难治性胃食管反流病和胃食管反流—咳嗽机制的临床研究

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分类号：R571学校代码：10392学科专业代码：100201学号：2131003036硕士学位论文难治性胃食管反流病和胃食管反流-咳嗽机制的临床研究Theclinicalresearchofpathogenicmechanismofrefractorygastroesophagealrefluxandgastroesophagealrefluxdiseaserelatedchroniccough学位类型：医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：林思慧学科、专业：内科学（消化）导师：栗华教授研究起止日期：2014年10月至2015年10月答辩委员会主席：庄则豪教授答辩日期：2016年5月30日二○一六年五月 学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进巧研究Ｘ作所化得的真实成果。除文中已注经发表或撰写明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己过的作品成果。对本论文的研究做化巫耍贡献的个人巧集化，巧己在文中Ｗ明确方式标明。本人完全意识剌本声明的法律结巧由本人承扭。作者签么（手昔）：；巧签么（手写）、导师—处吨２０（ｆ＞年ｒ月日年Ｊ月学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部口或机构（如国家图书馆、中国学术期刊电子杂志社的《中国优秀博硕±学位论文数据库》、中国科学技术信息硏究所的《中国学位论文全文数据库》等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被査阅和借阅。本人授权福建医科大学可抖将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可＾＾采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。，在解密后适用本授权书）（保密的学位论文需办理相关手续（：Ｖ班Ｉ璋作者签名手写）种．导师签名（手写）：ｔ 福建医科大学硕士学位论文目录缩略词表…………………………………………………………………………………………1中文摘要…………………………………………………………………………………………2英文摘要…………………………………………………………………………………………4前言…………………………………………………………………………………………………6第一部分难治性胃食管反流病病理生理机制的临床研究研究对象与方法…………………………………...………………………………………10结果…………………………..……………………………………………………………………16讨论……………………………………………..…………………………………………………25结论………………………………………………..……………….…….………….……………30第二部分食管24小时动态pH-阻抗-压力联合监测对胃食管反流与咳嗽关系机制的研究研究对象与方法…………………………………...……………….………….…………31结果…………………………..…………………………….……….…………………….………33讨论……………………………………………..……………….………….…….………………36结论………………………………………………..………….…………….………….…………38参考文献……………………………………………..……….…….…………….……………39综述……………………………………….………....…….………….….………………………46致谢……………………………………………….……….…………..…………………………57 福建医科大学硕士学位论文缩略词表英文缩写英文全称中文全称CCchroniccough咳嗽DCIdistalcontractionintegral远端收缩积分GERDgastroesophagealrefluxdisease胃食管反流病HAMAhamiltonanxietyscale汉密尔顿焦虑量表HAMDhamiltondepressionscale汉密尔段抑郁量表HRMhighresolutionmanometry高分辨压力测定IEMineffectiveesophagealmotility食管无效收缩LESloweresophagealsphincter下食管括约肌MII-pHmultichanelintraluminalimpedance食管腔内多通道阻andpHmonitoring抗联合pH技术MRSmultiplerapidswallowing连续多口快速吞咽PPIprotonpumpinhibitor质子泵抑制剂SAPsymptomassociationprobability症状相关概率SIsymptomindex症状指数UESupperesophagealsphincter上食管括约肌1 福建医科大学硕士学位论文中文摘要难治性胃食管反流病和胃食管反流-咳嗽机制的临床研究目的难治性GERD和GERD-CC严重影响患者生活质量，是内科医生面临的巨大挑战之一。本研究旨在：分析难治性GERD反流症状特点和精神心理因素与难治性GERD之间的关系；难治性GERD的反流类型及食管动力变化；咳嗽与反流的联系及食管动力变化。方法连续纳入2014年10月~2015年10月就诊于北京协和医院消化内科门诊的GERD患者，进行胃食管反流病症状问卷、汉密尔顿心理评估、高分辨食管压力测定、同步食管24小时pH-阻抗-压力监测。结果共纳入难治性GERD患者60例，初治GERD患者18例。两组患者的年龄、性别、BMI无显著差异。与初治GERD相比，难治性GERD患者自述的“烧心”症状表现形式更多样，具有典型烧心症状的患者更少（43.8%vs.73.3%，P=0.045）。两组反流症状积分无显著差异（P=0.4）。难治性GERD患者反流症状对进食（43.3%vs.5.6%，P=0.003）、工作和活动的影响更显著（11.1%vs.36.7%，P=0.039）。汉密尔顿心理评估结果提示，难治性GERD合并焦虑和/或抑郁的比例为48.3%，初治GERD为33.3%（P=0.262）。与初治GERD组相比，难治GERD组汉密尔顿抑郁量表得分更高（9[6-15]vs.6.5[4.75-10.5]，P=0.048），两组汉密尔顿焦虑量表得分无显著差异（P=0.926）。24小时pH监测，两组的DeMeester评分无显著差异（P=0.991）。阻抗监测结果显示，难治性GERD非酸反流所占比例高于初治组（21.1%vs.16.6%，P=0.000）。与初治GERD相比，难治性GERD患者SI阳性率明显减低（43.6%vs.76.9%，P=0.031）。两组SAP阳性率无显著差异（41.8%vs.61.5%，P=0.199）。HRM监测，难治性GERD无效收缩率明显高于初治组（66.2%vs.54.4%,P=0.004），其中蠕动缺失率也明显高于GERD（64.7%vs.46.9%,P=0.000）。难治性GERD和初治GERD患者分别有36例和12例检测到长酸反流（≥5min）。与初治GERD组相比，难治性GERD组长酸反流次数更多（4[1-10]vs.2[1-4]，P=0.015）。立位最长反流发生时，两组蠕动启动时间无明显差异(P=0.271)。两组长酸反流过程中食管蠕动均以原发性蠕动为主，与初治组相比，难治性GERD平2 福建医科大学硕士学位论文均每分钟反流诱发食管原发性蠕动次数更少（0.15[0-0.43]vs.0.32[0.17-0.76],P=0.019），继发性蠕动次数也有减少趋势（0.07[0-0.20]vs.0.13[0-0.40],P=0.057）；原发性蠕动和继发性蠕动的有效率更低（22.53%vs.59.74%,P=0.000；6.17%vs.24.32%,P=0.012）。共纳入年龄、性别、BMI匹配的37例GERD-CC患者和43例GERD患者。与GERD患者相比，GERD-CC组的反流症状积分明显增高(6.4±2.4vs.4.6±3.1,P=0.007）。HRM监测结果显示，两组UES静息压（83.0±42.1mmHgvs.93.2±49.4mmHg,P=0.35）和LES静息压（11.8±7.6mmHgvs.14.4±7.5mmHg,P=0.14）无显著差异。GERD-CC组无效收缩的比例更大（67.7%vs.60.6%,P=0.04）.在pH-阻抗-压力监测中，GERD-CC组和GERD组原发性蠕动有效率分别为28.3%和38.2%（P=0.09）。一共发生206次咳嗽，61.5%咳嗽与反流是相关的，即咳嗽发生在反流2min的时间窗内。其中有半数是反流诱发咳嗽，包括酸（54.0%）、弱酸（36.5%）和非酸（9.5%）反流。GERD-CC组高位反流所占比例明显高于GERD组（4.8%vs.1.3%，P=0.000）。结论与初治组相比，难治组烧心症状不典型，反流症状对日常生活的影响更大，更多患者同时合并焦虑和（或）抑郁；非酸反流更突出；长酸反流过程中，食管蠕动效率和食管有效应答率更低。高位反流的增加以及IEM在GERD相关性咳嗽中扮演重要角色。关键词难治性胃食管反流病，咳嗽，24小时食管pH-阻抗-压力联合监测，汉密尔顿心理评估，食管动力，非酸反流，高位反流3 福建医科大学硕士学位论文AbstractTheclinicalresearchofpathogenicmechanismofrefractorygastroesophagealrefluxandgastroesophagealrefluxdiseaserelatedchroniccoughAimThequalityoflifeinpatientswithrefractorygastroesophagealrefluxdiseaseandgastroesophagealrefluxdisease-chroniccoughisseriouslyimpaired,whichisabigchallengeforphysician.OurresearchaimedtoexplorrefluxsymptomsandreavealtherelationbetweenpsychologicalandrefractoryGERD,refluxpatternandesophagealmotilityinpatientswithrefractoryGERD,thepotentiallinkbetweenGERDandCC.MethodsWeprospectivelyenrolledpatientsofGERD.SubjectscompletedGERDsymptomquestionnaire,hamiltonanxietyscale,hamiltondepressionscale,andthenreceived24-hourambulatorypH-impedance-pressuremonitoring.Results60patientsinrefractoryGERDgroupand18patientsinuntreatedGERDgroupwereselected.Thepatientshadsimilarage,genderandBMIintwogroups.Therewasnosignificantdifferenceinscoreofrefluxsymptomsbetweentwogroups,whilerefractoryGERDpatientsreported“heartburn”invariedformsandlesstypicalsymptomsthanGERDpatients.Therefractoryrefluxsymptomslimittotheireating(43.3%vs.5.6%,P=0.003)anddailylife(36.7%vs.11.1%,P=0.039)morefrequentlythanuntreatedGERDpatients.Comorbidanxietyand/ordepressioninrefractoryGERDandGERDpatientsare48.3%and33.3%respectively(P=0.262).InpH-impedancemonitoringdata,therewasnosignificantdifferenceinDeMeesterscore(P=0.991)betweentwogroups.MorepatientsinrefractoryGERDgrouphadnon-acidicrefluxevents(21.1%vs.16.6%,P=0.000).Theproportionsofpatientswithpositivesymptomindex(SI)inrefractoryGERDandGERDgroupare43.6%and76.9%respectively(P=0.031).Longacidicreflux(≥5min)wasdetectedin36RGERDand12GERDpatients,whicharemorefrequentepisodesinrefractoryGERDpatientsthanGERDpatients(4[1-10]vs.2[1-4],P=0.015).Duringlongacidicrefluxperiod,theprimaryperistalses(swallow-evoked)ratherthansecondaryperistalsis4 