-typenatriureticpeptidetodiagnosesignificantcardiovasculardiseaseinchildren:theBetterNotPoutChildren!Study[J].JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,2009,54(15):1467.[87]CantinottiM,StortiS,ParriMS,etal.Referenceintervalsforbrainnatriureticpeptideinhealthynewbornsandinfantsmeasuredwithanautomatedimmunoassayplatform.[J].ClinicalChemistry&LaboratoryMedicine,2010,48(5):697-700.[88]NevesAL,Henriques-CoelhoT,Leite-MoreiraA,etal.TheUtilityofBrainNatriureticPeptideinPediatricCardiology:AReview[J].PediatrCritCareMed,2016,17:1.[89]ZhangWL,DuZD.[Meanvaluesofbrainnatriureticpeptidein190healthychildren].[J].ChineseJournalofContemporaryPediatrics,2006,8(3):177-180.[90]ZhangSR,ZhangYH,XuQ,etal.[ValuesofbrainnatriureticpeptideandN-terminalpro-brainnatriureticpeptideinevaluationofcardiac42 参考文献functioninchildrenwithcongenitalheartdisease][J].ChineseJournalofContemporaryPediatrics,2009,11(6):429.[91]戴雯,李艳,苏汉文.标本类型及存放时间对心衰患者BNP和NT-proBNP检测结果的影响[J].微循环学杂志,2010,20(2):37-38.[92]黄婷,张宝华.抗凝剂类型、标本存放的时间及温度对B型钠尿肽检测的影响[J].国际检验医学杂志,2013,34(6):658-659.[93]TuWJ,DongX,ZhaoSJ,etal.Prognosticvalueofplasmaneuroendocrinebiomarkersinpatientswithacuteischaemicstroke[J].JournalofNeuroendocrinology,2013,25(9):771-778.[94]BitekerM,ÖzdenT,DayanA,etal.Aorticstiffnessandplasmabrainnatriureticpeptidepredictsmortalityinacuteischemicstroke[J].InternationalJournalofStroke,2015,10(5):679-685.[95]潘晓峰.急性缺血性脑卒中患者血浆脑利钠肽水平的变化研究[D].大连医科大学,2016:1-36.[96]王英,梁辉,周艳玲,林玉君,邵鹏,王敏,孙晓晖.大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑组织中脑钠肽表达的变化[J].中华神经医学杂志,2012,11(1):24-26.[97]KenjiMaruyama,TsuyoshiShiga,MutsumiIijima,etal.BrainNatriureticPeptideinAcuteIschemicStroke[J].Journalofstrokeandcerebrovasculardiseases:theofficialjournalofNationalStrokeAssociation,2014,23(5):967-972.[98]OgawaT,BoldAJD.BrainNatriureticPeptideProductionandSecretioninInflammation[J].Journaloftransplantation,2012,2012(1):962347.43 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[99]夏文静,黄艺仪,何建桂,陈艺莉.急性心肌缺氧对乳鼠心肌细胞脑钠尿肽表达的影响及其作用机制[J].中国病理生理杂志,2012,28(5):852-857.[100]MezzasomaL,AntognelliC,TalesaVN.ANovelRoleforBrainNatriureticPeptide:InhibitionofIL-1βSecretionviaDownregulationofNF-kB/Erk1/2andNALP3/ASC/Caspase-1ActivationinHumanTHP-1Monocyte[J].MediatorsofInflammation,2017,(2017-02-26),2017,2017(12):5858315.