临床上常见细菌感染的经验治疗

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临床上常见细菌感染的经验治疗复旦大学附属华山医院感染科翁心华教授 经验治疗在临床上常见的细菌感染治疗方案每要根据致病菌种类和药敏试验的结果来制定或/和修正给药方案，故病原学诊断对于合理应用抗生素具有重要的指导意义。但多数情况下在获得阳性培养包括血液、体液、组织液等和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验治疗。 革兰氏阳性菌及混合菌已成为目前主要病原菌G阴性G阳性混合霉菌其他G阴性G阴性G阳性G阳性混合混合19981987Pierre-YvesBochud:IntensiveCareMed(2001)27:S33-S48 2000-2001研究年度13家医院共收集致病菌2554株革兰阴性菌1596株62.5%革兰阳性菌958株37.5% 一、目前抗生素领域存在的几大难题1、耐药革兰阳性菌有耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、对青霉素耐药的肺炎球菌(PRSP)和万古霉素耐药的肠球菌(VRE)。MRSA感染是院内感染治疗重大难题。BrurnfittWetal,Theworld-wideproblemofmethicillin-resistantStaphy-lococcusaures.DrugsExptlChinRes,1990;1695):205 2、耐药革兰阴性杆菌主要有：产超广谱β内酰胺酶Extended-SpectrumBeta-Lactamases(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌，此外，耐氟康唑的念珠菌，耐药的结核杆菌的比例也在增加。 二、经验治疗不等于随意用药，也必须遵循一定的原则如： （1）病毒性疾病和发热原因不明者不宜随意用抗生素。除病情严重并怀疑为细菌感染外，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。上呼吸道感染以及咽痛、咽峡炎，大部分是病毒感染所致，多不必应用抗菌药物。 （2）严格按照适应证选药。一般情况下，社区获得性呼吸道感染仍以革兰氏阳性球菌为多见。尿路和胆道感染以革兰氏阴性菌为多见。皮肤伤口感染以金黄色葡萄球菌为多见。选药时还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，本地区细菌耐药性年度监测资料、不良反应和价格等方面因素综合考虑。 （3）足量的药物，足够的疗程。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，不仅造成浪费，还会带来严重的毒副作用。疗程过短易使疾病复发或转为慢性。可以联合二种抗菌药物，即可不必三药联用或四药联用（结核除外）。 （4）应尽量避免局部应用抗菌药，因其易发生过敏反应和耐药菌的产生。 （5）应严格掌握预防用药的适应证（术前预防用药等）。 （6）要注意肝肾功能损害时抗菌药的选择。 三、经验治疗在临床上的应用 1．可提供临床诊断用药的线索 A、根据患者的详细病史、流行病学、感染的症状、体征推测可能引起感染的病原菌及感染的诊断，并尽早给于有效的抗感染药物治疗。 B、血行感染绝大多数为一种病原微生物所引起，病原种类与患者发病时所在场所，如医院内抑或医院外、年龄、原来健康状况、原发病灶和入侵途径均有关，在培养未获得阳性结果前可据此推测病原菌的种类而给予治疗。 C、肺炎的致病微生物常不易明确获知，痰液涂片和培养虽对诊断有助，但关键在于取得不为唾液污染的合适标本。 D、尿路感染多数为革兰阴性杆菌所引起，其中大肠埃希菌最为常见，初发病例尤然；其他尚可有肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、肠球菌属、铜绿假单胞菌、葡萄球菌属、沙雷菌属等。 E、临床上细菌性脑膜炎CSF培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。 