免疫抑制剂在肾病中的应用

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痛风发病机制及治疗进展上海交通大学附属第六人民医院肾内科汪年松 痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要 历史公元前五世纪在世界各地记载一种病，它发病快，来去如风，并伴有剧烈疼痛，因而取名痛风痛风是一种常见病,欧美国家总人群痛风发病率约0.13%～0.37%，近20年来逐年上升 痛风的流行病学发病率高，多见于中老年男性及绝经后妇女美国白种男性：累积患病率8.6％，原发性痛风5.9％1中国上海：男0.77％，女0.34％，合计为0.34％2存在种族差异，欧美及日本的发病率高于我国原发性痛风发病率逐年上升1977～197820.2/10万，1995～199645.9/10万3痛风约占风湿病门诊的5.0％～15％1.Roubenoffetal.JAMA.1991,266:3004-3007.2.ChenS,etal.ChinMedJ,1998,111:2282-2230.3.Arromdeeetal.JRheumatol.2002,29:2403-2406. 我国高尿酸血症流行病学研究年代作者样本数年龄范围SUA均值高尿酸血症患病率1980方圻50220-60M:4.4±1.0F:3.4±0.91.4%1.3%1987~1988李莹352040-58M:5.8±?F:4.7±???1997杜蕙1017>15Ｍ:5.7±1.3F:4.4±1.114.2%7.1%1999赵冬81025-64M:5.9±1.7F:4.6±1.417.7%10.8% 高尿酸血症与痛风高尿酸血症（Hyperuricemia）：370C时血清中尿酸含量男性超过420μmol/L(7.0mg/dl)；女性超过357μmol/L(6.0mg/dl)痛风（gout）：尿酸在血液中饱和，尿酸盐结晶沉积导致特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎等一种疾病，严重者呈关节畸形及功能障碍 尿酸的生理作用尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化物，清除氧自由基及其他活性自由基的作用，比抗坏血酸有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用生物进化到人和猿的阶段，尿酸酶基因才完全失活，保持体液的高尿酸水平是进化的表现，可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一（人类300umol/Lvs牛20umol/L）心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的保护作用血尿酸低于120umol/L可引起免疫功能低下 痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要 5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS磷酸核糖焦磷酸合成酶HGPRT次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶XOR黄嘌呤氧化还原酶APRT腺嘌呤磷酸核糖转移酶尿酸的产生 尿酸的排泄内源性尿酸外源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肾脏排泄2/3肠内分解1/3进入尿酸池60%参与代谢每天排泄500-1000mg 肾脏排泄尿酸尿酸肾小球近曲小管S1S2S3100%0%-2%98%-100%肾小球滤过重吸收40%-48%重吸收8%-12%50%分泌排泄 肾脏近曲小管尿酸盐转运体①URAT-1②电压驱动转运体③galectin-9④hOAT1/3⑤钠离子共转运体X有机阴离子 URAT-1尿酸盐阴离子交换器URAT1基因位于染色体11q13参与尿酸盐重吸收过程该转运过程为通道介导，有饱和现象，不受膜电压和细胞内外pH值影响与尿酸盐交换的主要为有机阴离子，如乙酰乙酸、吡嗪酰胺、乳酸盐等正常人体内苯溴马隆、丙磺舒均影响尿酸盐经URAT1排泄，说明URAT1是促进尿酸排泄药物的作用靶点。 