[101]邓慧玲,张玉凤,符佳,等.手足口病患儿机体免疫功能变化及细胞因子水平的相关研究[J].医学临床研究,2015,(2):209-211,214.[102]吴伟华.重症手足口病患儿免疫功能的研究[D].河北医科大学,2016:1-42.[103]魏婷婷.炎症因子在重症EV71型手足口病的临床意义研究[D].南华大学2015:1-60.[104]JinC,An-DingWU,ChengJF.ResearchProgressinRelationshipbetweenBrainNatriureticPeptideandHeartFailure[J].MedicalRecapitulate,2013,19(10):1751-1753.[105]Hexuelian.TheProgressofB-typeBrianNatriureticPeptideTreatmentwithHeartFailureinChildren[J].Journalofpediatricpharmacology,201420(11):56-59.[106]中华医学会儿科学分会心血管学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.小儿心力衰竭诊断与治疗建议[J].中华儿科杂志,2006,44(10):753-757.[107]马丽,谢基明.肌酸激酶同工酶在心肌损伤中的研究进展[J].内蒙古医学杂志,2017,49(8):923-926.44 参考文献[108]胡婷.高敏肌钙蛋白检测在心力衰竭患者中的临床应用前景[J].国际检验医学杂志,2015,36(2):239-242.[109]杨月霞,王怀新(综述),胡奉环(审校).高敏心肌肌钙蛋白的临床研究进展[J].医学综述,2015,(4):595-597.[110]刘军,邹桂娟,李维勤.急性呼吸窘迫综合征的诊断新进展[J].中华危重病急救医学,2014,26(2):70-73.[111]钱桂生.低氧血症的原因与鉴别[J].中国实用内科杂志,2001,21(3):130-131.[112]徐传芹,郑玉龙,何远强,等.APACHEⅢ评分及氧合指数对老年重症肺炎预后影响的分析[J].临床肺科杂志,2012,17(1):41-42.[113]王飞舟.重症HFMD死亡患儿主要器官的病理损伤及其免疫损伤机制的初步探讨[D].青岛大学,2014:1-41.[114]孙丹.331例危重症手足口病死亡病例临床特点及相关因素分析[D].广西医科大学,2015:1-71.[115]郑伟华,李雄,欧维琳,等.通用型肠道病毒感染重症手足口病临床病理特点分析[J].广西医学,2017,39(6):772-775.[116]王红伟,林琳.手足口病合并心肌损害病例的统计分析[J].中国卫生统计,2014,31(2):336,339.[117]范志成.手足口病致心肌损害83例临床分析[J].大家健康（中旬版）,2013,7(3):51.[118]NguyenH,ZaroffJG.Neurogenicstunnedmyocardium[J].CurrentNeurology&NeuroscienceReports,2009,9(6):486-491.45 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[119]MurthySB,ShahS,RaoCP,etal.NeurogenicStunnedMyocardiumFollowingAcuteSubarachnoidHemorrhage:PathophysiologyandPracticalConsiderations.[J].JournalofIntensiveCareMedicine,2013,30(6):318-325.[120]Hernández-CaballeroC,Martín-BermúdezR,Revuelto-ReyJ,etal.NeurogenicStunnedMyocardiumandCardiacTransplantation:ACaseReport[J].TransplantationProceedings,2012,44(7):2106-2110.[121]Mierzewska-SchmidtM,GaweckaA.Neurogenicstunnedmyocardium-doweconsiderthisdiagnosisinpatientswithacutecentralnervoussysteminjuryandacuteheartfailure?[J].AnaesthesiologyIntensiveTherapy,2015,47(2):175.[122]王美芬,陈韬,罗云娇,等.手足口病患儿血浆儿茶酚胺水平与临床病情和肠道病原体相关性分析[J].中国小儿急救医学,2017,24(5):394-396.[123]刘殿卿,李淑英.手足口病患儿机体儿茶酚胺类激素水平的研究[J].标记免疫分析与临床,2016,23(9):1041-1044.[124]BeauchampGA,McmullanJT,BonomoJB.Neurogenicstunnedmyocardiumassociatedwithacutespinalcordinfarction:acasereport.