福建医科大学硕士学位论文(distension-evoked)arethepredominantmotorofesophagealbodyinbothgroups.Whenlongacidicrefluxoccurred,lessprimaryperistalsisperminutewereevokedinrefractoryRGERDpatientsthanthatinGERDgroup(0.15vs.0.32,P=0.019),andsimilartrendwasobservedforsecondaryperistalsis(0.07vs.0.13,P=0.057).Furthermore,theeffectiveprimaryandsecondaryperistalsisinresponsetolongrefluxepisodeswassignificantlydecreasedinrefractoryGERDpatientscomparingwithGERDpatients(22.53%vs.59.74%,P=0.000;6.17%vs.24.32%,P=0.012).Age-andsex-matched31patientsinGERD-CCgroup(39.7%)and47patientsinGERDgroup(60.3%)wereselected.ComparedwithGERDgroup,GERD-CCpatientshadhigherrefluxsymptomscores(6.4±2.4vs.4.6±3.1,p=0.007).HRMshowednosignificantdifferenceinUESrestingpressure(83.0±42.1mmHgvs.93.2±49.4mmHg,p=0.35)andLESrestingpressure(11.8±7.6mmHgvs.14.4±7.5mmHg,p=0.14)betweentwogroups.GERD-CCpatientshadmoreIEM(67.7%vs.60.6%,p=0.04).InpH-impedance-pressuremonitoring,theeffectiveprimaryperistalsisinGERD-CCgroupandGERDgroupwas28.3%vs.38.2%(p=0.09).Of206coughbursts,61.5%cougheventsweredependentofreflux,whichoccurredwithin2minofarefluxepisode.Halfofthesewerereflux-coughsequences,includingacidic(54.0%),weaklyacidic(36.5%)andnon-acidic(9.5%)reflux.Proximalreflux(22.2%vs.18.4%)andlaryngopharyngealreflux(4.8%vs.1.3%)inreflux-coughpatientsweremoreprominentthanGERDgroup.ConclusionrefractoryGERDpatientspresentedatypicalrefluxsymptoms,whichlimittheirdailylife,andimpacttheirpsychologicalstatus.Morefrequentnon-acidicrefluxandlongacidicreflux,lesseffectiveesophagealperistalsisduringlongperiodrefluxwerethepathophysiologicalbasisforrefractoryGERD.Increasedproximal/laryngopharyngealreflux,weaklyacidic/non-acidicrefluxandIEMmightplayimportantrolesinthepathogenesisofGERD-relatedcough.KeywordsRefractorygastroesophagealrefluxdisease,chroniccough,ambulatorypH-impedance-pressuremonitoring,esophagealmotility,non-acidicreflux,laryngopharyngealreflux5 福建医科大学硕士学位论文前言胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）是指胃内容物反流至食管，引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，烧心、反酸为其典型的临床症状。GERD发病与抗反流屏障削弱、食管清除能力下降、食管上皮组织的抵抗力下降、反流物的攻击等多种因素有关。抗反流屏障削弱包括食管下括约肌压力（loweresophagealsphincterpressure，LESP）降低、一过性食管下括约肌松弛（transientLESrelaxation，TLESR）、膈脚张力降低、解剖结构缺陷，如食[1]管裂孔疝、术后等。食管清除能力包括食管推进性蠕动、唾液的中和、食团的重力，其中推进性蠕动最重要。食管的清除功能主要包括两个方面：首先通过原发性或者继发性蠕动以及重力作用清除食管腔内的大部分反流物（容量清除），随后咽下的唾液可以缓慢中和酸化的食管（化学清除）。用传统水灌注系统测压和HRM的研究资料均表明IEM是GERD患者最常见的食管体部动力异常模式。RE与NERD患者均存在IEM，其与食管黏膜的损伤程度平行，即RE患者IEM的发生[2]率低于NERD患者（29％比15％，P=0.03）。在传统水灌注系统或是测压联合阻抗检查中，多是采用10个独立吞咽动作，每次吞咽间隔20-30s。人们日常生活中往往是连续多口快速吞咽（multiplerapidswallowing，MRS），如饮水、进食。因此，现行的检测方法有可能并不能全面反映食管的实际动力情况。MRS过程会引起中枢和外周神经抑制，使食管平滑肌的收缩缺失，LES持续完全地松弛，当完成了MRS的最后一口吞咽，紧随其后的是一系列更有力的食管收缩蠕动[3]波以及LES松弛后的收缩。正常的MRS应答，一方面需要完整的抑制和兴奋机制来调节食管体部与LES协调活动，另一方面需要食管平滑肌完整并能够对MRS[4]末的强烈刺激产生应答。该方法可以预测胃底折叠术患者预后，并能帮助术后效果不佳者找出其可能的原因。防御机制削弱是攻击因子损伤食管上皮的前提，防御机制削弱还表现在食管[5][6]上皮组织的抵抗力下降，Solcia等和Caviglia等在电镜下均观察到GERD患者有不同程度的细胞间隙增宽。在上述防御机制下降的基础，胃酸、消化酶、胆[7]汁和酒精、刺激性食物、非甾体抗炎药等攻击因子刺激食管黏膜，损伤食管黏膜。受损的程度与反流物的质和量有关，也与黏膜接触的时间有关。此外，有研究认为自主神经功能异常、食管高敏感性、胃动力紊乱、酸袋的存在在GERD发病中起6 福建医科大学硕士学位论文[8-12]着一定的作用。质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）的临床应用给GERD治疗带来了突破性的进展，它能够有效缓解反流症状、治愈反流性食管炎（reflux[12-14]esphagitis，RE）。但仍有20-45％的GERD患者在使用PPI后反流症状未得到明显的缓解，或内镜下RE未能愈合，或者停药后容易复发，属于难治性胃食管[14-16]反流病（refractorygastroesophagealrefluxdisease，RGERD）。目前，[16-18]学术界对难治性GERD的定义尚存在争议，传统的观点认为，GERD患者对于每日1次或2次标准剂量PPI治疗后症状无明显改善者，认为是PPI治疗失败。最近有学者提出，RGERD应定义为双倍剂量的PPI至少治疗１２周，烧心和／或反[17]流症状仍无改善者（每周发作至少3次)。然而，有时反流症状的缓解并不能反映食管黏膜的愈合程度，有研究表明，食管黏膜的愈合情况与临床症状应答程[18]度不相符的比例高达15％。因此，也有一些研究者建议RGERD是指PPI治疗过[18]程中因反流引起黏膜损伤或症状没有消失的GERD。总之，对RGERD的判定应综结合临床治疗情况综合考虑。RGERD严重影响患者生活质量，患者往往反复求医，也造成了沉重的经济负担和社会负担，因此该病日益受到关注。近年来，食管腔内多通道阻抗联合pH技术（multichanelintraluminalimpedanceandpHmonitoring，MⅡ-pH）在难治性GERD的诊断中显示出明显的优势。阻抗技术是在监测导管上放置一些连续的金属环,相邻的金属环在有物质通过时形成电环路,通过测定电环路的电阻（也就是阻抗）可以判断通过物质的性质：液体通过金属环时,由于液体导电性能较好,环路中呈现低阻抗的现象；而气体通过金属环时,由于气体的导电性能较差,因此环路中呈现高阻抗的现象。从阻抗导管中阻抗变化的方向(从远端到近端,抑或从近端到远端）可以区别反流和吞咽。同时阻抗导管还可放置pH通道,结合反流物质的pH值,可鉴别酸反流(pH<4)、弱酸反流（pH=4～7）和非酸反流（pH>7）,此时称为阻抗联合pH监测。所以MⅡ-pH监测不仅可监测酸反流,还可以监测弱酸反流和非酸反流,并且还能将反流的成分进行分析,分辨气体、液体和混合反流，并通过分析反流事件与症状的相关程度，[19][20]全面评估胃食管反流事件。Vela等对12例烧心患者在PPIs治疗前后分别进行MⅡ-pH监测，结果显示，服用PPIs后，反流次数无明显差异，而反流物的pH值从<4上升至>4,表明治疗后反流物由酸反流转为弱酸或非酸反流。在一项正在[21]使用PPI治疗难治性GERD的研究中，应用MⅡ-pH监测发现高达68％的烧心症7 福建医科大学硕士学位论文[22]状与弱酸反流相关。虞阳等对36例难治性GERD患者行MⅡ-pH监测发现，难治性GERD患者弱酸反流、液气体混合反流的次数显著高于对照组。因此，弱酸反流可能是难治性GERD患者症状形成中重要的原因，气液体混合型反流物的体积往往更大，在难治性GERD症状形成中可能亦起到一定作用。[23]Pace等联合食管胆红素监测和MⅡ-pH技术对20例pH监测结果阴性的患者进行检测，发现9例存在异常十二指肠胃食管反流，其中6例为非酸反流。Mainie[24]等对168例患者进行MⅡ-pH监测，发现144例患者中有16例（11％）的阳性症状指数与酸反流相关，53例（37％）的阳性症状指数与非酸反流相关。