增殖诱导配体研究的结构、相关受体及功能_论文

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1、增殖诱导配体研究的结构、相关受体及功能【关键词】增殖诱导配体；肿瘤坏死因子；B细胞成熟抗原；穿膜蛋白活化物　增殖诱导配体（aproliferation-inducingligand,APRIL）为肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的一名新成员，即TNFSF13，又名CD256、TALL-2、TRDL-1、UNQ383/PRO715，与BlyS(B-lymphocytestimulator)即TALL-1具有较高的同源性，1998年首先由Hahne等[1]发现并成功克隆。近年来在配体受体的研究方面，APRIL/BlyS及其受体系统受到重视。研

2、究表明APRIL在肿瘤的发生、发展及免疫调节方面发挥重要作用，但其具体作用机理、特点等还不甚明确，有待进一步研究。本文就APRIL的结构、相关受体及功能的最新研究进展作一综述。1结构及组织细胞分布APRIL的结构特点（1）基因结构特点9/9：人APRIL基因定位于染色体,基因全长3900bp，3个不同剪切转录本α、β、γ的mRNA分别为2276bp、2228bp和2095bp。鼠类APRIL与人APRIL具有85%同源性，可见APRIL基因在进化过程中高度保守。APRIL胞外区与其它TNF家族成员BlyS(33%)、FasL(20%)、T

3、NFα(2O%)、LT(18%)、TRAIL（15%）、TWEAK（15%）也有高度同源性。（2）蛋白质结构特点：APRIL属Ⅱ型跨膜蛋白，α、β、γ3个转录本分别含有250、234和247个氨基酸残基，预测其胞浆区28个氨基酸残基，疏水的跨膜区和胞外区为201个氨基酸残基，3个转录本的结构和功能基本一致。经furin转换酶在富含精氨酸基序R-K-R-R（101~104氨基酸残基）处裂解后部分胞外区从膜上脱下形成可溶性APRIL（sAPRIL，105~250氨基酸残基），sAPRIL与全长APRIL（即膜结合型APRIL）的生理功能基本一

4、致。Wallweber等[2]采用晶体衍射方法对鼠源的APRIL进行分析，结果显示APRIL三聚体与其它TNF配体家族的成员结构类似，所有APRIL在187~202氨基酸残基处通过二硫键将其二级结构中的E和F链连接起来，这种结构类似于BlyS和EDA（无汗外胚层发育不良基因）；与BlyS、TRAIL等不同的是APRIL无金属离子结合位点。前期研究已证实APRIL与BlyS可分别形成同源三聚体，近来又发现APRIL与BlyS可相互作用形成异源三聚体而刺激B细胞增殖[3]，但该异聚体的组成（是2个BlyS1个APRIL，还是1个BlyS9/9

5、2个APRIL，或两种形式并存）还不甚明确。APRIL还可与距其1~2kb的TWEAK通过基因剪切、拼接形成接合杂交分子TWE-PRIL[4]。TWE-PRIL包含TWEAK的胞外区、跨膜区、杆状区和APRIL受体结合区等，其mRNA在人初级T细胞和单核细胞表面表达。TWE-PRIL是具有生物活性的配体，可以刺激T、B淋巴细胞的周期改变，类似于膜结合型或可溶型TNFα的作用。组织与细胞分布APRIL在正常组织有少量表达，而在多种肿瘤特别是消化道肿瘤（包括直肠、结肠、十二指肠、胃）中高表达。Hahne等发现APRIL在结肠癌细胞株SW480

6、、淋巴瘤细胞株、Raji黑色素瘤细胞株等均有高表达。WRoth等在研究人胶质瘤细胞时发现12种细胞株中有5株表达APRIL。通过RT-PCR技术对肝癌、胃癌、肺癌的癌、癌旁及远端正常组织的基因表达检测发现,其在癌和癌旁组织的表达量明显高于正常组织。另对纤支镜取材的肺部结节标本检测发现，在恶性病变时APRIL表达明显高于良性病变（炎性结节或结核结节），本检测有望辅助病理检查对肺癌进行早期诊断。2相关受体9/9APRIL是一种细胞因子，其发挥作用必须先与靶细胞表面相应的受体结合，通过特定的信号途径引起细胞内的一系列反应。B细胞成熟抗原（BCM

7、A）和穿膜蛋白活化物（TACI）是APRIL与BlyS的共同受体。BCMA表达于B细胞表面，TACI表达于B细胞和活化T细胞表面；TACI与BlyS优先结合而BCMA与APRIL优先结合，可见在结合中存在一定的选择性。虽BCMA和TACI可与APRIL结合，但其任何一种结合对于肿瘤的增殖都不是特异的，推测可能存在其它可发挥APRIL促增殖效应的特异性受体。基于此研究背景Hendriks等通过一系列的实验证实，硫酸类肝素蛋白聚糖[5](heparansulfateproteglycan，HSPG)可与APRIL结合并发挥促增殖作用。BCMA

8、和TACI为Ⅲ型跨膜蛋白，BCMA胞外区很短，由1个富含半胱氨酸结构域CRD（cysteine-richdomains）区组成，TACI则由2个CRD区组成，但也有报道TACI的一种剪接变异体