[J].CaseReportsinCriticalCare,2012,(2012-2-28),2012,2012(1):165-165.[125]JohnsonJ,RaghebJ,GargR,etal.Neurogenicstunnedmyocardiumafteracutehydrocephalus.[J].JournalofNeurosurgeryPediatrics,2010,5(5):428-433.46 参考文献[126]LiangCW,ChenR,MacriE,etal.Preadmissionbeta-blockersareassociatedwithdecreasedincidenceofneurogenicstunnedmyocardiuminaneurysmalsubarachnoidhemorrhage.[J].JournalofStroke&CerebrovascularDiseases,2013,22(5):601-607.47 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文文献综述BNP在儿童疾病诊治中的应用B型脑利钠肽（BNP）是一种由心、脑、肾等组织合成分泌的肽类激素，近年来研究发现，除了在心力衰竭的诊治中发挥作用，多种疾病均可导致血液中BNP含量升高，故本文对B型脑利钠肽及其相关性疾病做一概述。1、BNP与心力衰竭心力衰竭是指心脏的泵血功能不能维持机体的有效循环血量，是各种心脏疾病发展的终末期，是儿童常见的死亡原因之一。近年来，随着BNP在成人心力衰竭的诊断、心功能状态及指导治疗、预后评估等方面的广泛应用，目前BNP在儿童心力衰竭中也[1][2、3]发挥重要作用。张繁锦等研究发现，BNP水平在心力衰竭患儿早期即明显升高，是心力衰竭的早期诊断指标之一，并且随着心血管疾病的加重其呈现继续上升的趋势。[4]杨宇航等研究发现，血浆BNP是反应小儿先天性心脏病心力衰竭的敏感指标，并且他们发现BNP大于181.8pg/mL可以预测左向右分流型先天性心脏病患儿有合并发生心力[5]衰竭；MCantinotti等发现BNP在各种先天性心脏病心力衰竭患儿的筛查，诊断，治疗和手术预后方面发挥重要作用。虽然目前各地区、各医疗机构对于BNP的检测方法不一致，各实验得出的结果推广价值有限，但其仍具有很大的临床意义，该检测手段在儿童心力衰竭的应用中值得推广。2、BNP与川崎病诊治川崎病（Kawasakidisease，KD），曾称为皮肤黏膜淋巴结综合征，以婴幼儿多见，病理变化为全身性血管炎，好发于冠状动脉，约15%-20%未经治疗的患儿会发生冠[6]状动脉损害，导致不同程度冠状动脉扩张，甚至冠状动脉瘤形成。既往研究发现，BNP48 文献综述对急性期KD的早期诊断具有高敏感性及特异性，在疾病急性期，血浆BNP水平明显升[7、8]高，张清秀等认为BNP的升高与冠状动脉病变、左室舒张末内径等无相关性，王晓[9]旭等研究发现，BNP水平会随着病情加重不断升高，其在合并冠状动脉损害患儿明显[9、10]高于非冠状动脉损害患儿及健康患儿。目前有学者认为，在KD急性期BNP水平的增加与全身性炎症反应和血管通透性增加有关。虽然BNP水平的升高与冠状动脉病变的有无相关性上存在争议，BNP水平升高的原因尚未明确，但BNP在川崎病的早期诊断[7、8、9、10、11]发挥具有重要作用，并且近年来发现BNP是静注人免疫球蛋白（IVIG）耐药[12]KD实验室预测因子。3、BNP与肺高血压的研究肺动脉高压（pulmonaryhypertension，PH）是指各种病因引起的以肺循环血压升[13]高为特点的一组临床病理生理综合征。胎儿时期，肺脏处于压缩状态，肺循环高阻力状态，肺动脉压力处在高水平；出生后新生儿呼吸建立，肺泡扩张，肺小动脉管壁肌层逐渐退化，管壁变薄并扩张，肺循环压力下降，足月儿通常在出生后约2个月会下降至正常成人水平；若足月儿3个月后海平面状态下、静息时右心导管检查测定的[13]平均肺动脉压≥25mmHg，则定义为PH。儿童PH分类较多，儿童中最常见的是左心疾病导致的肺动脉高压，其次为特发性或遗传性肺动脉高压、相关因素所致的肺动脉[13]高压等。左心疾病导致的肺动脉高压见下述，儿童特发性肺动脉高压是HP的一种，是指没有遗传因素、原发病等因素导致的肺动脉压力及肺血管阻力进行性升高的肺血管疾病。对于左心疾病导致的肺动脉高压部分可以通过治疗原发病缓解，特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压预后不良，平均生存时间短。PH诊断的金标准是右心导管检查，是侵入性检查，临床中对于PH诊断、病情评估等反面的应用受到限制；而BNP是生物学标志物，易于通过血液样本获得，肺动脉高压中BNP升高的原因一方面考虑49 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文与肺循环阻力升高右心室扩大，导致室壁张力增加有关，另外，肺毛细血管长期高压[13、14]力，导致血管重塑，导致BNP的代谢速度降低。在儿童肺动脉高压中，血浆BNP[13、14、15]水平在评估病情严重程度及预后方面发挥重要作用。并且有学者发现，在同一类别PH中，血浆BNP水平大约相等，相对变化可以使其成为个别病人随访的预后指标，[14]但BNP没有足够的证据表明其可以指导PH患儿的临床治辽。