由此可见，非酸反流和十二指肠胃食管反流与GERD患者PPIs治疗失败有关。[25]有研究表明，各种反流事件与反流症状相关概率低的RGERD患者往往焦虑和抑郁指数较高。同时，精神心理异常可通过影响中枢对内脏刺激的感知而参与食管高敏感的产生。提示精神心理因素对于RGERD患者PPIs治疗失败有着不可忽视的潜在作用。此外，夜间酸突破（nocturnalacidbreakthrough，NAB）、PPI[26-28]抑制不完全、食管裂孔疝等也与RGERD患者症状迁延不愈有关。GERD除反酸与烧心典型症状外还可表现为食管外症状。以慢性咳嗽为主要临床表现的GERD称为胃食管反流性咳嗽（gastroesophagealrefluxcough，GERC）[27][28][29]，是慢性咳嗽第三大常见原因。国外研究表明GERC可占慢性咳嗽的40%，[30]而我国仅占4%-10%。临床上部分患者常反复就诊于呼吸科、耳鼻喉科等科室，造成了漏诊误诊及医疗资源的巨大浪费。临床上确诊GERC需要借助相关检查。检查方法包括内镜检查、核素检查、胃蛋白酶检查、24小时双通道pH监测及24小时pH-阻抗联合监测等。食管24小时pH/阻抗监测技术与单独pH监测技术相比，主要优势在于可通过监测反流物的阻抗来确定反流物的性质、运动方向及范围。同时联合pH监测电极，可区分反流物的酸碱性,分析咳嗽与反流的相关性。此法尤其对食管pH[31]监测阴性的GERD患者或难治性GERD有较大的诊断价值，有助于对以慢性咳嗽[32]等食管外症状就诊的GERD患者的诊断。因此该方法被认为是目前最好的检测GERD的工具。尽管新的技术在重新认识难治性GERD患者中起较大作用，但仍缺乏流行病学研究资料，其发生机制尚未完全明确，尤其是对难治性GERD患者的食管动力功能研究资料很少，且传统测压技术无法动态监测食管动力情况，得到的数据参考价8 福建医科大学硕士学位论文值较为有限，无法与反流事件联系。难治性GERD是消化内科医生面临的巨大挑战之一，分析难治性GERD的病因和发病机制是改进治疗策略、提高疗效的前提。此外，GERD的食管外症状常常被忽略，咳嗽与胃食管反流的关系尚不明确，因此，进一步深入研究难治性GERD和GERC的发病机制是当务之急。本研究采用食管24小时pH－阻抗－压力联合测量，同步对食管内反流程度、反流物的性质和食管动力进行监测，并使用汉密尔顿抑郁量表（hamiltondepressionscale，HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（hamiltonanxietyscale，HAMA）进行心理测评，以及结合胃镜、钡餐等检查结果，旨在通过分析反流事件的发生，反流物的性质、食管动力、精神心理因素、某些结构性改变在难治性胃食管反流病发病机制中的作用，咳嗽与胃食管反流的关系，全面地探究和论证RGERD和GERC的发病机制和症状迁延的原因,根据病理生理为RGERD和GERC患者制定个体化治疗方案，提高疗效。9 福建医科大学硕士学位论文第一部分难治性胃食管反流病病理生理机制的临床研究烧心、反酸是胃食管反流的典型临床表现，典型的烧心表现为剑突下、胸骨后自下而上胸骨后烧灼感或不适，典型的反酸表现为胃内容物反流至口咽部，口腔内感觉有酸性物质。在临床上，医生往往未甄别患者自述的反酸、烧心是否为医学上所说的反酸、烧心。面对RGERD患者，临床医生所面临的难题包括：1难治性GERD患者症状与反流是否相关；2从患者主诉的症状怎么通过进一步检查寻找GERD患者PPI治疗失败的原因；3精神心理因素与GERD患者PPI治疗后症状无缓解间的关系。食管体部蠕动不完全或缺乏造成食管清除功能障碍，食管下括约肌的功能障碍等也可能参与了胃食管反流的发生。目前关于难治性GERD食管动力研究很有限。高分辨测压系统（highresolutionmanometry,HRM）能够更好地显示食管体部和食管下括约肌的功能，食管24小时动态pH-阻抗-压力联合监测不仅可以明确反流物的性质，还可以动态观察反流发生时的食管体部蠕动清除功能，对于进一步明确GERD的发病机制提供了依据。现有研究尚未解决这些难题。本部分研宄的主要目的是前瞻性调查难治性GERD患者反流症状，分析反流模式和与症状的联系，并进行汉密尔顿心理测量探究精神心理因素在难治性GERD发病中所起的作用，结合高分辨食管测定和食管24小时pH-阻抗-压力监测，探究难治性GERD抗反流屏障功能和反流发生过程的食管清除能力，全面分析GERD患者PPI治疗无效的病理生理机制。研究对象与方法1研究对象1.1纳入标准：连续纳入2014年10月到2015年10月在北京协和医院就诊的患者，符合以下条件的受试者入选病例组：1.1.1难治性GERD组⑴年龄18-65岁；⑵具有典型的反流症状，如烧心、反流、胸痛，病程≥3月；⑶近1月症状发作频度：轻度反流≥2日/周，或中重度反流≥1日/周；10 福建医科大学硕士学位论文⑷标准剂量PPI治疗效果不佳，接受双倍剂量PPI治疗2周（波利特10mg，q12h），症状减轻<50%；⑸长期依赖PPI，接受双倍剂量PPI治疗2周（波利特10mg，q12h），症状减轻>50%，停药后1周内症状反复；⑹经规范抗反流治疗8-12周后，复查胃镜证实反流性食管炎未愈合；⑺近12周未参加任何临床药物研究；⑻同意参加本研究并签署知情同意书。同时符合⑴、⑵、⑶、⑺、⑻项和⑷、⑸、⑹中的任意一项，即可纳入本研究。1.1.2GERD组⑴年龄18-65岁；⑵具有典型的反流症状，如烧心、反流，病程≥3月；⑶近1月症状发作频度：轻度反流≥2日/周，或中重度反流≥1日/周；⑷初治患者；⑸PPI治疗有效（即不符合难治性胃食管反流入组标准中⑷、⑸、⑹项）；⑹近12周未参加任何临床药物研究；⑺同意参加本研究并签署知情同意书。1.2排除标准⑴消化性溃疡；⑵拟诊或诊断恶性肿瘤者；⑶有上胃肠道手术史；⑷有系统性疾病者；⑸有明显心、肾、脑等慢性疾病史；⑹孕妇及哺乳期妇女；⑺食管狭窄或食管静脉曲张。1.3中止标准⑴依从性低无法配合完成研究检查；⑵研究检查中出现明显不适，如气促，恶心呕吐，反复呛咳；⑶受试者无法耐受插管要求中止检查。11 福建医科大学硕士学位论文2研究方法2.1临床资料收集采用“难治性胃食管反流病患者食管动力与反流事件相关性的研究—前瞻性动态同步pH、阻抗和压力测定病例报告表”进行人口统计学、检查前1周（停用PPIs后）的症状、既往治疗情况以及胃镜检查资料调查。人口统计学调查包括年龄、性别、身高、体重、BMI、职业、婚姻状况、文化程度、经济情况。检查前1周的症状调查包括烧心、反酸、反食、胸痛等的严重程度和频率。反流症状积分=反酸程度*频率+烧心程度*频率。2.2汉密尔顿心理评估包括汉密尔顿抑郁量表（hamiltondepressionscale，HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（hamiltonanxietyscale，HAMA）(10)。由2名经过专门培训的评定者采用交谈和观察的方式对患者进行联合评价。按照量表的结构特征，HAMD量表分为：焦虑/躯体化、认识障碍、迟滞、睡眠障碍和体重5个结构因子；HAMA量表分为：精神性焦虑和躯体性焦虑2个结构因子。2.3主要设备⑴由荷兰MMS公司生产的SolarGI胃肠动力学检测系统中的高分辨食管压力测定，包括1根36通道固态测压导管。⑵由荷兰MMS公司生产的便携式OhmegapH测定仪（pH－阻抗－压力联合测量），包含1根阻抗-pH导管、1根测压导管以及一个便携式数据记录器。2.4检查方法2.4.1患者准备：受试者检查前1周停止服用抑酸药物和促胃肠动力药；检查前禁食、禁水8小时。检查前向患者解释检查过程及可能出现的不适，以消除、减少检查过程中的紧张与焦虑情绪。2.4.2按以下步骤对仪器进行校准：⑴打幵计算机，点击进入MMS9.0软件。⑵建立受试者信息，选择测压程序。⑶连接固态测压电极和压力传感器、pH-阻抗电极与监测仪、24小时测压导管12 福建医科大学硕士学位论文与监测仪⑷电极与导管校准：将固态测压电极清零后点击压力校准即完成高分辨食管测压系统压力校准。在pH值为4.0和7.0的校准液中校准pH电极，并观察电极浸入缓冲液中每个阻抗通道相应的阻抗值是否下降，以确保阻抗电极未损坏。打开开关为24小时动态压力导管球囊充气，适当对充气完毕的球囊施压测试压力导管是否正常，并清零完成动态压力导管校准。2.4.3高分辨食管压力检查操作步骤如下：⑴患者取坐位，用利多卡因局麻鼻腔，平静呼吸。⑵操作者选择患者通气较好鼻孔轻柔地将导管插入鼻腔，当导管前端到达鼻咽部时（15cm左右），使患者头部前倾，直至下颌碰到胸部，方便导管进入食管，进入口咽部后，可嘱患者做吞咽动作，注意观察患者反应，确保电极插入食管而非气管，同时观察显示器上所显示的实时压力彩图，当显示器上同时显示咽部、UES、食管体部、LES和胃内时，使用胶布固定电极。⑶安静状态下，取坐位，记录静息压力30s。⑷进行十口独立吞咽，每次吞咽内容为10次5ml温水，两次吞咽间隔30s。⑸进行连续五口快速吞咽，每次吞咽内容为2ml温水，两次吞咽间隔为1~2s，连续吞咽五口。⑹结束数据采集，拔出电极。2.4.424小时动态同步pH-阻抗-压力监测操作步骤如下：⑴患者取坐位，用利多卡因局麻鼻腔，平静呼吸。⑵按上述方法分别将pH-阻抗电极和动态测压导管经同一侧鼻孔插入。⑶根据之前测压获得LES上缘的位置，将pH电极分别置于LES上缘上5cm（pH2），LES上缘上27cm（pH1）,将阻抗电极分别置于距LES上缘上27cm（Z6）、LES上缘上26cm（Z5），LES上缘上21cm（Z4）,LES上缘上19cm（Z3），LES上缘上5cm（Z2），LES上缘上3cm（Z1），测压导管分别置于LES上缘上5cm（P1）、10cm(P2)、15cm(P3)、20cm(P4)，鼻部用胶布固定电极。嘱受试者坐位休息30分钟。⑷试餐包括早餐、中餐和西餐三种（表1-1），早餐和中餐由营养食堂提供，西餐由麦当劳提供，中餐和西餐进餐顺序按随机原则分配，进餐时间控制在15分钟。11时开始监测，在检查当日上午12时受试者进午餐，下午17时15分进晚餐，13 福建医科大学硕士学位论文次日早6时45分进早餐。每次进餐时间为15分钟，监测时间至餐后4小时，即次日上午11时结束，总监测时间为24小时。表1-1三种试餐组合、能量百分比（％）、总能量（kcal）、总体积（ml）早餐中餐西餐甜切片面包、蒙牛早米饭、萝卜麦当劳巨无霸，纯牛餐谱餐奶、鸡蛋牛肉、青菜奶、玉米杯（大）碳水化合物47.862.641.4脂肪19.525.039.3蛋白质32.712.419.3总能量389.18798.86771.16总体积400800800⑸监测期间不可进食除试餐外的其他固体食物或液体（可少量饮用白开水），不可进食酸性食物。嘱受试者记录检查期间反流症状、进餐时间和夜间睡眠时间。要求三餐前1小时和餐后4小时内不平卧。⑹监测数据导入计算机软件进行分析。3数据分析3.1胃镜检查观察指标：根据胃镜下食管远端黏膜表现分为三型：反流性食管炎(refluxdisease,RE)、非糜烂性反流病及Barret食管，其中又将反流性食管炎根据洛杉机分型分为因类，分别为：A级：一个或一个以上食管黏膜破损，长径小于5mm;B级：一个或一个以上黏膜破损，长径大于5mm，但没有融合性病变；C级：黏膜破损有融合，但小于75%的食管周径；D级：黏膜破损融合，至少达到75%的食管周径。14 福建医科大学硕士学位论文3.2汉密尔顿心理评估观察指标：HAMD：总分≤7分：正常；8～16分：可能有抑郁；17～23分：轻度抑郁；≥24分：中～重度抑郁。HAMA：总分≤7分：正常；8～13分：可能有焦虑；14～20分：轻度焦虑；≥21分：中～重度焦虑。3.3高分辨食管压力观察指标胃食管交界处（esophagealgastricjunction,EGJ）形态：类型I,LES和CD完全重叠，表现为单峰；类型II，LES和CD不重叠，表现为双峰，纵向距离1~2cm；类型III，LES和CD不重叠，纵向距离大于2cm。远端收缩积分（distalcontractionintegral,DCI)：指近端食管与远端食管形成的低压槽至EGJ近端之间的食管长度、食管收缩幅度和时间的乘积，用于评价食管蠕动收缩的力度。