galectin-9半乳糖苷结合蛋白其基因定位于17号染色体短臂尿酸盐单向转运体（UAT），参与分泌过程电压敏感，乳糖、葡萄糖可影响其活性管腔内的吡嗪酰胺可阻断其活性 OTA有机阴离子转运体hOTA1基因位于染色体11q13.1电中性的对氨基马尿酸/-酮戊二酸交换子底物广泛，尿酸盐、环核苷酸、二羧酸盐、ACEI、叶酸、氨甲喋呤等将尿酸盐从管周间隙摄入肾小管细胞hOTA2基因位于染色体11q11.7有机阴离子/二羧酸盐交换子底物广泛，与OTA1类似受性激素调节参与尿酸盐分泌？重吸收？ 痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要 高尿酸血症的发病机制高尿酸血症原发性高尿酸血症继发性高尿酸血症酶代谢缺陷分子代谢缺陷生成过多排泄减少1%10%90%嘌呤合成增多核酸转换增加肾脏排泄减少 高尿酸血症的诊断尿尿酸排泄量>800mg/d(普食)或>600mg/d(低嘌呤饮食)24h尿酸排泄超过1000mg为尿酸产生过多24h尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄不良尿酸清除率(Cua)>12ml/分方法：收集60分钟尿，测Uua，同时测Sua，计算每分钟尿酸排泄量和血尿酸值之比Cua/Ccr>10%尿酸生成过多<5%尿酸排泄减少5%-10%混合性 原发性痛风的病因90%10%0%20%40%60%80%100%尿酸排泄减少尿酸产生过多 尿酸排泄动力学血浆尿酸盐，mg/100mlUurateV,mg/minKoopman,ed.In:Arthritisandailledconditions.14thed.lippincott,2001:2316. 原发性尿酸排泄减少的原因肾脏尿酸盐转运体功能异常家族幼年性高尿酸血症肾病(familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN)：常染色体显性遗传,幼年就出现高尿酸血症、痛风性关节炎、由于间质纤维化导致慢性肾功能衰竭等。编码尿调节素的基因突变可能导致FJHN。 原发性尿酸生成过多的原因大部分为多基因遗传缺陷PRPS亢进X伴性染色体遗传HGPRT缺乏X伴性染色体遗传N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T突变、β3肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变也可能与高尿酸血症相关 生成过多酶及代谢缺陷:肌源性高尿酸血症,HGPRT完全缺乏症PRPS亢进症,ARPT缺乏症,葡萄糖-6-磷酸酶缺乏细胞过量破坏:溶血,烧伤,外伤,放疗,化疗,过量运动细胞增殖:白血病,淋巴瘤,骨髓瘤,红细胞增多症外源性:高嘌呤饮食,过量饮酒排泄减少肾清除减少:肾衰竭,酮症酸中毒,妊高症,药物,毒素细胞外液减少:脱水,尿崩症继发性高尿酸血症的原因 痛风的发生机制尿酸在体液中过饱和尿酸盐溶解度下降温度↓pH值↓水分重吸收导致过饱和尿酸盐结晶、沉积在关节和软组织创伤组织损伤结缔组织基质改变睡眠时关节活动减少 急性关节炎发病机制高尿酸血症活化肥大细胞和内皮细胞尿酸盐结晶激活补体系统激活滑液衬里细胞趋化因子滑膜炎中性粒细胞聚集中性粒细胞活化加重滑膜炎 关节滑囊液中尿酸盐结晶偏振光下痛风石中的尿酸盐结晶 耳廓痛风石 痛风足X片表现 手痛风石和皮肤破损 痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要 高尿酸血症的临床意义血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压 正常血尿酸浓度男性150~420umol／L(2.5~7mg/dl)女性100~360umol／L(1.7~6mg/dl)高尿酸血症男性>420umol／L(7mg/dl)女性>360umol／L(6mg/dl)血尿酸浓度 高尿酸血症和尿酸性肾病高尿酸血症：由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍尿酸生成过多或排泄减少，导致血尿酸浓度增高尿酸性肾病：高尿酸血症和/或高尿酸尿症使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。 