4、BNP与先天性心脏病先天性心脏病（congenitalheartdisease，CHD）是胎儿期心脏和大血管发育异常所致的先天性畸形，是小儿最常见的心脏病；CHD占活产婴儿的6‰-10‰；各类先天性心脏病中以室间隔缺损最多，其次为房间隔缺损、动脉导管未闭和肺动脉瓣狭窄[16][17、18、19、20]等。研究表明，相比较CHD的严重程度，CHD的类型与血浆BNP水平有更大相关性，法洛四联症等复杂CHD患儿血浆BNP水平高于房间隔缺损、室间隔缺损等简单CHD患儿；并且主要累及左心室的CHD患儿比主要累及右心室的CHD患儿血浆BNP水平更高，在室间隔缺损、动脉导管未闭等左心室高负荷的CHD患儿血浆BNP水平高于法洛四联症、肺动脉瓣狭窄等右心负荷中的CHD患儿。BNP对CHD的诊断有重要作用，但因为新生儿期BNP水平需要分两个阶段，故需要注意不同年龄阶段患儿BNP水平的差异，CHD患儿出生后若未经治疗，约1/3在出生后1年可因病情复杂和复杂畸形死亡，[21、22]故若能发现CHD，可以改善患儿的预后；同时，在室间隔缺损及房间隔缺损的患儿中，血浆BNP水平与缺损的大小成正比，即BNP水平可以反映缺损的范围，并且可以[23、24、25、20]指导是否需要治疗。另外，BNP对于CHD术后患儿预测手术的并发症等方面也有重要价值，并且也有研究表明，BNP是先天性心脏病手术中可靠的与预后相关生物标志物，同时也表明，BNP水平（特别是术前测量值）可以作为机械通气时间，重症监护[17、19、26]病房停留时间，正性肌力药物使用和心输出量低综合征的毒力预测因子。50 文献综述5、BNP与脓毒症脓毒症（sepsis）是由确诊或可疑的感染引起的全身炎症反应综合征。脓毒症继续进展可以发展为严重脓毒症（severesepsis）、脓毒性休克（sepsisshock）、多[27、28]器官功能脏器衰竭（MultipleOrganDysfanctionSyndrome,MODS）。脓毒症的发生发展与机体免疫功能紊乱密切相关；脓毒症患者存在TNF-α、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10等细胞因子及淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞等炎性细胞比例失调，其中促炎症细胞因子通过激活补体系统导致组织损伤加重，抗炎性细胞因子抑制过度炎症反应，故细胞因子浓度的变化与病情严重程度相关，并且研究发现细胞因子浓度与预后密切[28、29、30][31、32、33、34]相关，对预后有评估价值。近年来研究发现，BNP水平在脓毒症中升高，联合检测BNP及细胞因子等其他指标，可以提高对脓毒症的诊断率及对预后的评估作用。在脓毒症中，BNP升高的原因不仅需要与心功能受损有关，并认为其与细胞因子有关，部分促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等参与了BNP的表达过程，可以使得[31、32、34]心肌细胞分泌BNP增加。6、BNP与支气管肺发育不良支气管肺发育不良（Bronchopulmonarydysplasia，BPD）是早产儿常见的呼吸道疾病，是肺在发育中收到多种损害后引起的慢性肺损伤；近年来随着围产医学的发展，[35]BPD的发生率较前明显升高，但BPD的病因及发病机制尚未明确。研究发现，BPD患儿血浆BNP浓度明显升高，且与疾病的严重程度相关有助于疾病的风险分层，是评估[36、37、38、39]BPD病情及预后的标志物之一。BPD患儿病理改变主要是肺部血管和肺泡发育异常，其中肺血管发育受阻并且对氧气的反应性增加，轻度缺氧则导致肺动脉压力明[35、36、37]显升高；肺泡数量较少且结构简单化。除了对肺血管的影响，BPD还与心脏舒张功能障碍和受损的左心室功能有关，因此BPD患者BNP水平升高与肺血管压力增高，51 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[36、37]慢性肺疾病本身，舒张功能不全及左心室功能受损有关等均有关。7、BNP与慢性肾功能不全肾功能不全(renalinsufficiency)是多种原因引起肾小球功能受损导致机体内环境紊乱的临床综合症候群，有急性、慢性肾功能不全。肾脏功能不全时肾小球滤过率降低，循环血容量增多导致心脏负荷增加，刺激BNP的分泌，同时，肾脏在BNP的清除方面有一定作用，肾功能不全会影响血浆BNP的正常代谢。患有慢性肾脏病的儿童患心血管疾病的风险明显增加，有学者对慢性肾病患儿研究发现，患儿血浆BNP水平增高，BNP水平是评估慢性肾功能不全患儿心功能损伤严重程度的可靠指标，在评估慢[40、41]性肾脏疾病患儿的心功能方面发挥重要作用。8、BNP与儿童中枢神经系统疾病近年来，在成人脑卒中研究中发现，BNP与缺血性脑损伤的发展过程相关，并对疾[42、43、44]病严重程度的判断及预后评估有重要作用。BNP与儿童中枢神经系统疾病的研究[45]尚少。卫霞等通过对不同严重程度新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）患儿检测BNP发现，随着病情加重，BNP水平不断升高，升高的BNP与脑组织损伤严重程度相关，BNP在HIE病情判断及预后评估方面具有重要作用；对于HIE患儿联合检测BNP将对HIE病情及预后评估提供有效的帮助。