胃食管交界处积分（esophagealgastricjuntioncontractionintegral,EGJ-CI）:以高于胃内压2mmHg为基线，计算3个呼吸周期EGJ的DCI值，并除以这3个呼吸周期的时间，评价LES和CD的抗反流屏障功能。连续多口快速吞咽（multiplerapidswallowing，MRS）:正常MRS后食管体部DCI值与十口独立吞咽平均DCI值纸币大于1，反映食管神经肌肉储备能力，预测胃底折叠术后吞咽困难的发生。3.424hpH-阻抗监测指标长酸反流：持续时间大于5min的反流（pH<4）DeMeester评分：根据pH<4总反流次数、反流持续>5min次数、最长反流持续时间、pH<4总时间百分比、立位pH<4时间百分比和卧位pH<4时间百分比综合评分。反流物的性质：根据阻抗特征，胃食管反流可分为液体反流、气体反流、气液混合反流。液体反流：为从最远端（在LES水平）的阻抗基线欧姆值开始下降50%并传播到至少邻近2个近端阻抗测量区，持续至少3秒；气体反流：为无吞咽动作时，阻抗快速（3000欧姆/秒）增加至>5000欧姆，发生在至少2个阻抗测量区；混合液-气体反流：为同一个反流内同时混合有液体和气体反流，气体反流发生在液体反流期间或之前。反流物的酸碱性：胃食管反流时间根据pH值可分为酸反流、弱酸反流、非酸15 福建医科大学硕士学位论文反流。酸反流定义为pH<4的反流，弱酸反流定义为pH值在4-7的反流，非酸反流定义为pH>7的反流。阻抗监测指标符合下列任意1项定义为阻抗阳性:酸反流事件中位数≥50、弱酸反流事件中位数≥33、非酸反流事件中位数≥15、SI≥50%、SAP≥95%。反流范围：食管远端反流为局限在LES上15cm以内的反流，食管近端反流为能到达LES上15cm之上的反流，食管高位反流为能到达最高阻抗环（27cm）的反流。SAP≥95%或SI≥50%为阳性为阳性，即症状与反流有关联。3.524小时动态压力监测指标无效收缩：任一通道中，食管近端（L1，L2）收缩波幅小于12mmHg，食管远端（L3，L4）收缩波幅小于25mmHg；逆蠕动或同步收缩发生在2个或2个通道以上。蠕动启动时间：从反流发生开始至出现食管体部发生蠕动所需的时间平均每分钟诱发蠕动次数（次/min）：反流过程平均每分钟食管体部蠕动次数，包括原发性蠕动和继发性蠕动。4统计分析采用SPSS17.0统计软件。计量资料若为正态分布，采用均数土标准差描述，组间比较时采用独立样本t检验，若为偏态分布，采用中位数和四分位距描述，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney；计数资料采用百分比描述，其中分类资料组间比较时采用卡方检验，等级资料组间比较时采用秩和检验，P<0.05判定为差异有统计学意义。研究结果1患者一般资料共纳入78例胃食管反流病患者，其中难治性胃食管反流病组60例，初治胃食管反流病组18例，两组胃镜表现均以NERD为主，两组间年龄、性别、身高、体重、BMI以及其他资料无显著性差异（表1-2）。16 福建医科大学硕士学位论文2反流症状表现形式与初治GERD相比（图1-1，图1-2），难治性GERD组患者自述的“烧心”症状表现形式更多样，具有典型烧心症状的患者更少（43.8%vs.73.3%，P=0.045）。两组具有典型反酸症状率无显著差异（87.5%vs.12.5%，P=0.322）3反流症状对日常生活的影响与初治GERD相比（图1-3），难治性GERD组反流症状积分无显著差异（7.22±13.15vs.6.33±3.13，P=0.494），但对进食、工作和活动的影响更显著（43.3%vs.5.6%，P=0.003;11.1%vs.36.7%，P=0.039），对睡眠影响无显著差异（16.7%vs.28.3%，P=0.492）表1-2难治性GERD组与初治GERD组的一般资料难治性GERD（n=60）初治GERD（n=18）P值年龄（yr）51.87±10.6749.72±13.21P=0.482男：女29:318:10P=0.772身高（cm）165.53±7.52166.22±8.54P=0.742体重（kg）66.07±12.2268.81±13.59P=0.4192BMI（kg/m）24.01±3.6724.76±3.44P=0.430已婚：未婚59：117：10.411汉族：少数民族56：416：20.907体力活动25:28:710:6:20.375（轻度：中度：重度）文化程度（文盲：初级：1:29:11:192:3:5:80.261中级：高级）经济情况（温饱：小康：4:29:271:9:70.825富足）胃镜（NERD:45:9:2:2:214:2:1:1:00.821LA-A:LA-B:LA-C:LA-D）注：图中数据为均数土标准差或例数比；采用独立样本t检验、卡方检验或非参数检验17 福建医科大学硕士学位论文图1-1难治性GERD组与初治GERD组烧心症状谱比较&难治性GERD组典型烧心表现患者所占比例明显低于初治GERD组（P<0.05）14(87.5%)胃内容物反流至口咽部，口腔感觉有酸性物质37(71.1%)2(12.5%)自觉有胃内容物向上涌，未达口咽部12(23.1%)难治性GERD0(0%)初治GERD口腔分泌物增多3(5.8%)0.00.20.40.60.81.0图1-2难治性GERD组与初治GERD组反酸症状谱比较4症状诱发或加重因素难治性GERD组有50例认为饮食因素会诱发或加重反流症状，初治GERD组有12例认为饮食会诱发或加重反流症状。两组间饮食因素会诱发和加重反流症状的比例无统计学差异（P=0.564），难治性GERD组同一个患者诱发或加重的食物种类会更多，最易诱发或加重反流症状的食物为甜食，其次是饱餐和油腻饮食（图1-4）。与初治GERD组相比（图1-5），体位改变（包括弯腰、平卧）和生活作息（包括劳累、饮食不规律）对反流症状的影响无显著差异（35.0%vs.44.4%，P=0.467；26.7%vs.33.3%，P=0.581）。难治性GERD组情绪（包括情绪不佳、压力大、睡眠障碍）更易诱发和加重反流症状（45.0%vs.16.7%，P=0.030）。18 福建医科大学硕士学位论文5汉密尔顿心理评估结果难治性GERD组单纯有焦虑的比例与初治GERD组相当，而同时有焦虑和抑郁所占的比例有高于初治GERD组的趋势，但均无统计学意义（26.7%vs.27.8%,P=0.926；20.0%vs.5.6%，P=0.149）。难治性GERD组HAMD得分显著高于初治GERD组[9（6-15）vs.6.5（4.75-10.5），P=0.045]，HAMA得分无显著差异[13.0（9-17）vs.11.5（7-18），P=0.515]（表1-4）。&*图1-3难治性GERD与初治GERD反流症状对生活质量影响比较&难治性GERD组反流症状对饮食影响比初治GERD组更显著（P<0.05）*难治性GERD组反流症状对工作和生活影响比初治GERD组更显著（P<0.05）0.8难治性GERD初治GERD0.6%0.40.20.0食餐宵茶酒啡食烟甜饱饮食夜浓饮咖冷食物抽/腻味辣油酸辛图1-4难治性GERD组与初治GERD组不同食物诱发或加重症状所占比例对比19 福建医科大学硕士学位论文难治性GERD初治GERD0.5*0.40.3%0.20.10.0体位生活作息情绪图1-5难治性GERD组与初治GERD组体位、生活作息、情绪诱发或加重反流症状所占比例对比*难治性GERD组的情绪因素比初治GERD组更易诱发或加重反流症状（P<0.05）表1-4难治性GERD组与初治GERD组汉密尔顿心理评估结果难治性GERD（n=60）初治GERD（n=18）P值单纯焦虑16（26.7%）5（27.8%）0.926合并焦虑和抑郁12（20.0%）1（5.6%）0.149HAMA得分13.0（9-17）11.5（7-18）0.515*HAMD得分9.0（6-15）6.5（4.75-10.5）0.045*注：表中数据均为例数（百分位数），采用卡方检验，P<0.056高分辨食管压力测定难治性GERD与初治GERD的EGJ形态相比，II型与III型的比例明显高于初治患者(10.0%vs.5.6%,P=0.000,5.0%vs.0%,P=0.000)。难治性GERD与初治GERD相比（表1-5），UES和LES静息压无显著差异（86.9±46.17vs.96.67±51.83，P=0.439；14.16±7.4vs.10.54±7.75，P=0.077）。难治性GERD与初治GERDEGJ-CI相比，(15.16±16.1vs.27.2±14.9,P=0.006)。MRS/DCI<1.0所占的比例无显著差异（9.3%vs.5%，P=0.065；51.7%vs.44.4%,P=0.591）。20 福建医科大学硕士学位论文表1-5难治性GERD组与初治GERD组高分辨食管压力监测结果难治性GERD（n=60）初治GERD（n=18）P值*EGJ-I型（%）85.0%94.4%0.000*EGJ-II型（%）10.0%5.6%0.000*EGJ-III型（%）5.0%0.0%0.000UES静息压（mmHg）86.9±46.1796.67±51.830.439LES静息压（mmHg）14.16±7.410.54±7.750.077MRS/DCI<151.7%（31/60）44.4%(8/18)0.591*注：图中数据为均数土标准差或例数（百分比）；采用独立样本t检验或卡方检验，P<0.05图1-6一例难治性GERD患者高分辨食管测压进行十口独立吞咽时食管压力图红色大方框内为进行一口5ml蒸馏水吞咽后，食管发生一次片段收缩图1-7一例难治性GERD患者高分辨食管测压进行MRS时食管压力图连续五口快速吞咽结束后，食管体部发生一次强有力的推进性蠕动（红色方框），即MRS/DCI>121 福建医科大学硕士学位论文7食管24小时pH-阻抗测定入组的78名受试者均存在胃食管反流：难治性GERD组27例为酸反流（酸和弱酸），7例为非酸反流，26例同时存在酸反流和非酸反流；初治GERD组6例为酸反流（酸和弱酸），9例同时存在酸反流和非酸反流。难治性GERD组与初治GERD组pH监测结果无显著性差异（表1-6）。难治性GERD组阻抗监测共检出6332个反流事件（表1-7），初治GERD组弱酸反流所占比例高于难治性GERD组（56.6%vs.51.9%，P=0.000）；难治性GERD组非酸反流所占比例高于初治GERD组（21.1%vs.16.6%，P=0.000）。酸反流、液体反流、混合反流、近端反流、高位反流所占的比例在两组之间无差别（27.0%vs.26.8%，P=0.858；46.7%vs.44.6%，P=0.101；53.3%vs.55.4,P=0.154;19.0%vs.19.0%，P=0.962；1.9%vs.2.0%，P=0.821）。随着反流平面升高，酸反流和混合反流所占的比例有升高的趋势（图1-8，图1-9）。阻抗和pH监测结果均为阳性有21例，阻抗阳性pH阴性为49例，阻抗阴性pH阳性为8例，两者均为阴性0例。阻抗酸反流和pH监测结果均为阳性有8例，阻抗酸反流阳性pH阴性有4例，阻抗阴性pH阳性有20例，两者均为阴性有46例。阻抗阳性检出率明显高于pH（89.7%vs.37.2%，P=0.000）；pH酸反流阳性检出率明显高于阻抗（35.9%vs.15.4%，P=0.037）。难治性GERD组与初治GERD组相比，每位受试者阻抗监测到总反流事件次数无显著差异[97.00（59.25-130.75）vs.103.5（82.25-132.75），P=0.430]。难治性GERD组在24小时pH-阻抗监测期间有更多患者感受到反流症状（91.7%vs.72.2%，P=0.030），且SI阳性率高于初治GERD组（43.6%vs.76.9%，P=0.031）。SAP阳性率无统计学差异（61.5%vs.41.8%，P=0.199）。