尿酸性肾病类型急性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石 痛风性肾病肾髓质或乳头处尿酸盐结晶慢性间质性炎症肾小球血管床受累肾小管萎缩,管腔闭塞肾功能不全：蛋白尿血尿等渗尿高血压氮质血症尿毒症高血压动脉硬化继发感染肾结石肾内小钙化 痛风性肾病患者通常患痛风长达10年以上，平均年龄>55岁，常伴发退行性血管病变蛋白尿发生率为20%－50%，此时表明已有肾脏损害，尿中管型出现说明肾脏损害较为严重临床特点 肾动脉硬化痛风石沉积肾间质纤维化尿酸盐结晶 高尿酸血症肾病亦称为急性梗阻性肾病主要见于放疗、化疗等致急剧明显的血、尿尿酸增高，导致肾小管急性、大量、广泛的尿酸结晶阻塞——急性肾衰竭。 尿酸性结石危险因素高尿酸血症尿pH值降低尿量减少高尿酸尿存在痛风者的发病危险性是无痛风者的2倍MRIB超 高尿酸血症是心血管疾病的危险因子！ 100多年前，Davies曾提出：在痛风病人中观察到的心血管病并发症可能归因于血尿酸的增加造成的血管、心脏和肾脏的变化。DavisJrNS,JAMA1897,29:261 至今为止，国际上已有16个较大规模的前瞻性的流行病学研究对尿酸与心血管病发病危险的关系进行了评价，其中15个研究的结果显示尿酸可预测心血管病的发病危险，10个研究发现血清尿酸增高是心血管病发病独立的危险因素。 研究项目时间样本尿酸与尿酸是独立CVD有关危险因素ChicagoHeartAssociationDetectionProjectinIndustry197924,997++HypertensionDetectionandFollowupProgram198510,940++KaiserPermanenteMultiphasicheathCheckup19902,062++OloivettiHeartStudy1994547++NHNESI19955,421++Aldermanetal19997,978++Lehtoetal19981,017++CommunityHypertensionInterventionProject1999718++NHNESIII199916,025++SHEP19994,327++Kleinetal19732,530+-Ruenanenetal19826,355+-HonoluluHeartProgram19847,705+-EuropeanWorkingPartyonHighBloodPressureintheElderly1991822--Wannametheeetal19977,688+-FraminghamHeartStudy19996,763+-16个大规模的前瞻性流行病学研究 血尿酸水平与心血管事件的相关性—流行病学研究回顾StudySubjects(n)Follow-up(years)CVDoutcomeOutcomeevents(n)AssociationwithCVDFreedmanetal.NHANESⅠ2500M2927FMean13.5CHD403M286FHR1.14,95%CI1.04--1.26NSCHDdeath145M88FHR1.48,95%CI1.27--1.73NSAldermanetal.4883M3095FMean6.6CVD548HR1.22,95%CI1.11--1.35Culletonetal.RraminghamHeartStudy3075M3688FMean17CHD394M223FNSNSCVDdeath232M197FNSNSFangandAldermanNHANESI702M3224FMean16.4CHDdeath421M-HR1.17,95%CI1.06--1.28F-HR1.30,95%CI1.17--1.45CVDdeath731M-HR1.09,95%CI1.02--1.18F-HR1.26,95%CI1.16--1.36FranseetalSHEP327Total5StrokeCHDCVD243290638NSNSHR1.32,95%CI1.03--1.69 RiskFactorsinCardiovascularDiseaseWHO/ISHGuidelines1999AgeGenderPre-existingCVDSmokingLipids/LipoproteinsObesityPhysicalActivitySocio-economicStatusEthnicityGeographicRegionSystolicBPPulsePressureFibrinogenHomocysteineLevelLDLParticleSizeApolipoproteinsPlasmaReninActivityGeneticsUricAcid 