陈社菊等通过研究细菌性脑膜炎患儿血浆BNP水平发现，患儿血浆BNP水平与疾病严重程度密切相关，对于评估患儿细菌性脑膜炎严重程度具有重要的临床意义；并且他们发现，升高的BNP可以减轻神经元损伤、减轻脑水肿及[46]对抗脑损伤，在疾病的发展过程中有发挥重要生理作用。近年来，BNP在儿童疾病的诊断、严重程度分析、治疗及预后评估等方面发挥重要作用。BNP检测为无创性检查，其是通过血液标本即可检测的可靠的生物学指标，故在临床工作中可实施性高，是儿科疾病的重要辅助检查。目前某些疾病致血浆BNP水平52 文献综述升高的机制尚未阐明，部分研究结果仍需大样本研究支持，且目前国内外对于儿童BNP水平尚无统一标准，故对于BNP的机制及临床应用等尚需进一步研究。另外，BNP水平受多因素的影响，故在临床工作中，医师仍需结合患儿临床表现、体征及其他辅助检查对疾病做出综合判断。参考文献：[1]邢阿光,黄贤胜.BNP在心力衰竭中的研究进展[J].承德医学院学报,2017,34(3):247-249.[2]张繁锦.儿童心血管疾病血浆脑钠肽变化及临床意义[D].重庆医科大学,2015:1-39.[3]TobiasJD.B-typenatriureticpeptide:diagnosticandtherapeuticapplicationsininfantsandchildren.[J].JournalofIntensiveCareMedicine,2011,26(26):183-195.[4]杨雨航,裴亮,卢志超,等.脑钠肽在左向右分流型先天性心脏病合并心力衰竭中的诊断价值[J].中国小儿急救医学,2017,24(5):355-359.[5]CantinottiM,LawY,VittoriniS,etal.ThepotentialandlimitationsofplasmaBNPmeasurementinthediagnosis,prognosis,andmanagementofchildrenwithheartfailureduetocongenitalcardiacdisease:anupdate.[J].HeartFailureReviews,2014,19(6):727-42.[6]王宏伟.川崎病的病因及发病机制的研究进展[J].中华儿科杂志,2002,40(2):120-121.[7]张清秀,吕志勇,李启亮,等.降钙素原和D-二聚体等联合检测对儿童川崎病早期诊断的应用价值[J].临床和实验医学杂志,2017,16(20):2060-2063.53 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[8]李雪琴,吕菊红,李文君.血浆N末端B型利钠肽原与C反应蛋白在小儿川崎病中的变化及临床意义[J].中国临床研究,2014,27(5):583-584.[9]王晓旭,王晓楠,王文超,等.川崎病患儿血清脑利钠肽、心型脂肪酸结合蛋白的变化及其与心功能的关系[J].中华实用儿科临床杂志,2017,32(9):705-707.[10]IwashimaS,IshikawaT.B-typenatriureticpeptideandN-terminalpro-BNPintheacutephaseofKawasakidisease.[J].WorldJournalofPediatrics,2013,9(3):239-244.[11]LinKH,ChangSS,YuCW,etal.UsefulnessofnatriureticpeptideforthediagnosisofKawasakidisease:asystematicreviewandmeta-analysis[J].BmjOpen,2015,5(4):e006703.[12]BaekJY,MinSS.Meta-analysisoffactorspredictingresistancetointravenousimmunoglobulintreatmentinpatientswithKawasakidisease[J].KoreanJournalofPediatrics,2016,59(2):80-90.[13]中华医学会儿科学分会心血管学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童肺高血压诊断与治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2015,53(1):6-16.[14]KateCAT,TibboelD,KraemerUS.B-typenatriureticpeptideasaparameterforpulmonaryhypertensioninchildren.Asystematicreview[J].EuropeanJournalofPediatrics,2015,174(10):1267-1275.