醛固酮受体拮抗剂的临床应用

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1、醛固酮受体拮抗剂的临床应用1.醛固酮的合成醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛

2、固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。2.醛固酮在心力衰竭过程中作用醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生

3、一系列生理反应。2.1.钠水储留。2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos,c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成

4、，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，3超氧负离子通过一氧化氮（NO）降低内皮功能，促进炎症反应。醛固酮能促进巨噬细胞的氧化应激和动脉粥样硬化病变的发展。动物实验证实醛固酮能引起冠状动脉血管周围炎症反应，诱导血管周围纤维化的发生，同时伴随炎症介质如细胞赫附分

5、子-1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和肿瘤坏死因子（TNF）a之mRNA的表达增加，类似研究表明醛固酮诱导严重冠状动脉炎症损伤前已有环氧化酶-2、MCP-1和骨桥蛋白mRNA的表达增加，醛固酮可增加基质金属蛋白酶（MMPs）活性，MMPs（如MMPs-3，MMPs-9）可降解细胞外基质，心肌MMPs和其组织抑制剂TIMPs之间的失衡导致胶原沉积，不良基质重构和反应性间质纤维化。2.4.导致心室肥大醛固酮作用于心肌细胞，引起钙内流增加，通过钙调蛋白最终招致心肌细胞肥大。醛固酮除作用于心肌外，还作用于非心肌细胞。醛

6、固酮可经p38MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）和MR上调心肌细胞结缔组织生长因子（CTGF）表达，从而参与心肌的纤维化。2.5.诱发心律失常和心力衰竭醛固酮对心脏的电生理的干预表现为使钙内流增加，钠内流增加，钠-氢交换增加，使钠-钾泵功能下降，动作电位时间延长。3.醛固酮受体拮抗剂的临床应用心力衰竭防治的病理生理基础为防治原发病及消除原因，改善心脏泵血功能，调整神经-体液调节及干预心室重塑，替代严重衰竭的心脏。前面讨论了醛固酮促进心脏功能障碍和CHF恶化的作用，醛固酮受体拮抗剂能调节上述反应，改善心脏泵血功能，调整神经-体液调节及干

7、预心室重塑。螺内酯（Spironolactone）是一种非选择性盐皮质激素受体（MR）拮抗剂，在上世纪70年代后期开始被临床普遍用于治疗HF的水肿状态，但1999年有研究这提出Spironolactone在多项临床实验研究中可使CHF患者的病死率下降。Spironolactone治疗HF的机制包括①利尿作用；②减少胶原合成，减轻血管壁和心肌纤维化；③减少心肌梗死后胶原在非梗死区域的沉积，逆转心室重构；④外源性醛固酮降低ACEI的器官保护效应，通过炎症前效应加重心脏和肾脏损害，而Spironolactone能减轻蛋白尿，减少组织的炎症

8、损伤；⑤抑制心脏摄取醛固酮，Spironolactone长期治疗后，HF患者主动脉根部和冠状窦部位的醛固酮水平无明显差异。依普利酮（Eplerenone）是一种选择性醛固酮受体拮抗剂，其与螺内酯的结构不同之处在于Eplerenone在