尿酸与心血管病的关联方式因果关系直接or间接心血管病发病危险的标记因子代谢综合征的一个环节 因果关系假说尿酸增加血小板的粘附和聚集，刺激血管壁产生炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块发展动物实验发现，别嘌呤醇可有效改善心肌缺血，减少心肌梗塞面积和再灌注损伤；临床随机对照试验显示，服用别嘌呤醇改善心功能，降低死亡率尿酸可激活平滑肌细胞MCP-1的表达；激活NF-kB、AP-1，这些可能与高血压及心血管病有关。Hypertension.2003，41(6):1287-93 心血管病发病危险的标记因子体内氧自由基和过氧化物增多的标志体内存在缺血缺氧状况的标志代谢综合征的标志高血压性血管病的早期标志肾脏早期损害的标志 UricAcidandSurvivalinCHF研究目的确定是否尿酸水平与CHF预后有关尿酸的作用是否独立于其它已知的危险因素，如VO2峰值<14ml/kg/min和LVEF<25%研究方法1992-1996年期间入院的112名CHF病人CHF时间致少6个月,临床状况稳定 Kaplan-MeierSurvivalPlotfortheEffectofMultipleRiskFactorsinPatientswithCHF10.90.80.70.60.50.40.30.20.10CumulativeSurvival0122436486072Time(months)3riskfactorsn=13,alldeadafter16months61830425466782riskfactorsn=36,27deaths1riskfactorn=57,29deathsnoriskfactorsn=44,7deaths94%60%28%RiskFactors:1.Lowlevelventricularejectionfraction(<25%)2.Lowpeakoxygenconsumption(<14ml/kg/min)3.Highuricacidlevels(>565µmol/l=>9.50mg%) COX-ProportionalHazardAnalysis2.023.297.2902468MVO2<14LVEF<25%UA>590RiskFactorsRelativeRisk(RR)Independentofage,peakVO2,LVEFanddiureticdoseUricAcidandSurvivalinCHF 高尿酸血症与冠心病（CAD）死亡1017例经血管造影术证实的冠心病患者，平均年龄为62±10岁，随访2.2年（中位数），最长年限为3.1年血尿酸<303μmol/L组死亡率3.4%>433μmol/L组死亡率17.1%调整年龄因素影响后:男性危险系数RR1.39（95%CI1.21-1.59）女性危险系数RR1.30（95%CI1.14-1.49）AmJCardiol.2002，89. 高尿酸血症与高血压Olivetti研究显示，血尿酸每升高1mg/dl，发生高血压的危险增加23％，基础尿酸水平是高血压发病的最强的独立预测因素25％～30％的高血压患者伴有高尿酸血症可能机制高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达MazzaliM,etal.Hypertension2001 氯沙坦治疗中国人原发性高血压伴高尿酸血症的临床研究背景：在目前的6类降压药中，氯沙坦是唯一有降尿酸作用的药物，但是缺乏大规模临床试验验证氯沙坦为一价阴离子，可以竞争抑制尿酸在近端小管的重吸收；其它ARB类药物为二价阴离子，无该作用目的：比较氯沙坦和伊贝沙坦对血尿酸、血压、血糖、血脂等的影响UA研究协作组 方法：随机双盲、双模拟、平行对照研究全国20余家医院参与筛选期1周单盲安慰剂洗脱期2周治疗期4周氯沙坦50mg/d伊贝沙坦150mg/d剂量调整期4周若血压未降至140/90mmHg氯沙坦100mg/d伊贝沙坦300mg/d 结果：入选患者600例，325例合格完成试验，氯沙坦组162例，伊贝沙坦组163例基线4周后8周后结论：对于轻中度原发性高血压，氯沙坦是理想药物，且对血脂、血糖无不良影响 高尿酸血症与代谢综合征高尿酸血症与代谢综合征的许多成分如肥胖、高血压、血脂异常、高血糖症、冠心病及胰岛素抵抗等密切相关。