[15]PloegstraMJ,ZijlstraWMH,DouwesJM,etal.Prognosticfactorsinpediatricpulmonaryarterialhypertension:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].InternationalJournalofCardiology,2015,184(6):198.54 文献综述[16]中华儿科杂志编辑委员会,《中华医学杂志英文版》编辑委员.先天性心脏病经导管介入治疗指南[J].中华儿科杂志,2004,42(3):234-239.[17]CantinottiM,LawY,VittoriniS,etal.ThepotentialandlimitationsofplasmaBNPmeasurementinthediagnosis,prognosis,andmanagementofchildrenwithheartfailureduetocongenitalcardiacdisease:anupdate.[J].HeartFailureReviews,2014,19(6):727-42.[18]EindhovenJA,AeVDB,BoersmaE,etal.Theusefulnessofbrainnatriureticpeptideinsimplecongenitalheartdisease-asystematicreview.[J].CardiologyintheYoung,2012,60(21):2140-9.[19]CantinottiM,WaltersHL,CrocettiM,etal.BNPinchildrenwithcongenitalcardiacdisease:istherenowsufficientevidenceforitsroutineuse?[J].CardiologyintheYoung,2015,25(3):424-37.[21]NevesAL,Henriques-CoelhoT,Leite-MoreiraA,etal.TheUtilityofBrainNatriureticPeptideinPediatricCardiology:AReview[J].PediatrCritCareMed,2016,17(11):1[22]ZhangWL,DuZD.[Meanvaluesofbrainnatriureticpeptidein190healthychildren].[J].ChineseJournalofContemporaryPediatrics,2006,8(3):177-180.[23]UzO,AparciM,AcarG,etal.AssociationofplasmaB-typenatriureticpeptidelevelswithshuntsizeinyoungadultswithatrialseptaldefect[J].Echocardiography,2011,28(2):243-247.55 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文[24]KavgaM,VarlamisG,GiannopoulosA,etal.CorrelationofplasmaB-typenatriureticpeptidewithshuntvolumeinchildrenwithcongenitalheartdiseaseinvolvingleft-to-rightshunt.[J].Hellenicjournalofcardiology:HJC=Hellenikekardiologikeepitheorese,2013,54(3):192.[25]OzyurtA,BaykanA,ArgunM,etal.DoesN-terminalpro-brainnatriureticpeptidecorrelatewithmeasuredshuntfractioninchildrenwithseptaldefects?[J].CardiologyintheYoung,2016,26(3):469-476.[26]郑晓宇,叶宁,刘永春,等.NT-ProBNP在婴幼儿先天性心脏病术后风险预测中的价值[J].临床医药文献电子杂志,2017,4(28):5485-5486.[27]中华医学会重症医学分会.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)[J].全科医学临床与教育,2015,54(4):401-426.[28]BosmannM,WardPA.Theinflammatoryresponseinsepsis[J].TrendsinImmunology,2013,34(3):129-36.[29]董智旻,童朝阳,姚晨玲,等.脓毒症患者细胞因子动态变化和免疫状态分型[J].中华急诊医学杂志,2017,26(2):149-154.[30]LekkouA,MouzakiA,SiagrisD,etal.Serumlipidprofile,cytokineproduction,andclinicaloutcomeinpatientswithseveresepsis[J].JournalofCriticalCare,2014,29(5):723-727.