2、具体用药方案举例 A、CNS感染 疾病名相关情况可能的致病菌首选方案替代方案脑脓肿原发或邻近器官感染链球菌属、类杆菌属、肠杆菌科、金葡菌、少数奴卡菌属三代头孢(头孢噻肟或头孢曲松)＋甲硝唑青霉素＋甲硝唑术后、创伤后金葡菌、肠杆菌科苯唑西林＋三代头孢万古霉素＋三代头孢 疾病名相关情况可能的致病菌首选方案替代方案脑膜炎新生儿(<1月)B组链球菌、大肠杆菌、李斯特菌属等氨苄西林＋头孢噻肟氨苄西林＋庆大霉素1～3月肺炎球菌、脑膜炎球菌、少见流感杆菌氨苄西林＋头孢噻肟或头孢曲松万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松3月～50岁>50岁或酒精中毒或衰竭伤后、术后肺炎球菌、脑膜炎球菌、少见流感杆菌肺炎球菌、李斯特菌属、阴性杆菌肺炎球菌(脑脊液漏)、金葡菌、大肠杆菌、绿脓杆菌头孢噻肟或头孢曲松＋万古霉素氨苄西林＋头孢噻肟或头孢曲松万古霉素(明确为MRSA)＋头孢他啶MER＋万古霉素MER 疾病名相关情况可能的致病菌首选方案替代方案脑室脑膜炎（脑室－腹膜腔分流术感染）表葡菌、金葡菌、大肠杆菌、少见白喉杆菌、痤疮丙酸杆菌儿童：万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松成人：万古霉素＋利福平CSF阳球球菌肺炎球菌万古霉素＋头孢噻肟或头孢曲松或青霉素染阴性球菌脑膜炎球菌青霉素、氯霉素（青霉素过敏者）色：阳性杆菌单核细胞增多性李斯特菌氨苄西林＋庆大霉素阴性杆菌流感杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌头孢他啶＋庆大霉素 疾病名相关情况可能的致病菌首选方案替代方案慢性脑膜炎CSF培养阳性肺炎球菌青霉素症状＋CSF中淋巴细胞增多≥4W结核杆菌、隐球菌、肿瘤、致病菌不明（34％）依病原菌而定，不急于行经验治疗HIV感染者>50岁：隐球菌、抗酸杆菌、梅毒、HIV化脓性脑膜炎、单核细胞增多性李斯特菌依病原菌而定 B．社区获得性肺炎的经验治疗 门诊患者通常首选药物(排序不分先后)为：多西环素、大环内酯类或氟喹诺酮类 ·根据多种因素选用抗菌药，这些因素包括疾病的严重程度，患者年龄，抗菌药不能耐受或不良反应，临床特征，并发疾病，合并用药，暴露情况以及流行病学背景。上述抗菌药对最可能的病原休(包括肺炎链球菌、肺炎支原休及肺炎衣原休)均具抗菌活性。·应根据当地肺炎链球菌对抗菌药的敏感模式及其它提示耐钓肺炎链球菌感染的危险因素，选用抗菌药。·青霉素耐药肺炎链球菌可能对大环内酯类和／或多西环素耐药。·对老年或患有基础疾病的患者，首选药物可能为氟喹诺酮类：有些专家更愿意将氟喹诺酮类作为保留药物，用于治疗这些患者。 住院患者普通病房通常首选药物为：青霉素、阿米卡星、大环内酯类，β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂+大环内酯类，或氟喹诺酮类(单用)。 因重症肺炎而被收住症监护病房的患者通常首选药物为：β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物或影响因素：·结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星)·β-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+／-克林霉素·可疑吸入史：氟喹诺酮类+／-克林霉素、甲硝唑：或β-内酰胺类／β—内酰胺酶抑制剂 C、导管相关感染（CRI） CRI患者经验治疗的适应证中心静脉导管或；长期留置手术植入导管未拔除导管重症败血症，感染性休克化脓性静脉炎、肺栓塞、迁徙性感染或急性心内膜炎中性粒细胞减少症或免疫抑制患者植入血管内装置或假体的患者骨科假体植入的患者及鼻腔携带金葡菌的ICU患者 用于CRI经验治疗的抗菌药抗菌药剂量万古霉素15mg/kg，每12小时1次(1gbid)替考拉宁6mg／kg／天(最初3次给药，每12小时1次)庆大霉素妥布霉素3-4.5mg/kg／天(每天1次给药)1-1.5mg/kg(每天3次给药)阿米卡星15mg／kg/天(每天1次或分2次给药)氨曲南1-2g，每8小时1次哌拉内林—他唑巴坦4g-0.5g，每8小时1次头孢他啶1-2g，每8小时1次头孢吡肟l-2g，每12小时1次亚胺培南500mg，每6小时1次环丙沙星、氧氟沙星200-400mg，每6小时1次氟康唑400mg/天 D、抗菌药物的预防性应用 预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案霍乱霍乱弧菌四环素多西环素0.25qid×5d0.3，顿服旅游者腹泻多种致腹泻细菌、阿米巴及产毒素大肠杆菌环丙沙星诺氟沙星SMZ－TMP0.5poqd0.4poqd2#qd抗菌药物的预防性应用 