并已成为代谢综合征的一部分一项临床研究中，86%的痛风患者符合代谢综合征的诊断标准Vazquez-Melladoetal.JClinRheum,2004,10:105-110 痛风的流行病学尿酸的产生及排泄高尿酸血症及痛风的发病机制高尿酸血症的临床意义高尿酸血症及痛风的治疗内容提要 高尿酸血症的治疗方针2002年2月日本神户会议血清尿酸值9mg/dl以上有痛风发作或痛风结节高尿酸血症无痛风发作但有合并症无痛风发作无合并症血清尿酸值7-8mg/dl血清尿酸值8mg/dl以上血清尿酸值7-9mg/dl药物治疗生活指导药物治疗药物治疗生活指导 痛风治疗目标血尿酸理想目标值：300-360μmol/L（5-6mg/dl）及时控制痛风关节炎急性发作降低血尿酸水平预防痛风性关节炎发作预防其它相关性疾病如肾功能障碍、泌尿系统结石、心血管疾病及脑血管疾病孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：141~142 良好的生活习惯戒酒、戒烟、减肥多饮水3000ml/d以上，每日尿量2-3L控制饮食，不提倡严格嘌呤限制病人难以接受血尿酸降低程度有限不超过15%～20%控制总热量、适当提高蛋白和不饱和脂肪酸含量一般治疗 口服枸橼酸盐和碱化尿液口服枸橼酸盐：枸橼酸根可干扰结石形成，常用枸橼酸钠、枸橼酸钾（10-20毫升,3/日）碱化尿液:将尿pH维持在6.5-6.89，增加尿酸盐溶解度，常用的碱性药物为碳酸氢钠或枸橼酸钠 避免过劳避免关节受伤避免受凉保持心情舒畅避免抑制尿酸排泄的药物：利尿剂小剂量阿司匹林青霉素胰岛素维生素B1、B12乙胺丁醇吡嗪酰胺烟酸左旋多巴环胞霉素A等避免诱因 急性期的治疗NSAIDs：消炎痛50mg，3/日秋水仙碱：0.5mg，1/h；1mg，1/2h；总量4-8mg糖皮质激素：ACTH50u，静滴；强的松30mg/日，疗程2～3天；也可局部注射不宜给予降尿酸药，以免恶化，但如已开始服用降尿酸药，而出现发作者，则不需要停止给药 慢性期的治疗促进尿酸排泄：丙磺舒0.25bid~0.5tid苯磺唑酮50mgbid~100mgtid苯溴马隆25－100mgqd抑制尿酸生成：别嘌呤醇100mg，3/日以上药物均需小剂量逐渐递增 其它药物尿酸酶Uricase——强效降尿酸药物将尿酸分解为溶解度更高的形式在美国用于肿瘤溶解综合征中的高尿酸血症，对于原发性痛风中的应用有待研究过敏反应、溶血、高铁血红蛋白血症奥昔嘌醇已获准应用，但过敏反应较多 无症状高尿酸血症的治疗除因血液系统恶性肿瘤的化疗和放疗，通常无症状的高尿酸血症者无需降尿酸治疗慢性肾病伴无症状高尿酸血症必须治疗！寻找高尿酸的病因和相关因素,如利尿剂、肥胖、饮酒、高血压、高脂血症等控制饮食，避免诱因 降尿酸药物作用比较 立加利仙——给肾脏轻松减负！ 立加利仙作用机制尿酸肾小球S1S2S3肾小球滤过抑制重吸收排泄抑制重吸收分泌 立加利仙（苯溴马隆）作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄，迅速、持久的降低血尿酸适应症：各种原因引起高尿酸血症患者，包括肾功能不全的高尿酸血症患者（GFR>20ml/min）不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹禁忌症及注意事项不宜用于严重肾功能损害患者(GFR<20ml/min）治疗期间每日饮用液体量不少于1.5～2升孕妇慎用 立加利仙的药代动力学在胃肠道吸收，吸收后在肝脏代谢，去卤化，生成同样具有排尿酸作用的代谢产物主要以原型和代谢产物与葡萄糖醛酸结合，通过胆汁和粪便排泄，少量经肾脏排泄，因此不会过多的增加肾脏的负担！ 