[31]PapanikolaouJ,MakrisD,MpakaM,etal.NewinsightsintothemechanismsinvolvedinB-typenatriureticpeptideelevationanditsprognosticvalueinsepticpatients[J].CriticalCare,2014,18(3):R94.56 文献综述[32]LiN,ZhangY,FanS,etal.BNPandNT-proBNPlevelsinpatientswithsepsis[J].FrontBiosci,2013,18(3):1237-1243.[33]梅峰,孙树印.B型钠尿肽及前体预测脓毒症预后的研究进展[J].中国中西医结合急救杂志,2016,23(3):334-336.[34]郭颖.BNP在脓毒症中的研究进展[J].医药前沿,2013,12(4):34-35.[35]李茂军.支气管肺发育不良的研究进展[J].实用医院临床杂志,2013,10(4):198-201.[36]JosephL,NirA,HammermanC,etal.N-terminalpro-B-typenatriureticpeptideasamarkerofbronchopulmonarydysplasiainprematureinfants[J].AmJPerinatol,2010,27(5):381-386.[37]KalraVK,AggarwalS,AroraP,etal.B‐typenatriureticpeptidelevelsinpretermneonateswithbronchopulmonarydysplasia:Amarkerofseverity?[J].PediatricPulmonology,2014,49(11):1106-11.[38]KönigK,GuyKJ,NoldpetryCA,etal.BNP,troponinI,andYKL-40asscreeningmarkersinextremelypreterminfantsatriskforpulmonaryhypertensionassociatedwithbronchopulmonarydysplasia.[J].AjpLungCellular&MolecularPhysiology,2016,311(6):L1076-L1081..[39]MontgomeryAM,BazzyasaadA,AsnesJD,etal.BiochemicalScreeningforPulmonaryHypertensioninPretermInfantswithBronchopulmonaryDysplasia.[J].Neonatology,2016,109(3):190-194.[40]OualiS,BougmizaI,AbrougS,etal.RelationshipofBrainNatriureticPeptideConcentrationstoLeftVentricularFunctionandAdverseOutcomes57 西安医学院临床医学（儿科专业）硕士专业学位论文inChildrenWithEnd-StageRenalDiseaseUndergoingHemodialysis[J].PediatricCardiology,2011,32(5):568-577.[41]C,Becker-CohenR,NirA,etal.B-typenatriureticpeptidesarereliablemarkersofcardiacstraininCKDpediatricpatients[J].PediatricNephrology,2012,27(4):617-625.[42]TuWJ,DongX,ZhaoSJ,etal.Prognosticvalueofplasmaneuroendocrinebiomarkersinpatientswithacuteischaemicstroke[J].JournalofNeuroendocrinology,2013,25(9):771-778.[43]BitekerM,ÖzdenT,DayanA,etal.Aorticstiffnessandplasmabrainnatriureticpeptidepredictsmortalityinacuteischemicstroke[J].InternationalJournalofStroke,2015,10(5):679-685.[44]潘晓峰.急性缺血性脑卒中患者血浆脑利钠肽水平的变化研究[D].大连医科大学,2016:1-36.[45]孟卫霞,黄莉芬.缺氧缺血性脑病患儿血流动力学及血清神经生长因子、髓磷脂碱性蛋白、脑钠肽水平变化[J].中国临床医生杂志,2017,45(2):100-102.[46]陈社菊.B型利尿钠肽与小儿细菌性脑膜炎的相关性研究[D].郑州大学,2010：1-48.58 攻读硕士学位期间发表的学术论文攻读硕士学位期间发表的学术论文刊物名称，年，卷收录序号论文题目作者（期）：起止页码情况1不同严重程度手足口病患刘宇阳，张玉中国小儿急救医中文核心儿肠道屏障功能的研究凤，邓慧玲，王学,2017,24(11):8小燕，张瑜，王46-849.军，袁娟，刘瑞清，杜毛绳2EV71感染致危重症手足口刘宇阳，张玉中国临床医生杂中文核心病循环衰竭的相关因素研凤，邓慧玲，王志,2018,46(3):35究小燕，张瑜，王7-359.军，袁娟，刘瑞清，杜毛绳59