表1-6难治性GERD组与初治GERD组pH监测结果难治性GERD（n=60）初治GERD(n=18)P值立位反流时间(min)30.9（11.62-83.87）45.7（10.5-70.35）0.812立位反流次数24.5（9.25-46）22.5（10.75-40.25）0.808立位长酸反流次数1（0-3.75）1.5（0-3.25）0.830立位最长反流时间(min)6.45(2.85-12.77)7.95（3.7-16.55）0.488卧位反流时间(min)0.25（0-11.55）0（0-8.15）0.56422 福建医科大学硕士学位论文卧位反流次数1（0-5）0（0-5.25）0.732卧位长酸反流次数0（0-0）0（0-0.25）0.915卧位最长反流时间(min)0.25（0-3.95）0（0-10.0）0.84924小时反流时间(min)33.25（8.75-104.53）53.65（11.25-100.8）0.78524小时反流次数25.5（9-47.75）24.5（12.3-43.5）0.96724小时长酸反流次数1（0-5.42）2.0（0-4.0）0.83524小时最长反流时间(min)7（2.65-14.55）10.4（3.7-22.8）0.386DeMeester评分7.88（3.47-26.49）11.14（2.72-24.47）0.991注：表中数据均为四分位间距，采用非参数检验表1-7难治性GERD组与初治GERD组远段阻抗监测结果难治性GERD（n=6332）初治GERD（n=1991）P值酸反流1708（27.0%）533（26.8%）0.858*弱酸反流3284（51.9%）1128（56.6%)0.000*非酸反流1340（21.1%）330(16.6%）0.000液体反流2957（46.7%）888（44.6%）0.101混合反流3375（53.3%）1103（55.4%）0.154*注：表中数据均为例数（百分位数），采用卡方检验，P<0.05远段反流近段反流高位反流1008060%40200酸弱酸非酸液体混合图1-8初治GERD组不同反流平面反流物性质所占百分比23 福建医科大学硕士学位论文远段反流近段反流100高位反流8060%40200酸弱酸非酸液体混合图1-9难治性GERD组不同反流平面反流物性质所占百分比难治组和初治组患者分别有36例和12例检测到长酸反流（≥5min）。与初治组相比，难治组长酸反流次数更多（4[1-10]vs.2[1-4]，P=0.015）。立位最长反流发生时，两组蠕动启动时间无明显差异(P=0.271)。两组长酸反流过程中食管蠕动均以原发性蠕动为主，与初治组相比，难治组平均每分钟反流诱发食管原发性蠕动次数更少（0.15[0-0.43]vs.0.32[0.17-0.76],P=0.019），继发性蠕动次数也有减少趋势（0.07[0-0.20]vs.0.13[0-0.40],P=0.057）；原发性蠕动和继发性蠕动的有效率更低（22.53%vs.59.74%,P=0.000；6.17%vs.24.32%,P=0.012）（表1-8）。表1-8难治性GERD组与初治GERD组24小时动态压力监测结果难治性GERD（n=294）初治GERD（n=109）P值蠕动启动时间（s）15.5（6.0-64.75）10.0（4.25-142.0）0.271原发性蠕动比例72.4%（213/294）70.6%（77/109）0.335继发性蠕动比例27.6%(83/294)29.3%(32/109)0.256*平均每分钟诱发蠕动次数（次/min）0.48（0.19-0.65）0.74（0.29-1.58）0.029*原发性蠕动有效率22.53%（48/213）59.74%（46/77）0.000*继发性蠕动有效率6.17%（5/81）24.32%（9/37）0.012*长酸反流次数（次）4[1-10]2[1-4]0.015*注：表中数表中为四分位间距或例数（百分位数），采用非参数检验或卡方检验，P<0.0524 福建医科大学硕士学位论文讨论与初治GERD相比，难治性GERD的胃镜分级、反流症状积分、pH和阻抗监测到反流总次数无显著性差异，但反流症状对日常生活的影响更显著,包括饮食、工作，饮食诱发和加重症状的比例有增高的趋势。胃食管反流病是一种以反酸、烧心为主的慢性疾病，影响人们的生活质量。我们入组患者反酸症状主要表现为胃内容物反流至口咽部，口腔感觉有酸性物质（典型反酸症状）或自觉胃内容物往上涌，口腔未感觉到有酸性物质，难治性GERD组典型反酸症状的比例低于GERD组，有更多的患者反酸时口腔未感觉到有酸性物[33]质。Peter等进行的研究结果显示，有反酸症状的RE患者使用PPI治疗4周后，典型反酸症状缓解率明显高于反酸时口腔未感觉到酸性物质患者。反酸时口腔未感觉到有酸性物质可能是：反流范围小，反流物仅到达食管中下段，未达口咽部；反流物为弱酸或非酸物质。我们通过24小时阻抗监测观察到，难治性GERD组弱酸与非酸反流所占的比例明显高于初治GERD组，这可能也是难治性GERD患者PPI治疗效果不佳的原因之一。反酸症状主要发生在咽部或口腔，与痛觉无关，烧心症状是产生于食管并有痛感。典型的烧心症状是剑突下、自下而上胸骨后烧灼样疼痛或不适。我们的研究显示，难治性GERD组自述的烧心症状往往不是典型的烧心表现，自述烧心症状的表现形式更多样，有很大一部分患者是表现为胸骨后烧灼样疼痛或中上腹烧灼感等，典型烧心症状的比例明显低于GERD组。先前的研究证实，焦虑与食管的疼痛感受相关，焦虑会降低内脏刺激的感觉阈值，但对咽部的非疼痛感受关系尚不[34][35]明确。C.Jasson的研究表明焦虑和抑郁与反流症状发生成正相关。Sharma等研究显示焦虑会强化酸诱发的食管痛觉过敏。精神压力也会增加食管的渗透性，[36][37]使胃酸更容易接触到食管的疼痛感受器。随后FassR等的研究显示声音刺激通过增加食管对酸的敏感性从而加重NERD和RE患者的烧心症状。焦虑是紧张、[38]恐惧、担忧的心理反应，抑郁是伤心、悲痛、失望、沮丧的情绪体验。我们通过24小时食管动态pH-阻抗监测观察到，难治性GERD与初治GERD反流事件发生次数无显著差异，但监测当天难治性GERD组记录下更多的反流症状。难治性GERD组抑郁评分明显高于初治GERD组，焦虑评分也有增高的趋势。我们的研究进一步证实了心理因素影响食管在中枢或外周水平对刺激的感觉，使难治性GERD对反流25 福建医科大学硕士学位论文事件的发生更为敏感或关注，即使弱酸反流亦会引起烧心等不适症状，影响患者的日常生活质量和PPI的治疗效果。目前大多数研究认为焦虑与GERD关系更密切，我们的研究结果显示，与初治GERD相比，难治性GERD抑郁更突出。原因可能为：一是评估方式不同。现有研究大多采用自评量表进行心理评估，如HADS[40]（hospitalanxietyanddepressionscale）,SAS与SDS。受试者的文化程度，[39]理解能力不同或受试者填表时的倾向性均会影响自评量表的评估结果。我们研究采用的是他评方式，由经过专业培训的心理医师通过交谈与观察进行综合评估，结果可信度更大。二是研究对象不同。现有研究多以GERD为研究对象，根据胃镜结果分组进行比较分析，我们研究对象则侧重于难治性GERD。究竟是因为焦虑与抑郁而导致GERD治疗效果不佳，还是因为GERD慢性复发性而导致患者焦虑与抑郁呢？Koloski等观察发现基线期焦虑评分高的患者12年后更容易受功能性胃肠病困扰，基线期存在功能性胃肠病但无伴随焦虑和抑郁的患者12年后焦虑与抑郁的评分更高。因此，焦虑和抑郁与GERD应该是相互作用，相互影响的。一直以来，普遍认为饮食因素与反流症状发生有密切关系。有研究显示，高脂、酸味、辛辣、水果、甜食会增加反流症状发生。高脂饮食会降低LES静息压[40-44]并延迟胃排空。酸味、水果会降低胃内pH。辛辣食物由于含有刺激性生物碱，[43]如辣椒素，会刺激食管黏膜上的机械性刺激感受器，产生不适症状。一天四餐[44]比一天两餐会减少反流次数，因为一天两餐者往往一餐摄入量更多。现有的大量研究对象为有反流症状的GERD患者，那么饮食因素是否会影响难治性GERD患者反流症状以及与普通GERD患者有何异同尚不清楚。我们研究发现，难治性GERD组和初治GERD组均会因为饮食因素诱发或加重反流症状，难治性GERD组同一个患者诱发或加重的食物种类会更多，最易诱发或加重反流症状的食物为甜食，其次是饱餐和油腻饮食。因此，对于难治性GERD患者，饮食控制尤为重要。关于进餐频率对难治性GERD是否有影响，则需要进一步研究。我们的研究存在不一致的结果：一是反映反流与症状相关性的症状指数SI和症状相关概率SAP结果存在矛盾。难治性GERD患者SI阳性率明显高于初治GERD,SAP阳性率两组之间无显著性差异。SI是指反流症状发生时pH<小于4的次[45]数除记录下的症状总次数，再乘以100%。SAP是指与症状相关的反流次数除反流总次数，再乘以100%。从计算公式可以看出，SI没有考虑总反流次数，症状发生次数越多，SI阳性的概率就越大。如果患者仅记录一次反流症状且正好该次症26 福建医科大学硕士学位论文状发生时pH<4,那么SI值为100%，就有很大的偶然性。因此，SAP的结果更可靠，即本研究中，难治性GERD组与初治GERD组感受到的反流症状与实际发生反流事件的相关概率无显著性差异。PPI是GERD患者的一线用药，它能抑制胃酸分泌，缓解反流症状。有研究表明，无论是NERD或者RE患者，在使用PPI4周后，烧心症状缓解率明显高于反[35]酸症状。除了精神心理因素外，顽固的反流症状，一方面可能由于反流物为非酸，另一方面可能是因为EGJ抗反流屏障功能降低，食管清除能力下降。我们的研究采用食管24小时pH-阻抗-压力联合监测，我们入组的全部患者均为真正的GERD，已排除了功能性烧心患者和贲门失驰缓等其他可引起反酸、烧心的食管动力性疾病，更准确地论证和阐明GERD患者PPI治疗失败的原因。我们的结果显示，难治性GERD组非酸反流所占的比例明显高于初治GERD组，这与Mainie等人对168名PPI治疗无效的GERD患者进行24小时pH-阻抗监测，[46][47]结果显示其中有37%是由于非酸反流导致PPI治疗失败。Zerbib等的研究也表明，16.7%的顽固反流症状与非酸反流有关。因此，非酸反流是GERD患者PPI治疗无效中的重要原因之一。我们研究中24小时pH监测结果与阻抗监测结果存在不一致。阻抗和pH阳性检出率分别为89.74%和37.18%（P=0.000)。阻抗酸反流阳性检出率仅为15.38%，低于pH监测（P=0.037）。由于阻抗联合pH能同时监测弱酸、非酸反流，对反流的检出率会明显高于pH。若阻抗监测到酸反流次数高于正常参考值的上限则认为阻抗酸反流监测结果阳性。pH监测是综合反流持续时间、反流次数、长酸反流次数等指标得出DeMeester评分，若该分数大于14.72，则认为pH反流阳性。若患者以长酸反流为主，而总体反流次数较少，那么就可能出现阻抗监测酸反流为阴性，而pH监测为阳性。此外，由于阻抗环是因经过的物质所含离子的移动产生电流的，若反流物体积小，有可能所含的离子不足以产生电流，因此，对于阻抗对于少量的反流可能不如pH敏感。食管的清除功能主要包括两个方面：首先通过原发性或者继发性蠕动以及重力作用清除食管腔内的大部分反流物（容量清除），随后咽下的唾液可以缓慢中和酸化的食管（化学清除）。当反流事件发生时，食管体部蠕动清除发挥着重要作用。当食管的廓清能力降低，反流反复出现，食管酸暴露时间增加，反流物引起食管黏膜的损伤。原发性蠕动即由吞咽时环咽部的收缩高压所引起的，以2-4cm/s的速度沿食管向下传导，以推送食团入胃。继发性蠕动起自于环咽部以27 福建医科大学硕士学位论文[48]下的食管体部，由食管扩张或某些刺激所引起。原发性食管蠕动主要负责吞咽之后传输食管内的食团，继发性食管蠕动的主要功能则是清除食管内反流的胃内容物和吞咽后的食物残渣进而排空食管。当食管的廓清能力降低，反流反复出现，[49]食管酸暴露时间增加，反流物引起食管黏膜的损伤，甚至导致食管炎和并发症。我们的研究利用24小时ｐH-阻抗-压力动态监测，同步观察长酸反流发生过程中的食管蠕动清除功能。研究结果显示，发生长酸反流的患者，难治性GERD组长酸反流发生次数明显高于初治GERD组。长酸反流发生过程中，两组均以原发性蠕动为主，难治性GERD组蠕动启动时间明显延长、原发性蠕动有效率、继发性蠕动有效率、平均每分钟反流诱发食管蠕动次数明显低于初治GERD组。继发性蠕动的研究通常按以下方式进行：用泵向受试者食管内分别缓慢和快速地注入气体或液体，记录诱发继发性蠕动所需要的气体或液体量，判断继发性蠕动应答的有效率以及[50-56]相关的压力参数。