立加利仙主要经过肠道排泄50%50%吸收未吸收82%18%口服后约50%未吸收药物以原型药物排除到粪便中，约82%吸收部分以代谢产物的形式排除到粪便中，经由肾脏排除的量仅18% 立加利仙vs别嘌呤醇作用机理促进尿酸排泄抑制尿酸生成起效时间快<4小时慢肝损害无有干扰嘌呤代谢无有服用方法qdtid适用患者90%10% 苯溴马隆与别嘌呤醇对于原发性痛风的疗效比较方法：前瞻性试验，原发性痛风男性患者86例别嘌呤醇300mg/d组1尿酸排泄正常26例组2尿酸排泄减少23例苯溴马隆100mg/d组3尿酸排泄减少37例Perez-RuizF,etal.AnnRheumDis,1998,57:545-549 组1组2组3P值iSur(mg/dl)8.609.108.58NSfSur(mg/dl)5.855.763.541,2v3<0.001iCur(ml/min)6.714.523.892v3NSfCur(ml/min)6.604.9818.431,2v3<0.001i24hUur(mg)8315844741v2,3<0.01f24hUur(mg)5594048191,2v3<0.001治疗前后数据比较i治疗前f治疗后，治疗前后比较P<0.01治疗前后比较P<0.01结论：与别嘌呤醇相比，苯溴马隆在50~100mg/d时能更有效控制血尿酸浓度。Perez-RuizF,etal.AnnRheumDis,1998,57:545-549 Losartan增加尿酸排泌，降低血尿酸浓度，包括利尿剂诱导的高尿酸血症曾有报道在心脏移植后使用环孢霉素的病人中，用Losartan可有效治疗高尿酸血症碱化尿液，不增加尿酸结石的发病率 Losartan促尿酸排泄的作用机理氯沙坦与尿酸盐在生理学上均表现为一价阴离子，这样，它将与尿酸竞争性填充尿酸/有机阴离子交换系统所需电荷，从而抑制尿酸的重吸收。 LosartanIncreasesUAExcretionExcretionXGlomerulusProximaltubule99%ReabsorptionS150%SecretionS240%ReabsorptionS31%50%10%Filtration100%Losartanblockadeofuricacid 中医药治疗近况治疗痛风的中药可归纳为4类:①降低血尿酸,如土茯苓、晚蚕砂等;②溶解尿酸盐并缓解疼痛,如威灵仙、秦艽等;③促尿酸排泄,如生薏苡仁、泽泻、车前子、茯苓、地龙等;④抑制尿酸合成,如泽兰、桃仁、当归、地龙等。针对痛风病机(风湿痰瘀、痹阻络脉)采用针刺相关穴位，有一定效果。 慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善为使受试者血尿酸浓度低于6mg/dl，而给与降尿酸药物的剂量分别为：39人给与平均剂量为89±23（范围从50-150）mg/d的苯溴马隆；38人给与平均剂量为316±84（范围从100-600）mg/d的别嘌呤醇；有严重痛风即多个痛风石的受试者则用苯溴马隆加别嘌呤醇治疗，其平均剂量为苯溴马隆64±34（范围从50-150）mg/d，别嘌呤醇275±54（范围从150-300）mg/d 慢性痛风患者正确控制高尿酸血症及痛风后肾功能获得改善总数（N=87)Ccr<80ml/min(N=29)Ccr>80ml/minP值iCcr94.24±30.4460.34±13.25111.20±20.85<0.001fCcr104.13±28.4*78.13±22.57*117.12±20.48+<0.001iPur8.69±1.398.97±1.838.54±1.10NSfPur4.42±1.09*4.18±1.05*4.53±1.10NSCcr上升的人数30(34.48%)16(55.17%)14(24.13%)0.0162FernandoP,et.al.Nephron2000;86:287-291 临床上常需鉴别慢性尿酸性肾病引起的肾功能不全和慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症，后者具有以下特点：男女发病率无显著差异；发病年龄较早，多见于30--50岁；血尿酸水平较高，大多大于594.8umol/L；尿酸排泄较少，24小时小于237.9umol/L；病史中痛风少见，一般小于5%鉴别诊断 GFR>20ml/min时，可使用别嘌呤醇或苯溴马隆等促进尿酸排泄的药物严重肾衰时，别嘌呤醇是较好的药物，但应低于常规用量（300mg/日），一般初始50mg/日，以50mg为单位逐渐增加，直到尿酸水平正常终末期肾衰：血透亦有助于控制高尿酸血症慢性肾功能不全时痛风的治疗 器官移植患者痛风的治疗环孢素A可抑制肾小管分泌尿酸，使肾脏对其清除减少而引起高尿酸血症，而利尿药的应用及伴随的肾功能受损，也加重了高尿酸血症有明确高尿酸血症或痛风病史的患者,在器官移植后用环孢素A的同时应给予降尿酸治疗 硫唑嘌呤代谢产物6-巯基嘌呤可被黄嘌呤氧化酶分解为硫尿酸。