GLP-1类似物药物进展

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1、..GLP-1类似物药物进展-截止20210921,bySpringYe胰高血糖素样肽〔glucagon-likepeptide，GLP〕是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1〔7-36〕酰胺和GLP-1〔7-37〕，天然GL

2、P-1可被二肽基肽酶Ⅳ〔dipeptidylpeptidase-Ⅳ,DPP-Ⅳ〕迅速水解失活〔半衰期小于5min〕，不具有临床使用价值，因此对GLP-1构造修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。一、已上市GLP-1类似物目前已上市的5个GLP-1类似物〔表1〕包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon,byAmylin/Lilly)、利拉鲁肽(Victoza/Saxenda,byNovoNordisk)、利司那肽(Lyxumia,bySanofiAventis/Zealand)、阿必鲁肽(Tanzeum,byGSK)及杜

3、拉鲁肽(Trulicity,byLilly)：1.艾塞那肽〔Exenatide〕艾塞那肽〔商品名Byetta〕是第一个上市的GLP-1类似物，由Amylin和Lilly公司于1995年开场联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。艾塞那肽源于从蜥蜴唾液中别离出的GLP-1类似物Exendin-4，与GLP-1大约有53%的同源性。由于其N..word.zl...端第二位由Gly代替了GLP-1中Ala，不被DPP-Ⅳ降解，而相对天然GLP-1而言具有较长的半衰期和较强的生物活性，临床使用频率为每日2次。AstraZeneca收购Amylin取得艾塞那肽的全球

4、开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂BydureonPen，并于2021年获得FDA批准。Bydureon给药频率为一周一次，大大减缓患者注射痛苦。24周随机、开放标签临床试验证明，一周使用一次Bydureon对糖化血红蛋白〔HbA1c〕的降低幅度达1.6%，优于一日两次注射的艾塞那肽〔0.9%〕。另外，以色列的Oramed公司正在开发艾塞那肽的口服制剂ORMD-0901，目前处于1/2期临床，适应症为2型糖尿病。1.利拉鲁肽〔Liraglutide〕利拉鲁肽〔商品名Victoza/Saxenda〕由NovoNordisk1996年开场研发，2021年最早于丹麦上

5、市。利拉鲁肽是人GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP‐Ⅳ的水解速率和肾去除率，延长生物半衰期到11～15h，每天只需一次皮下注射给药，大大提高了患者的顺应性。临床数据显示，利拉鲁肽降低HbA1c的幅度可到达1.1%～1.5%。2021年12月25日，FDA批准了利拉鲁肽用于肥胖适应症，每日使用剂量为3mg，高于其用于II型糖尿病的剂量1.8mg。临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4kg〔6%〕。2.利司那肽〔Lixisen

6、atide〕利司那肽〔商品名Lyxumia〕由法国SanofiAventis和Zealand公司共同开发，于2021年相继获欧洲和日本批准。利司那肽在艾塞那肽构造上去掉38位的Pro..word.zl...，并在39位的Ser接了6个Lys，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反响发生率。1.阿必鲁肽〔Albiglutide〕阿必鲁肽〔商品名Eperzan〕是由GlaxoSmithKl

7、ine研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2021年首先在欧洲上市。阿必鲁肽是将GLP-1〔7-36〕链8位上的Ala替换成了Gly，再将两条经修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样赋予其长达5天的半衰期。阿必鲁肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好，但不及利拉鲁肽。另外，阿必鲁肽的心血管风险大大限制其临床使用。2.杜拉鲁肽〔Dulaglutide〕杜拉鲁肽〔商品名Trulicity〕是由EliLily研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2021年经FDA批准上市。杜拉鲁肽是将GLP-1〔7-37〕链上8位上的Al

8、a替换成了Gly，22位