快速注射液体和气体时，大部分GERD患者存在继发性蠕动[53]启动障碍。但GERD患者一旦继发性蠕动出现，它的动力特点（压力波波幅与速[54-59]度）均与健康对照组无差别，这与我们研究结果不一致，我们的GERD患者继发性蠕动不仅存在启动障碍，同时可出现IEM。由于我们研究进行时，受试者是处于日常活动中，直接动态观察反流发生时受试者食管的蠕动情况，比人为给予食管外在刺激物，更直观，更符合受试者的生理，也能排除由于刺激物的性质、体积不同对食管动力的干扰，得到的结果更为可靠。因此，反流发生时，食管原发性蠕动和继发性蠕动障碍是难治性GERD患者反酸症状迁延反复的重要原因之一。抗反流手术治疗是经规范保守治疗、疗效仍不满意的GERD患者最终的选择，[56]食管体部动力是决定胃底折叠手术疗效预测指标之一。最近的研究表明，存在IEM并不影响胃底折叠术的疗效；术前存在IEM与术前食管动力正常的GERD患者相比，其术后3个月和术后6年吞咽困难症状得分均无明显差别（11.1比10.9，[57]P=0.943；8.9比7.6，P=0.315）。Shake等研究发现，在抗反流术后出现远期吞咽困难的患者中，术前MRS后食管蠕动DCI与湿咽DCI比值大于1.0仅占11.1%，术后无远期吞咽困难者中该比值大于1.0者占78.1%。因此，MRS和相关指标可望成为抗反流术的效果预测指标。我们的研究结果显示，难治性GERD组与初治GERD组MRS/DCI>1的比例无显著差异。难治性GERD患者尽管食管体部动力异常，但食管神经肌肉储备能力并未下降，难治性GERD行胃底折叠术术后发生吞咽困难的概28 福建医科大学硕士学位论文率并没有增加。胃底折叠术主要是通过增加LES静息压而起到增强抗反流屏障的作用，尤其适用于存在明显LES低压或者食管裂孔疝的患者。我们的研究结果显示，与初治GERD组相比，难治性GERD组的LES静息压与UES静息压均无显著差别。因此，尽管食管体部动力障碍与胃底折叠术术后发生吞咽概率没有直接关系，但胃底折叠术后不会改善食管体部的动力，对于LES静息压正常的难治性GERD患者，选择胃底折叠术应该慎重。食管动力恢复和抗反流机制的重建成为预防GERD复发的难点。我们的研究存在以下不足，一是没有设置健康对照组，无法进一步与正常人的食管动力情况进行比较。二是尚未完成随访，无法评估用药时以及停药后食管动力是否得到改善。临床中，当我们遇到GERD患者，应仔细甄别患者的反流症状。烧心症状的发生可以与内脏高敏感、心理因素有关，更为主观,PPI效果不佳，可考虑进一步心理评估，适当使用抗焦虑或抑郁药，并进行认知行为治疗。典型的反酸往往更为客观，若PPI治疗后缓解不明显，考虑是否存在食管动力障碍。若反酸症状不典型，患者口咽部未感觉到有酸性物质，考虑是否存在弱酸、非酸反流，可行食管pH-阻抗联合监测进一步明确，可加用达喜等类似制剂。此外，难治性GERD患者饮食因素更容易诱发和加重反流症状，生活方式的调整对难治性GERD患者也尤为重要。今后可以对不同难治性GERD患者制定规范化个体化治疗方案并进行随访观察，对临床将更有指导意义。结论(1)难治性GERD组表现为不典型烧心症状的比例大于初治GERD组，对反流症状更为敏感和（或）更为关注，对日常生活的影响比初治GERD组更明显。(2)难治性GERD组反流症状更易受情绪影响，抑郁更突出。(3)难治性GERD组EGJ抗反流屏障功能减弱。(4)难治性GERD组与初治GERD组若行胃底折叠术，术后发生吞咽困难的比例相当。(5)难治性GERD组非酸反流事件更为突出。(6)难治性GERD组反流发生是食管蠕动清除功能减弱。29 福建医科大学硕士学位论文第二部分食管24小时动态pH-阻抗-压力联合监测对胃食管反流与咳嗽关系机制的研究GERD是慢性咳嗽第三大常见病因，与鼻后滴漏综合症、支气管一同占据慢性[58]咳嗽病因的90%。Ours等的研究表明，存在异常酸暴露的咳嗽患者中，仅有35%PPI治疗有效。因此，明确咽喉反流的存在，咳嗽与反流的关系，引起咳嗽反流物的性质以及反流发生时食管的清除功能对于伴有咳嗽症状的GERD患者的治疗方案选择具有重要意义。目前，咽喉反流诊断尚存在争议，确诊咳嗽是由反流引起仍存在巨大挑战。因此，我们的研究采用食管24小时pH-阻抗-压力联合监测，旨在明确咽喉反流的存在与否、咳嗽与反流的关系、反流引起咳嗽的机制以及食管的抗反流屏障和清除能力。研究对象和方法1研究对象1.1纳入标准连续纳入2014年10月到2015年10月在北京协和医院就诊的患者，符合以下所有条件的受试者入选病例组。1.1.1GERD组⑴年龄18-65岁；⑵具有典型的反流症状，如烧心、反流，病程≥3月；⑶近1月症状发作频度：轻度反流≥2日/周，或中重度反流≥1日/周；⑷无咳嗽等食管外表现；⑸近12周未参加任何临床药物研究；⑹同意参加本研究并签署知情同意书。1.1.2GERD-CC组⑴年龄18-65岁；⑵具有典型的反流症状，如烧心、反流，病程≥3月；⑶近1月症状发作频度：轻度反流≥2日/周，或中重度反流≥1日/周；30 福建医科大学硕士学位论文⑷咳嗽持续8周以上；⑸近12周未参加任何临床药物研究；⑹同意参加本研究并签署知情同意书。1.2排除标准⑴消化性溃疡；⑵拟诊或诊断恶性肿瘤者；⑶有上胃肠道手术史；⑷有系统性疾病者；⑸有明显心、肾、脑等慢性疾病史；⑹孕妇及哺乳期妇女；⑺食管狭窄或食管静脉曲张。⑻咳嗽变异性哮喘、支气管炎、鼻后滴漏综合症等其他有明确病因引起的咳嗽。1.3中止标准同第一部分。2研究方法和研究工具2.1临床资料收集同第一部分。2.2主要设备同第一部分。2.3研究方法同第一部分。2.4试餐同第一部分。31 福建医科大学硕士学位论文3数据分析反流物的性质：同第二部分。反流物的酸碱性：同第二部分。反流物的范围：同第二部分。咳嗽与反流独立：当咳嗽与反流发生的间隔时间超过2min。咳嗽后发生反流：在咳嗽后2min的时间窗内发生反流。反流诱发咳嗽：在反流发生后2min的时间窗内发生咳嗽。4统计分析采用SPSS17.0统计软件。计量资料若为正态分布，采用均数土标准差描述，组间比较时采用独立样本t检验，若为偏态分布，采用中位数和四分位距描述，组间比较采用非参数检验Mann-Whitney；计数资料采用百分比描述，其中分类资料组间比较时采用卡方检验，等级资料组间比较时采用秩和检验，P<0.05判定为差异有统计学意义。结果1患者一般资料共纳入78例胃食管反流病患者，其中GERD-CC组31例，GERD组47例，两组胃镜表现均以NERD为主，两组间年龄、性别、身高、体重、BMI以及其他资料无显著性差异（表2-1）。与GERD组相比，GERD-CC组的反流症状积分明显增高（6.4±2.4vs.4.6±3.1,p=0.007）（表2-1）。表2-1GERD-CC组和GERD组的一般资料GERD-CC组（n=31）GERD组(n=47)P值年龄(yr)52.13±10.7951.11±11.950.702身高(cm)165.91±8.62165.54±7.120.840体重(kg)66.67±10.1666.62±14.270.8792BMI(kg/m)24.1±73.0124.02±4.150.866胃镜结果25:5:1:0:034:6:2:3:20.774*反流症状积分6.4±2.44.6±3.10.007*注：图中数据为均数土标准差或例数比；采用独立样本t检验、卡方检验或非参数检验；P<0.0532 福建医科大学硕士学位论文2GERD-CC组与GERD组食管动力2.1高分辨食管压力测定与GERD组相比，GERD-CC组UES静息压、LES静息压、蠕动缺失率无显著差异（83.0±42.1比93.2±49.4，P=0.35;11.8±7.6比14.4±7.5，P=0.14；11.8±7.6比14.4±7.5，P=0.14;42.9%比36.2%，P=0.059）。GERD-CC组无效收缩率明显高于GERD组（67.7%比60.6%，P=0.044）（表2-2）。表2-2GERD-CC组和GERD组的高分辨食管压力测定结果GERD-CC组（n=31）GERD组(n=47)P值UES静息压（mmHg）83.0±42.193.2±49.40.35LES静息压（mmHg）11.8±7.614.4±7.50.14EGJ-I型79.0%79.9%0.45EGJ-II型17.6%17.2%0.67EGJ-III型8.9%7.4%0.19EGJ-CI(mmHg.s)17.7±6.122.5±7,20.36注：图中数据为均数土标准差或百分比；采用独立样本t检验或卡方检验2.224小时动态食管压力测定与GERD组相比，GERD-CC组原发性蠕动有效率和继发性蠕动有效率均无显著性差异（28.3%比38.2%，P=0.095;29.9%比11.4%，P=0.023）（表2-3）。表2-3GERD-CC组和GERD组的高分辨食管压力测定结果GERD-CC组GERD组P值原发性蠕动有效率28.3%（41/145）38.2%（42/110）0.095继发性蠕动有效率29.9%（20/67）11.4%（5/44）0.023注：图中数据为均数土标准差或百分比；采用卡方检验。2.3食管24小时pH-阻抗联合监测结果GERD-CC组一共监测到3782次阻抗事件，GERD组一共监测到4477次阻抗事件。GERD-CC组。与GERD组相比（表2-4），GERD-CC组远段反流比例明显降低，33 福建医科大学硕士学位论文高位反流比例明显增高（77.4%比80.3%，P=0.001;2.6%比1.3%，P=0.000）。GERD-CC组随着反流平面的升高，酸反流、液体反流的比例逐渐升高，弱酸、非酸反流、混合反流的比例逐渐降低。其中，高位反流酸、弱酸、非酸、液体、混合反流的比例分别为63.3%、28.6%、8,1%、47.4%、52.6%。GERD组随着反流平面的升高，酸反流、混合反流的比例逐渐升高，弱酸、液体反流的比例逐渐降低。其中，高位反流酸、弱酸、非酸、液体、混合反流的比例分别为49.2%、32.2%、18.6%、16.9%、83.1%。表2-4GERD-CC组和GERD组24小时阻抗监测反流范围结果GERD-CC组（n=3782）GERD组（n=4477）P值*远段反流77.4%80.3%0.001近段反流20.0%18.4%0.061*高位反流2.6%1.3%0.000*注：图中数据均为百分比；采用卡方检验,P<0.05远段反流近段反流100高位反流8060%40200酸弱酸非酸液体混合图2-1GERD-CC组不同反流范围反流物性质所占百分比34 福建医科大学硕士学位论文远段反流近段反流100高位反流8060%40200酸弱酸非酸液体混合图2-2GERD组不同反流范围反流物性质所占百分比2.4咳嗽与反流相关情况206次咳嗽，61.5%咳嗽与反流相关，其中50%为反流诱发咳嗽，50%位咳嗽诱发反流。反流诱发咳嗽中，酸、弱酸、非酸诱发咳嗽分别为54.0%、36.5%、9.5%，近端、高位反流分别为73.0%、22.2%、4.8%（图2-3）。图2-324小时MII-pH-压力监测咳嗽与反流关系图像箭头所指为4个压力通道出现同步、高幅、短促高压，反映咳嗽发生，三角形所指为一次反流事件发生；第一次咳嗽与反流间隔时间为143s，即反流与咳嗽是相互独立；第二次咳嗽发生后40s出现反流，即咳嗽诱发反流；第三次咳嗽发生在反流出现后19s，即反流诱发咳嗽35 福建医科大学硕士学位论文讨论GERD除了典型的反酸、烧心症状，还可表现为咳嗽、哮喘等食管外的症状。就诊科室医生对相关知识的相对缺乏、现有对症治疗药物疗效有限，给患者带来了一定的痛苦和思想负担。在诸多食管外表现中，对GERD呼吸道表现的研究（慢性咳嗽）是最具挑战性之一，呼吸道疾病与GERD发病的因果关系，GERD引起咳嗽的机制，咽喉部反流的诊断均存在争议。有学者认为，食管外的症状与咽喉反[59]流有关。异常的远端食管酸暴露提示GERD的存在，但无法提供食管外症状的证据。监测食管近端反流可能对表现为食管外症状GERD患者的诊断有帮助。因此，我们用食管双通道pH-阻抗动态监测食管近段的反流情况。但遗憾的是，两组患者位于咽喉部的pH电极几乎没有监测到反流，无法进一步统计分析。原因如下：①可能使由于部分反流物为弱酸或者非酸反流，pH无法监测到。②可能是由于食管远端酸反流到达咽喉部有一段距离，胃酸经过时可能会被食管腔内的分泌物或[60-65]者咽下的唾液中和，导致到达咽喉部的pH>4。