别嘌呤醇为该酶的抑制剂,能导致患者6-巯基嘌呤蓄积，对骨髓有抑制作用。故硫唑嘌呤与别嘌呤醇合用时要慎重，硫唑嘌呤的剂量应减低50%～75%，别嘌呤醇剂量为50mg/d可用骁悉替代硫唑嘌呤,骁悉可通过抑制嘌呤的从头合成途径,来抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶苯溴马隆比别嘌呤醇更适合应用于Ccr>25ml/min并合环孢素A治疗的肾移植病例器官移植患者痛风的治疗（续） NSAIDs与环孢素A有减少肾血流引起肾功能受损的协同作用，应避免使用秋水仙碱可引起肌神经病,这在移植后的患者更常见。对肾移植后急性痛风关节炎治疗的推荐方案为:第1、2天口服秋水仙碱0.6mg,每日2次,如出现腹泻停药;第3～9天口服0.6mg,每日1次,出现腹泻后停药。器官移植患者痛风的治疗（续） 苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人一项前瞻性的研究NephrolDialTransplant(1994)9:548-551 目的前瞻观察苯溴马隆治疗移植术后高尿酸血症的效果及安全性。促尿酸药物的使用对移植后肾脏功能的影响。方法病例数：25人，其中男性15人，女性10人入选标准：14例用，11例未用硫唑嘌呤和/或强的松高尿酸血症（男性>491umol/L，女性>359umol/l）正常稳定的移植后功能血浆肌酐范围在82umol/l到276umol/l肌酐清除率在21到78ml/min试验期间移植功能保持稳定 苯溴马隆明显降低平均血浆尿酸浓度(579±18umol/l313±24umol/l，P<0.001)尿酸清除率从5.4±0.4%增加到17.2±1.0%(P<0.001)血尿酸尿酸清除率血尿酸的变化尿酸清除率的变化 血浆尿酸下降迅速持久（除两例病人外），且一周后尿酸水平变化不显著，25人中21的降尿酸表示尿酸水平正常化。25例病人血尿酸水平随时间推移的变化 治疗期间不影响环孢素A药物浓度也没有血液毒性现象除了一个已知结肠易激综合症患者报告增加腹泻，其他病人无副反应现象治疗期间也没有偶发痛风和任何尿路结石病安全性 苯溴马隆用于因肾移植接受环孢素A治疗而引起高尿酸血症的病人疗效显著、安全性高et,al.NephrolDialTransplant(1994)9:548-551结论 立加利仙的安全性较大液体饮用量及将尿液PH值维持在6.5~6.8之间，能减少尿路尿酸盐沉积的危险。同服水杨酸盐不影响其降尿酸作用。立加利仙不影响酚红和马尿酸的排泌，不会影响肾小管的浓缩稀释功能 立加利仙也能对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症，而不影响其利尿效果。对电解质和血糖的排泌无影响。立加利仙能明显增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应。故与上述药物同用时，应注意其毒副反应的发生。立加利仙的安全性 立加利仙的处方资料铝塑包装50mg10Tab/盒推荐剂量50mgQd治疗期间每日饮用液体量不得少于1.5~2升 治疗误区（一）痛风的治疗目的：血尿酸理想目标值：300-360μmol/L（5-6mg/dl）预防急性发作防治痛风结节形成保护肾功能血尿酸水平降为417μmol/L（7mg/dl)即可孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：141-142 内源性尿酸80%外源性尿酸20%孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：69治疗误区（二）过分依赖严格的饮食控制 肾脏排泄减少90%尿酸产生过多10%孟昭亨.痛风性关节炎.见：孟昭亨主编.痛风.北京：北医大、协和联合出版社，1998：52治疗误区（三）降尿酸药物的选择 痛风治疗的主要目的是减少痛风发作的频率，须在间歇期将血尿酸浓度控制在理想目标值（5-6mg/dl)治疗误区（四）仅进行短期治疗 小结高尿酸血症及痛风是一种常见病，发病率正逐年增多高尿酸血症主要发病机制是肾脏排泄尿酸下降，体内尿酸生成是次要机制痛风的主要治疗目标是控制血尿酸在300～360umol/L目标值内，控制痛风发作，预防高尿酸血症对肾、心血管系统的损害治疗高尿酸血症和痛风的主要药物是苯溴马隆（立加利仙），别嘌呤醇仅在少数特殊情况下使用 谢谢！