抗高血压药类--肾素-血管紧张素系统药理

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1、肾素-血管紧张素系统药理基本要求重点难点讲授学时内容提要1基本要求[TOP]1.1掌握血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。1.2熟悉常用血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的特点、AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较及合用问题。1.3了解肾素-血管紧张素系统、血管紧张素转化酶抑制药的化学结构与分类、血管紧张素转化酶抑制药和AT1受体拮抗药的体内过程。2重点难点[TOP]2.1重点血管紧张素转化酶抑制药的药理作用、临床应用及不良反应。2.2难点肾素-血管紧张素系统的构成及其功能、血管紧张素转化酶抑制药对缓激肽的影响。3讲授学时[TOP]建议3学时4内容提要[TOP

2、]第一节第二节第三节4.1第一节肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem,RAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。RAS不仅存在于体液系统，而且在肾脏、心脏、血管与脑组织中也有RAS，协同激肽系统调节局部的生理病理过程。4.2第二节血管紧张素转化酶抑制药[TOP]4.2.1化学结构与分类ACE的活性部位，有两个结合点，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn2

3、+结合的基团有三类：(1)含有巯基（SH），如卡托普利。(2)含有羧基（COO-），如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。(3)含有膦酸基（POO-），如福辛普利。一般来说，含羧基的ACE抑制剂比其他两类与Zn2+结合较牢，故作用也较强较久。许多ACE抑制剂为前药（prodrug），如依那普利等含有COOC2H5，它必须在体内转化为COOH,成为依那普利酸(enalaprilat)，才能与Zn2+结合起作用。同理，福辛普利（fosinoprul）的POOR必须转化为POOH的福辛普利酸（fosimoprilat）才能起作用。4.2.2药理作用与应用其基本药理作用：①阻止Ang

4、Ⅱ的生成及其作用：ACE抑制剂阻止AngⅡ的生成，从而取消AngⅡ收缩血管、刺激醛固酮释放增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生作用，有利于高血压、心力衰竭与心血管的重构的防治。②保存缓激肽的活性：ACE抑制剂可减少缓激肽的灭活，从而保存缓激肽的作用。现知缓激肽能激活激肽B2受体，进而激活磷酸酯酶C（PLC），产生IP3，释放细胞内Ca2+，激活NO合酶，产生NO。细胞内Ca2+增加，也激活细胞膜上的磷酸酶A2（PLA2），诱生PGI2。NO与PGI2都有舒张血管，降低血压，抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。③保护血管内皮细胞：可能与抗氧化作用有关④抗心肌缺血与心肌保护作

5、用：能减轻心肌缺血再灌注损伤，保护心肌对抗自由基的损伤作用。此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。⑤对胰岛素敏感性的影响：能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。其临床应用：①治疗高血压：对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制剂为首选药。②治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心衰死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命。能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。③治疗糖尿病性肾病和其他肾病：对胰岛素依赖性与胰岛素非依赖性的糖尿病，无论有无高血压均能改善或阻止肾功能的恶化。对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间

6、质性肾炎等也有一定疗效，能减轻蛋白尿。其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果。4.2.3不良反应①首剂低血压：口服吸收快生物利用度高的ACE抑制剂，首剂低血压副作用多见。②咳嗽：无痰干咳是ACE抑制剂较常见的不良反应。是被迫停药的主要原因。偶尔有支气管痉挛性呼吸困难，可不伴有咳嗽。吸入色甘酸二钠可以缓解。咳嗽与支气管痉挛的原因可能是ACE抑制剂使缓激肽和（或）前列腺素、P物质蓄积的结果。③高血钾：由于ACE抑制剂能减少AngⅡ生成，依赖AngⅡ排钾的醛固酮减少，因此血钾可以升高，在肾功能障碍的患者与同时服用保钾利尿药的病人更多见。④低血糖：由于ACE抑制剂特别是

7、卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有降低血糖作用。在胰岛素依赖性与非胰岛素赖性的糖尿病患者均可有此作用。⑤肾功能损伤：在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACE抑制剂能加重肾功能损伤，升高血浆肌酐浓度，甚至产生氮质血症。这是因为AngⅡ可通过收缩出球小动脉维持肾灌注压，ACE抑制剂舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致肾滤过率与肾功能降低，停药后常可恢复。偶有不可逆性肾功能减退发展为持续性肾功能衰竭者，应予注意。⑥妊娠与哺乳：ACE抑制剂用于妊娠的第二期与第