③pH锂电极在食管腔内可能会[61]悬空变干或被食物残渣覆盖，影响监测结果。Ayazi等提出，立位时以pH<5.5,[62]卧位时以pH<4.5作为pH判断酸反流的分界点更合适。现有研究采用dx-pH电极，这是一种泪滴状PH电极可固定于咽喉部，可以监测反流的液体甚至是雾化的[65]液滴，且不受湿度影响，采用Ryan评分，对咽喉反流监测可能更敏感准确。但Dx-pH与pH-MII相比也有局限性，Dx-pH无法监测到气体或弱酸、非酸反流。我们研究pH-MII监测结果显示，GERD-CC组食管近端反流、高位反流（即咽喉反流）的次数明显高于GERD组。高位反流中，GERD-CC组的液体反流、酸反流的比例明显高于GERD组。Jeong-HyunLee等人的研究中，将具有不典型GERD症状（慢性咳嗽、咽部异物感）患者与典型GERD症状患者相比，前者近端酸反流次数明显高[63]于后者。我们的研究结果表明，GERD-CC患者更容易发生食管近端和高位反流。那么，是反流物的刺激引起咳嗽，还是咳嗽引起反流呢？我们利用食管24小时动态同步pH-阻抗-压力测定观察到，有61.5%咳嗽与反流相关，其中反流诱发咳嗽和咳嗽诱发反流各占一半。因此，反流与咳嗽是互为因果关系。反流引起咳嗽的事件中，远端反流所占的比例高达73.0%。因此，反流诱发咳嗽不仅仅是由于反流物到达咽喉部进入气管，还可能是由于反流物对迷走神经的刺激引起的。有研究显示，36 福建医科大学硕士学位论文反流物长期通过刺激食管的神经末梢，引起脑干多肽类神经递质的释放，增强咳嗽反射，这是一种感觉神经异常，患者遇到再小的刺激也会引起咳嗽或咽部异物[64-70]感等。因此，有食管外症状的GERD患者，在接受PPI治疗或胃底折叠术后，pH或阻抗监测证实反流情况已经得到明显改善，但食管外症状并没有明显缓解[66-72][67]，这种情况，使用中枢调节性药物，如加巴喷丁可能是有效的。现有关于食管外症状的GERD患者的研究更多关注咽喉反流的诊断，反流物的性质，而食管动力方面比较有限。Jamal等的研究中21名有咳嗽症状的可疑GERD患者与10名健康人行高分辨食管压力测定，研究结果显示，与健康对照组相比，患者UES静息压明显降低，而EGJ压力无显著差异，有52%患者存在无效收缩或者大的蠕动中断。由于该研究两组受试者年龄不匹配，健康对照组年龄明显较小（26vs.51）,食管动力情况与年龄是相关的，UES静息和食管清除能力可以随着[68-74]年龄的增大而降低，结果可能会受到影响。我们的研究进一步分析两组患者的食管动力情况。高分辨食管压力测定结果显示，与GERD组相比，GERD-CC组的LES与UES的静息压无显著性差异，无效收缩率明显增高。24小时动态pH-阻抗-压力联合监测结果显示，与GERD组相比，GERD-CC组的原发性食管蠕动有效率和继发性食管蠕动有效率有降低的趋势。说明与GERD组相比，GERD-CC患者食管清除能力更低，这可能是导致GERD-CC患者反流范围更大，甚至引起咽喉反流的原因之一。我们的研究存在以下局限性：一是我们对入组患者治疗前后食管外症状没有进行更为系统和全面地评估，从而无法客观评估GERD-CC患者对生活质量的影响情况以及对治疗后反流症状和咳嗽症状的改善程度。因此，在临床中遇到伴有咳嗽症状的GERD患者，我们可以选择Dx-pH或pH-MII辅助诊断LPR的存在。同时，进一步明确咳嗽与反流的关系，若患者主要是由于咳嗽而引起反流，那么应该寻找引起咳嗽的其他病因。若是由于反流引起咳嗽，需进一步区别反流物的酸碱性，选择合适的抑酸药或者胃粘膜保护剂。同时可以对食管动力进行评估，若存在IEM，可加用促动力药。若各项辅助检查证实患者反流症状已经得到改善，但咳嗽等食管外症状依然存在，可以尝试加巴喷丁等中枢调节剂。37 福建医科大学硕士学位论文结论(1)GERD-CC组高位反流比例明显增高。(2)存在反流诱发咳嗽和咳嗽引起反流两种病理生理机制。38 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]孙晓红.胃食管反流病的病理生理机制[J].中国内科杂志，2011，50(8)：630-632.[2]WuJC,CheungCM,WongVW,etal.Distinctclinicalcharacteristicsbetweenpatientswithnonerosiverefluxdiseaseandthosewithrefluxesophagitis[J].ClinGastroenterolHepatol，2007(5):690–695.[3]ElveviA,MauroA,PuglieseD,etal.Usefulnessoflow-andhigh-volumemultiplerapidswallowingduringhigh-resolutionmanometry[J].DigLiverDis，2015(47):103–107.[4]FornariF,BraviI,PenaginiR,etal.Multiplerapidswallowing:acomplementarytestduringstandardoesophagealmanometry[J].NeurogastroenterolMotil，2009(21):718–724.[5]SolciaE,VillaniL,LuinettiO,eta1.AlteredintercellularGlycoconjugatesanddilatedintercellularspacesofesophagealepitheliuminrefluxdisease[J].VirchowsArch，2000，436(3):207-216．[6]CavigliaR，RibolsiM，GentileM，eta1.Dilatedintercellularspacesandacidrefluxatthedistalandproximaloesophagusinpatientswithnon-erosivegastro-oesophagusrefluxdisease[J].AlhncntFnarmacolTher，2007，25(5):629-636．[7]夏宣平,柯美云.胃食管反流病的病因和发病机制[J].胃肠病学，2003，8(4):227-230.[8]孙晓红，柯美云，王智凤，等.GERD患者自主神经功能与反流症状及食管动力的关系[J].基础医学与临床，2006,9:967-970.[9]BucklesDC,SarosiekI,McMillinC,eta1.Delayedgastricemptyingingastroesophagealrefluxdisease：reassessmentwithnewmethodsandsymptomaticcorrelations[J].AmJMedSci，2004，327(1):1-4．[10]StacherG，LenglingerJ，BergmannH，eta1.Gastricemptying:acontributory39 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福建医科大学硕士学位论文胃食管反流病食管动力异常及其对治疗的指导意义胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）是指胃、十二指肠内容物反流至食管引起反酸、烧心等症状，可导致反流性食管炎（reflux[1]esophagitis，RE），甚至口咽、喉、气道等食管以外的症状。现有资料表明，GERD是由多种因素促成的上消化道动力障碍性疾病，GERD与酸相关是由于酸的错位，实质上是食管对反流的胃、十二指肠内容物的防御机制下降，导致攻击因子（如酸、胃蛋白酶、胆盐和胰酶等）对食管粘膜的损害作用。过去几十年对GERD的病理生理研究取得多方进展，一过性下食管括约肌松驰（transientloweresophagealsphincterrelaxation，TLESR）增加、下食管括约肌（loweresophagealsphincter，LES）低压、胃食管交界处（gastroesophagealjunction，EGJ）解剖结构的缺陷[如食管裂孔疝（hiatushernia，HH）]、食管无效收缩（ineffectiveesophagealmotility，IEM）以及食管对食团传输异常等与GERD[2-5]的发生密切相关。近几年来，随着食管功能检测新技术的出现，如24小时食管腔内多通道阻抗联合pH监测（multichanelintraluminalimpedanceandpHmonitoring，MⅡ-pH）、食管腔内多通道阻抗联合测压技术（multichanelintraluminalimpedanceandesophagealmanometry，MⅡ-EM）、高分辨食管测压（highresolutionmanometry，HRM）和3维高分辨食管测压（3DHRM）、24小时食管动态测压等，使我们对GERD的发病机制有了更深入的了解，为制定全面的有效治疗方案提供了参考。本文对GERD食管动力障碍研究的新进展及其对治疗的指导意义作一综述。一、GERD的食管动力异常特点GERD的病理生理机制主要是由于抗反流防御机制下降和反流物对食管黏膜的攻击作用。前者包括EGJ的抗反流屏障功能减弱、食管对反流物的清除能力下降、食管黏膜对反流物攻击作用的抵抗力降低。1.EGJ抗反流屏障功能减弱EGJ的组织结构包括LES、膈脚（cruriaofdiaphragm，CD）、膈食管韧带、his角等，它们形成一道功能屏障，发挥抗反流的作用，其中最为重要的是LES和CD。EGJ抗反流屏障功能减弱表现为：①TLESR频发不伴有解剖结构的异常。46 福建医科大学硕士学位论文TLESR与吞咽引起的LES松弛不同，TLESR与吞咽无关，即LES松弛前4s和松弛后2s无咽部吞咽信号，且TLESR的持续时间比吞咽引起的LES松弛时间要长，持[6]续时间为10~45s，吞咽诱发的松弛时限多为6~8s。TLESR可在相对稳定的LES[6]压力时自发出现，也可以在正常吞咽引起LES松弛完成之后出现。有资料表明，[5]GERD患者TLESR发生频率是健康人的2倍以上。Pandolfinode等采用HRM对TLESR进行的研究发现，在TLESR时导致EGJ开放是由于LES松驰、膈脚收缩抑[7]制、食管缩短以及胃内压增高。此外，在不完全TLESR发生时，从HRM图像上可以观察到LES上移，与此同时，LES上方2cm处的超声探头显示食管肌肉增厚，[8]表明食管纵行肌收缩。食管纵行肌的收缩可能是TLESR发生的主要原因。②LES低压或膈脚功能障碍不伴解剖结构异常。在静息时，LES压力维持在10~30mmHg，RE患者LES静息压明显低于非糜烂性反流（nonerosiverefluxdisease，NERD）[9][10]患者，LES长度也更短。孙晓红等发现，GERD患者平静腹式吸气时膈脚压低于健康对照组，但腹式深吸气时膈脚压明显增强。3DHRM的应用有助于进一步观[11]察GERD患者呼吸时在径向和轴向膈脚压的变化。③EGJ局部解剖结构异常，如HH。HH的形成是由于负责将GEJ固定在膈肌的膈食管韧带松弛，使得胃的一部分进入膈肌以上，在高分辨率测压检查时在食管下方出现两条高压带。合并HH的GERD患者，LES压力低，向胃内注射等体积气体会引发更频繁TLESRs，使胃内容[12,13]物更容易通过贲门反流至食管，食管酸暴露时间延长。2.食管对反流物的清除能力减弱食管的清除功能主要包括两个方面：首先通过原发性或者继发性蠕动以及重力作用清除食管腔内的大部分反流物（容量清除），随后咽下的唾液可以缓慢中和酸化的食管（化学清除）。用传统水灌注系统测压和HRM的研究资料均表明IEM是GERD患者最常见的食管体部动力异常模式，IEM也可见于贲门失弛缓症、硬皮病等疾病，属于一种非特异性食管动力障碍。原发性蠕动障碍和继发性蠕动障碍均可表现为IEM，现有有关IEM的研究绝大部分是针对原发性蠕动障碍，继发性蠕动障碍的评估需要将反流事件和动力同步进行监测。