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案慢性泌尿道感染反复发作大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌、肠杆菌属等SMZ－TMP呋喃妥因磷霉素钙阿莫西林口服头孢菌素等小剂量临睡前排尿后口服一剂处理相关基础疾病胃、十二指肠手术后感染急性阑尾炎阑尾切除术后感染结肠直肠手术后感染胆道手术感染金葡菌、表葡菌、肠杆菌科细菌、脆弱类杆菌等头孢唑啉或加甲硝唑头孢唑啉1g静滴，术后1h；结肠直肠手术、坏疽性胆囊炎和阑尾炎时加甲硝唑0.5g静滴，术后1h；术前清洁灌肠；术前一日1pm、2pm、11pm各服新霉素和红霉素1g 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案内脏穿孔后感染肠杆菌科细菌、脆弱类杆菌等头孢西丁或庆大霉素加克林霉素常规剂量×5d心脏手术、心血管手术、安放起搏器等手术金葡菌、表葡菌、革兰阴性杆菌、念珠菌等头孢唑啉或（加）万古霉素剂量同上×1-2d整形外科、骨关节手术、人工关节置换术后感染金葡菌、产气荚膜杆菌等头孢唑啉或万古霉素同上 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案头、颈部、耳咽鼻部、肺部手术后感染以链球菌、厌氧菌等为主的革兰阳性与阴性菌、需氧与厌氧菌混合头孢唑啉加克林霉素头孢唑啉同上克林霉素0.6-0.9g静滴人工流产后感染同上孕<3m：青霉素G200万u静滴或多西环素300mgpo孕4-6m：头孢唑啉脑脊液分流术葡萄球菌为主，视分流去向处各科细菌万古霉素10mg加庆大霉素3mg脑室内注射 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案感染性心内膜炎（风心、先天性心脏病、人工瓣膜者进行各种手术或创伤性操作）草绿链球菌、肠球菌、少数为大肠杆菌、变形杆菌、假单胞菌口腔、呼吸道、食管手术与操作阿莫西林或头孢氨苄克林霉素或阿齐霉素、克拉霉素氨苄西林头孢唑啉克林霉素泌尿生殖道、胃肠道手术与操作阿莫西林氨苄西林氨苄西林加庆大霉素万古霉素或加庆大霉素成人2g儿童50mg/kg术前1h口服成人2g儿童50mg/kg术前注射成人1g儿童25mg/kg术前注射成人0.6g儿童20mg/kg术前注射口服，剂量同上注射，剂量同上庆大:成人1.5mg/kg儿童1.5mg/kg术前注射万古霉素：成人1g，儿童20mg/kg术前静滴 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案风湿热复发A组溶血型链球菌苄星青霉素红霉素60-120万u每月肌注一次0.1-0.2g/d口服流行性脑脊髓膜炎（流行期与病人密切接触者）脑膜炎球菌SD利福平0.5-1gbid×2-3d，儿童酌减400-600mgbid×2d，儿童酌减结核病（与排菌者密切接触，结核菌素试验新近阳性者）结核杆菌异烟肼成人0.3/d，儿童5-10mg/kg·d×0.5-1年 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案MRSA定植MRSA2%莫匹罗星涂鼻腔bid×5d，涂伤口qd×2w布鲁菌病布鲁杆菌四环素或链霉素常规剂量×14d鼠疫鼠疫杆菌庆大霉素加四环素常规剂量×14d孕妇菌尿症大肠杆菌，肠球菌阿莫西林0.5-1g/d口服×14d新生儿眼炎（孕妇有淋病或沙眼衣原体感染）淋菌沙眼衣原体四环素红霉素产妇临产前四环素或红霉素2g/d×10d，新生儿0.5%红霉素、0.5%四环素或0.1%硝酸银液滴眼 抗菌药物的预防性应用预防感染类型及对象可能致病菌预防用药药物给药方案婴儿中耳炎反复发作肺炎球菌、流感杆菌、卡他莫拉菌、金葡菌、A群链球菌阿莫西林阿齐霉素20mg/kgpo.qd10mg/kgpo.qw百日咳（7岁以下密切接触者）百日咳杆菌红霉素50mg/kg·d×14d性接触，性受害者淋菌、沙眼衣原体、梅毒螺旋体头孢曲松125mgim，加多西环素100mgpo.bid×7d头孢克肟400mg加阿齐霉素1gpo.单剂 四、如何预防耐药性的产生碳青霉烯类应用于危重患者;其在中至重度感染中广泛应用会导致铜绿假单胞菌,鲍曼不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌。三代头孢菌素的大量应用,特别是头孢曲松及头孢噻肟(外科预防与治疗等),导致其耐药率增加,并选择出持续高产AmpC酶,应严格限制使用。治疗院内中至重度(非危及生命)的感染,四代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂可作为经验治疗的一线用药。酶抑制剂复合制剂对持续高产AmpC酶致病菌耐药率高;头孢吡肟对鲍曼不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌效不佳。 