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1、498生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2001;28(4)*Eph受体家族及其配体的信号转导途径及功能**张晓光药立波苏成芝(第四军医大学生物化学与分子生物学教研室,西安710032)摘要Eph受体是已知最大的酪氨酸蛋白激酶受体家族,Eph受体和其膜附着型配体(ephrin)在发育过程中呈现不同的表达模式,近来研究证明,Eph受体和其配体在包括神经网络形成,神经管和轴旁中胚层的成型(patterning),细胞迁移导向和轴突路径导引,血管形成等许多的发育过程中起重要作用
2、.Eph受体及其配体也与肿瘤发生有关,因此深入分析这些分子尤其在肿瘤细胞生长中的功能而应用于治疗具有重要的临床意义.关键词Eph受体,ephrin配体,酪氨酸蛋白激酶受体学科分类号Q78酪氨酸蛋白激酶受体(receptortyrosine和C端的PDZ(postsynapticdensityprotein,discskinase,RTK)在细胞生长、分化和胚胎发育中起large,zonaoccludens)结构域结合基序[4]重要作用.1987年,Hirai等克隆得到了RTK类(motif).在40多个Eph受体
3、的胞内C端发现有[1]Eph基因家族的第一个成员EphA1(其命名来高度保守的SAM结构域,其保守Tyr932(磷酸化自于基因获取的来源,即erythropoietinproducing后与SH2结合)在疏水核(hydrophobiccore)埋[2]hepatocellularcarcinomacellline),至今Eph基因藏形成SAM四聚物,为启动下游反应及为结合小[5]家族已有14个成员,成为最大的RTK亚族.该亚分子质量磷酸酶提供适宜的接触部位(图1).族的大多数成员主要在神经系统以独特的重叠模式表达.在正常组
4、织及肿瘤细胞中均有广泛地分布.最近,Eph受体的配体家族(命名为ephrins)已克隆有8个成员.Eph受体和其配体间的相互作用参与了胚胎发育模式的许多过程,在神经轴突导向,血管发生,肿瘤形成等方面具有重要功能.1结构与信号传导11Eph受体根据Eph受体家族的同源性,表达,分布及与配体的结合特性的不同而将其分为EphA受体和EphB受体亚家族.Fig1ThestructureandsignalpathwayoftheEphreceptorsEph受体亚族的胞外区包括一个N端球状结图1Eph受体的结构与信
5、号转导构域(Glb),一个半胱氨酸富含区(有20个半胱氨酸残基,Cys),两个纤粘连蛋白型重复区类似其他的RTKS,Eph受体的胞内区与信号(FN),其胞外球状结构域的X射线结晶体结构转导相关.几乎所有已知与活化的Eph受体作用分析表明,该区可折叠形成紧密的蛋卷(jellyroll)的效应分子都是含SH2结构域的信号蛋白,包括三明治的空间构型,是与配体结合的关键结构*国家自然科学基金资助项目(39800027).域,决定了受体与配体的结合特性及亚族特异**通讯联系人.[3]性.Tel:0293374516
6、11,Email:xgzhang@fmmu.edu.cnEph受体的胞内区包括具酪氨酸激酶活性的结收稿日期:20000719,接受日期:20000823[4]构域(TK),SAM结构域(sterilealphamotif)2001;28(4)生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.499胞浆酪氨酸激酶Src家族;接头Grb2,Grb10,Nck,RasGTPase活化蛋白,PI3K的p85亚单[6]位.在高度保守的近跨膜区有两个酪氨酸残基是主要的自身磷酸化位点.已
7、证明了SLAP(一个新的SH3SH2接头蛋白,与src同源但缺少催化结构[7]域)结合这些酪氨酸残基.SAM结构域与含SH2基序的蛋白Grb10和低分子量磷酸酶的结合Fig2Thestructureoftheephrins[4]是通过一个保守不变的酪氨酸残基介导的.图2ephrins配体的结构在P19胚癌细胞株中,EphB1(ELK)与胞内接头蛋白Nck的SH2结构域结合可激活cJun激酶Eph家族配体只有膜附着形式具有活性,可溶(JNK/SAPK),从而证明了Nck是介导EphB1到形式不仅无活性实际还起
8、拮抗剂作用.ephrinB[8][9]JNK信号通路的重要连接分子.Vincent等应(b1b3)类配体的显著特征是其高度保守的C端用酵母双杂交系统以磷酸化的胞内结构域为诱饵,尾.在该区有5个潜在的酪氨酸磷酸化位点和一个从VP16鼠胚cDNA文库中筛选到一个新的信号中C端PDZ结构域