既往将IEM进一步分为蠕动缺失、无效收缩、同[14]步收缩、低幅收缩，新修订的芝加哥食管动力障碍分类标准根据HRM数据中远端收缩积分（distalcontractionintegral，DCI）将其分为弱蠕动（DCI＜47 福建医科大学硕士学位论文[15]450mmHg·s·cm）和无蠕动（DCI＜100mmHg·s·cm）。RE与NERD患者均存在IEM，其与食管黏膜的损伤程度平行，即RE患者IEM的发生率低于NERD患者（29％[16]比15％，P=0.03）。食团传输是评价食管动力功能的另一项指标。GERD患者与功能性烧心（functionalheartburn，FH）和健康人比，往往有更明显的食团传输异常，主要表现为食团传输不完全、食团传输时间（totalbolustransporttime，TBTT）[17]延长。MII-EM可同时评估食管蠕动和食团传输，识别吞咽时异常的食团传输。在MII-EM检测中，GERD患者可观察到3种异常模式：①无效传输：即食团传输信号完全消失，表现为食团传输完全中断，阻抗图形为阻抗值轻微下降，对应的食管蠕动为无蠕动；②延长传输：可以检测到食管近端的传输信号，传输信号在食管中下段延长，表现为典型的阶梯图形，相对应的蠕动模式往往是病理性且表现形式多样，如弱蠕动或同步收缩；③混合传输：该类型的传输信号包括两个部分，第一部分为吞咽食团所出现的信号，第二部分信号出现的4秒内无第二次吞咽，观察到的蠕动波仅与第二部分信号相伴随，称为混合传输，但其相对应的蠕[18]动模式目前尚不清楚。[19]食团传输异常也与GERD的严重程度有关。Savarino等发现，无论是液性食团还是粘性食团，RE患者完全食团传输率明显低于NERD与FH，且RE患者的食团传输时间比NERD和FH患者延长。也有研究报道，RE与NERD的食管动力与食[20]团传输无显著差异。研究结果差异可能与受试者纳入和分组标准不一致、检查时采用的体位、食团大小、样本量等因素有关。在食管蠕动正常的GERD患者中，45％RE患者存在异常液体食团传输，仅5％NERD患者、FH患者存在液体食团传输异常。粘性食团吞咽的结果与此类似。MII-EM技术对传统测压食管蠕动正常的GERD患者，特别是严重的、顽固性GERD患者的[16][21]食管清除功能的评估具有补充作用。此外，Nguyen等发现健康人的食团推进性蠕动与食管蠕动波波幅也不是成线性相关，可能是当达到某一压力值时，额外增加的蠕动波波幅对于推进食团并无作用。在传统水灌注系统或是测压联合阻抗检查中，多是采用10个独立吞咽动作，每次吞咽间隔20-30s。人们日常生活中往往是连续多口快速吞咽（multiplerapidswallowing，MRS），如饮水、进食。因此，现行的检测方法有可能并不能全面反48 福建医科大学硕士学位论文映食管的实际动力情况。MRS过程会引起中枢和外周神经抑制，使食管平滑肌的收缩缺失，LES持续完全地松弛，当完成了MRS的最后一口吞咽，紧随其后的是[22]一系列更有力的食管收缩蠕动波以及LES松弛后的收缩。正常的MRS应答，一方面需要完整的抑制和兴奋机制来调节食管体部与LES协调活动，另一方面需要[23、24]食管平滑肌完整并能够对MRS末的强烈刺激产生应答。在GERD患者，71%测压结果正常者MRS应答异常，大多数出现在MRS之后，即在MRS之后远端食管收[25][23]缩波幅和（或）LES压力不增高；65%IEM患者存在MRS异常应答。有趣的是，部分严重IEM患者在MRS之后食管远端的收缩波幅和LES压力仍能增加，表明这部分患者仍保留神经肌肉结构，他们使用促动力药可能会受益。[26]有学者提出，长期快速进食可能会导致IEM的发生。因为快速进食过程中，迷走神经与食管肌肉总处于抑制状态，长此以往，食管的蠕动能力下降。尚不清楚快速进食与IEM的直接关系以及有快速进食习惯的IEM患者MRS之后的食管蠕动情况。原发性食管蠕动主要负责吞咽之后传输食管内的食团，继发性食管蠕动的主要功能则是清除食管内反流的胃内容物和吞咽后的食物残渣进而排空食管。继发性蠕动也可被食管内的多种刺激物所引发，如气体、球囊、水灌注。继发性蠕动的研究通常按以下方式进行：用泵向受试者食管内分别缓慢和快速地注入气体或液体，记录诱发继发性蠕动所需要的气体或液体量，判断继发性蠕动应答的有效[27-29]率以及相关的压力参数。快速注射液体和气体时，大部分GERD患者存在继发[30]性蠕动启动障碍。存在IEM且食团传输异常患者快速注入气体诱发继发性蠕动所需气体量比存在IEM但食团传输正常的患者、健康人高（6.1±0.3ml比4.1±0.4ml，P<0.05；比4.6±0.3ml，P<0.05)；在缓慢注入气体的过程中，存在IEM且食团传输异常和存在IEM但食团传输正常的患者继发性蠕动应答失败的发生率[24]均高于健康人（57％比100％，P=0.04；27％比100％，P<0.001)。但GERD患者一旦继发性蠕动出现，它的动力特点（压力波波幅与速度）均与健康对照组无[24，25]差别。二、GERD动力异常与反流事件的关联静息状态下，LES呈紧闭状态，保持一高压带，保证胃液和食物残渣不能进入食管，只有吞咽、继发性蠕动和TLESR发生时才会松弛。在吞咽时，EGJ相当49 福建医科大学硕士学位论文于单向阀门，允许咽下的食物或液体从食管进入胃，同时能有效防止胃内容物反流。在TLESR时，允许气体从胃近端进入食管同时防止胃内容物反流到食管。当频繁发生TLESRs时，胃内容物可以在TLESR过程中逃逸、反流至食管，尤其是餐后15分钟后当有酸袋存在时，近贲门处未与食物混合的胃液反流，导致餐后反流[31，32]事件增多。呼气末EGJ压力主要由LES维持，而吸气时EGJ压力的明显上升是由于膈脚对LES的加强作用。正常人LES压力在餐后最低，夜间最高。即使LES在充分松弛时，其压力也是略高于胃内压，以防止当胃与食管的压力差最大时（如吸气末）[33]发生反流，当LES静息压异常低或者胃内压增高情况下就会发生胃食管反流。HH存在是GERD的重要危险因素。LES与CD解剖学上的分离导致EGJ抗反流屏障功能削弱。此外，HH还能影响酸袋的位置，使食管酸暴露的时间延长。与健康人不同的是，存在HH的GERD患者，在TLESR发生时，酸带多位于膈肌以上或疝囊里，这种现象在大疝囊的GERD患者更突出，合并HH的GERD患者在TLESRs[33]过程中发生反流事件明显增多。当反流事件发生时，食管体部蠕动清除发挥着重要作用。食管运动的基本形式是蠕动，正常食管有原发性和继发性两类蠕动，原发性蠕动即由吞咽时环咽部的收缩高压所引起的，以2-4cm/s的速度沿食管向下传导，以推送食团入胃。继发性蠕动起自于环咽部以下的食管体部，由食管扩张或某些刺激所引起，即使在[28]去除外部神经支配时也能发生。因此，当出现反流时，通过神经反射引发的继发性蠕动发挥作用，排空反流物，起到容量清除的作用。与此同时，如发生非蠕动性的第三收缩-痉挛性收缩则会引起胸痛等不适。此外，蠕动波过高时（常在食管下端）亦可引起吞咽困难。若反流至食管的液体和食物能及时、有效地得以清除，则不会造成食管损伤。当食管的廓清能力降低，反流反复出现，食管酸暴露[34]时间增加，反流物引起食管黏膜的损伤，甚至导致食管炎和并发症。三、针对GERD患者食管动力异常的治疗策略[35]2014年中国胃食管反流病专家共识意见强调，质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）仍然是GERD治疗的首选药物。抑酸是从减少攻击因子角度治疗GERD，不能改善导致反流的TLESRs、LES低压、食管清除能力降低等动力功能。改善动力对GERD的治疗作用具有重要意义。50 福建医科大学硕士学位论文GERD患者症状的出现和加重与进餐有关。细嚼慢咽，不仅能避免MRS的抑制作用，且能激活迷走神经，强化吞咽诱发的食管蠕动，增强食管收缩力度，但其[23]临床效果还有待进一步研究证实。培养细嚼慢咽的习惯、膈肌生物反馈训练为治疗GERD开辟了新的思路。有研究证实，餐后1小时或餐后2小时进行膈肌生物反馈训练，均能增加餐后EGJ和膈肌的压力，LES压力无显著变化，餐后1小时[36]训练组其餐后4小时的酸暴露时间明显缩短。现阶段用于治疗GERD的促动力药有多巴胺受体拮抗剂（胃复安、多潘立酮）、5-羟色胺受体激动剂（莫沙必利、替加色罗）和双重作用机制促动力剂（伊托必[37]利、马来酸曲美布丁）。促动力药能够加速胃排空、增加LES静息压或加速食管清除反流物。Suzanna进行的随机双盲试验结果显示，单独使用PPI（奥美拉唑，20mgbid）和PPI联合促动力药（多潘立酮，10mgtid）治疗2周后，联合治疗[38]组患者的反流症状计分降低幅度更明显（7.5±5.9比4.6±3.3，P=0.02）。莫沙必利可降低快速气体注射引发继发性蠕动所需的气体体积的阈值，提高继发性[39]蠕动的效率。部分PPI在pH值低时效价下降，胃排空延迟可影响其抑酸作用，改善胃动力还有助于提高PPI的效价。对明显存在食管动力障碍、胃排空延缓和严重的GERD患者，应考虑联合促动力治疗。抗反流手术治疗是经规范保守治疗、疗效仍不满意的GERD患者最终的选择，[40]食管体部动力是决定胃底折叠手术疗效预测指标之一。最近的研究表明，存在IEM并不影响胃底折叠术的疗效；术前存在IEM与术前食管动力正常的GERD患者相比，其术后3个月和术后6年吞咽困难症状得分均无明显差别（11.1比10.9，[41]P=0.943；8.9比7.6，P=0.315）。Shake等研究发现，在抗反流术后出现远期吞咽困难的患者中，术前MRS后食管蠕动DCI与湿咽DCI比值大于1.0仅占11.1%，术后无远期吞咽困难者中该比值大于1.0者占78.1%。因此，MRS和相关指标可望成为抗反流术的效果预测指标。[42]GERD最理想的治疗目标是能重建正常的抗反流机制。Deprez和Fiasse给GERD患者使用奥美拉唑（40mg/日，3-6个月）后，食管蠕动功能得到明显改善。[43]Narayanasamy等发现，GERD患者在胃底折叠术后，食管远端收缩波幅均有明显的增加，且能使术前为弱蠕动或者无效蠕动的GERD患者术后食管蠕动恢复正常。[44][45]更多的研究表明，无论是联合促动力药治愈RE或者抗反流手术后，均不能改51 福建医科大学硕士学位论文善食管动力，包括LES静息压、远端食管收缩波幅、频繁IEM发生率。食管动力恢复和抗反流机制的重建成为预防GERD复发的难点。四、展望有关GERD病理生理机制的研究不断深入，我们也注意到现行的食管动力功能的研究还存在一定的局限性，包括需要插管、检查时间有限、忽略食团连续性对食管蠕动影响、不能全面检测反流时食管蠕动清除能力。24h动态测压联合MⅡ-pH可更全面提供食管动力与反流事件的关联信息，对探索难治性GERD有效治疗策略有重要指导意义。52 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福建医科大学硕士学位论文致谢时光荏苒如白驹过隙，硕士三年学习，在严谨求精的科学精神激励下改变自我，改变人生。感谢我的导师栗华教授，使我有幸跨进医学科学的殿堂，在北京协和医院汲取思想的火花，跟踪前言发展。您坚忍不拔、伟岸挺立的人格魅力，渊博的知识、宽以待人的为人风范，朴素无华、体贴入微的关爱之心，是我学习的榜样。十分感谢您在课题上给予我的支持、帮助和指导，以及在我偶遇坎坷时给予的无私帮助。感谢我的副导师方秀才教授，引导我进入胃肠动力学专业。您追求卓越、严谨缜密的科研思维，精益求精、孜孜不倦的处事之风，思虑周全、处处为人的医者之韵，细心教导、谆谆教诲的善待学生，使我在学术上、生活上、思想上感触颇深、获益颇丰，也使我深深感到一种压力和责任的存在，也正是这种压力和责任敦促我尽自己最大努力去完善与提高自己。感谢李晓青老师，不仅倾其所能帮助我纳入和随访患者，还动员科里老师给我提供各方面的支持，也为我课题完善提供了十分宝贵的建议。感谢王智凤老师，在她的悉心指导下，我理解并掌握胃肠动力各项检查技术的操作与结果解读，在她的帮助下，顺利完成所有病例的数据采集。感谢孙晓红老师，为我提供专业知识和技术上的帮助，感谢费贵军老师朴素无华的关爱之心，为我课题给予无限支持。感谢吴东老师、郭涛老师、李骥老师帮助我收集病例。感谢樊文娟、胡福境、李田同学，感谢陈炜、江月翠、闵飞、邱灵燕同学，感谢进修老师，分享彼此的快乐与烦恼，互帮互助，留下了美好的回忆。感谢家人一直给予的支持、理解，亲人的期待与勉励永远是我人生中前进的动力。58