我国各地报道MRSA发生率在20％~80％之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。 产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因β-内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。 铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。常用一种β-内酰胺类抗生素为基础，联合应用氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药。 随着高效、广谱抗生素碳青霉烯类的广泛使用，具有多重耐药特性的不动杆菌属(主要是伯曼不动杆菌)和嗜麦芽窄食单胞菌等已成为ICU内危重病患者及免疫抑制病人的重要病原菌。对不动杆菌属推荐联合使用氨基糖苷类和含舒巴坦等酶抑制剂的药物或碳青霉烯类、吉米沙星等新喹诺酮类药物。 五、个案举例： 例一患者洪XX，女，80岁，家务。因畏寒、咳嗽、咳痰一周余住院治疗。胸片示两肺纹理增多，以右侧明显示有小片炎症，血白细胞总数8700，P67%，血糖10.6mmol/L。肝肾功能正常。因糖尿病多年，排尿困难，用留置导尿管。尿培养；大肠杆菌，菌落计数〈2万/ml。入院后先用头孢唑林+阿米卡星3天，热未退，改头孢他啶4g/日，4天后体温仍在39~40℃，咳嗽仍多痰粘稠不易咳出，又改用泰能2g/日，3天后体温仍未退，痰细菌培养数次均为甲链、铜氯假单孢菌，涂片G+、G—菌。 例一抗菌治疗方案：1、继续用泰能；2、青霉烷砜+头孢哌酮；3、万古霉素；4、红霉素治疗结果：随访 例二患者丁XX，女，32岁，务工，因发热、面部皮损、关节痛二周余住院。入院后经血清学检查证实为系统性红斑狼疮，即采用皮质激素治疗，80mg/日甲强龙，静滴，治疗中热退、关节症状好转，面部皮损变深，激素维持治疗，同时加用MTX，治疗中突然出现头痛、呕吐、神智不清，脑膜刺激征（+），当即给腰穿，脑脊液压力>300mm水柱,糖0.6mmol/L,蛋白1100mg/L,CL—96mmol/L,细胞2600只,中性细胞87%,淋巴23%,细菌涂片与培养未见结果。 例二治疗：1：抗结核；2：头孢他啶+氨苄西林；3：青霉素G；4：SMZ.CO结果： 例三患者，男，53岁，因“发热2个月，加重l周余”入院，人院前2个月出现午后低热，体温37.5℃左右，伴有盗汗及双小腿肌肉胀痛，于外院查血常规：白细胞4.7×109/L、红细胞3.78×1012/L、血小板46×109／L。肝肾功能、腹部B超．x线胸片均未见异常，腹部CT片示脾肿大。入院前10d出现持续高热(最高达42℃)，伴畏寒、寒战、乏力、纳差和腰酸。起病以来，体重下降近10kg。有高血压史，长期吸烟和饮酒史。入院体检：体温37.4℃，神清，精神可，轻度贫血貌，皮肤无瘀点，瘀斑，全身浅表淋巴结无肿大。心肺无异常，肝、脾肋下未及，肾区无叩痛，双下肢无水肿。 例三入院后．曾予磷霉素、阿米卡星静脉滴注3d，体温36.5℃~37.5℃。查结核菌素(PPD)试验(+)．改用三联抗痨治疗(异烟肼、利福平和乙胺丁醇)。查白细胞6×109／L，中性粒细胞O．75，血红蛋白101g/L，红细胞3.68×1012／L。多次出现镜下血尿及少量蛋白尿，尿红细胞异形率77％，尿细菌培养()。多次尿沉渣及痰涂片找抗酿杆菌、痰结核培养、脑脊液抗酸染色及结核菌培养均为（-）。血沉升高，类风湿因子（+）。血细菌培养（-）。甲胎蛋白、癌胚抗原等肿瘤标记物检查（-）。B超：肝脾肿大，胆囊无异常。胸片、肾、输尿管、膀胱+静脉肾孟造影均无异常。抗痨治疗2周后，体温无明显下降而停用。 例三入院20d后体温39℃，次日眼睑结膜见2处瘀点，但心脏听诊无杂音。结合其有发热、结膜瘀点、贫血、血尿等，考虑可能有细菌性心内膜炎。予利福乎、青霉素和奈替米星抗炎治疗，心脏超声提示二尖瓣前叶．主动脉瓣均见赘生物，血培养示星座链球菌（+），对苯唑西林，氨苄西林，万古霉衰、克林霉索和红霉素均敏感。确诊为亚急性感染性心内膜炎。根据药敏结果，予链霉索和克林霉素治疗。治疗中双眼睑结膜反复出现瘀点，l周后再行超声心动图检查：主动脉瓣赘生物形成，瓣膜穿孔伴中度返流，二尖瓣前叶穿孔不能除外，轻度二尖瓣返流。但心脏听诊仅在二尖瓣办区闻及I级收缩期杂音，主动脉区未及杂音。 例三抗感染治疗时，体温超过正常值，10d后转至外院行双瓣膜换瓣手术。术中见二尖瓣和主动脉瓣上各有一赘生物，且有主动脉瓣穿孔。术后患者一般情况良好，偶有胸闷。 谢谢!