高泌乳素血症的诊治策略

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高泌乳素血症的诊治策略吴洁江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院 概述高泌乳素血症：血清泌乳素（PRL）水平持续高于正常值。一般指正常育龄妇女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有闭经、溢乳、无排卵和不孕。正常进食10AM采血，采血前安静30分钟。患病率：一般人群中占0.4%，妇科生殖内分泌失调中9-17%。有报道：15%无排卵女性有高PRL血症；43%无排卵伴有溢乳者存在高PRL症；约3%~10%PCOS有高PRL血症。 概述1928年在牛垂体前叶中发现泌乳素，1970年从人垂体腺中分离出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法检测出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6号染色体，PRL、GH和绒毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的碱基序列高度同源；人类PRL蛋白由199个氨基酸，相对分子量23-24KD。 PRL的分子结构四种不同形态：种类分子量亲和性生物活性体内分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%异型PRL25000糖基化中 PRL的生理功能对乳腺和泌乳的作用促进青春期女性的乳腺发育和生长；启动、促进和维持泌乳，增加乳蛋白的合成；在肾上腺皮质激素的共同作用下，促进妊娠末期乳腺腺泡的发育；促进淋巴细胞进入乳腺，向乳汁中释放免疫球蛋白。 PRL的生理功能对卵巢的作用：维持黄体的LH受体数目，与LH共同促进黄体细胞生长，分泌孕激素；高PRL→DA↑→GnRH↓→LH↓→抑制卵巢功能；高PRL→卵巢合成孕激素及雌激素↓→卵巢发育及排卵障碍→月经紊乱或闭经。 PRL的生理功能与渗透压调节有关：PRL与羊水量和渗透压维持有关；肾衰竭病人常有高泌乳素血症；免疫调节：PRL及GH可以调控胸腺的免疫细胞功能，人的B和T细胞上有PRL受体；妊娠期和哺乳期的高PRL血症有免疫抑制作用。 PRL的分泌特点节律性变化昼夜规律：夜间睡眠最高，9:00-10:00点最低应激性变化-PRL升高饮食：高蛋白、高脂肪饮食运动：性交、刺激乳头、吸吮乳头创伤：胸部手术、麻醉 PRL不同时期生理性变化年龄和性别：刚出生的婴儿：PRL高达100μg/L，之后渐下降，三个月正常；青春期：PRL水平轻度上升，至成人水平；成年女性：血PRL水平始终比同龄男性高；绝经后妇女：体内的PRL水平逐渐下降50%。月经周期：变化不明显：某些妇女月经中期PRL水平升高，卵泡期水平降低。 PRL不同时期生理性变化妊娠期：雌激素水平↑→垂体PRL细胞增殖→垂体增大、PRL分泌增多；妊娠末期可上升10倍。产后：不哺乳：产后4周血清PRL水平降至正常；哺乳：乳头吸吮可触发垂体PRL快速释放，产后4～6周内授乳妇女基础血清PRL水平持续升高。应激：应激可以使PRL水平升高数倍，通常持续时间不到1小时。 PRL分泌的调节因子抑制因子（PIF）多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）MSH、GAP（GnRH相关肽）促进因子（PRF）促甲状腺素释放激素（TRH）、5-HT血管活性肠肽（VIP）、内源性阿片肽（EOP） PRL分泌激素调节PRL：负反馈调节（下丘脑PRL受体→促进DA释放）GnRH：促进PRL分泌（通过LH）雌激素：促进垂体PRL合成与释放（抑制PIF）孕激素：促进PRL分泌（通过GnRH）甲状腺激素：抑制PRL分泌（垂体）糖皮质激素：抑制PRL合成（干扰蛋白合成） 原因-生理性日常活动：体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、应激、性交；各种生理现象：卵泡晚期和黄体期、妊娠、哺乳、产褥期、乳头受到刺激、新生儿期；特点：升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。 高PRL血症原因-病理性下丘脑疾病颅底肿瘤侵润性疾病颅脑损伤放射性损伤垂体疾病垂体瘤其他肿瘤空泡蝶鞍综合征手术或外伤侵润性疾病原发性甲状腺功能减退 高PRL血症原因-病理性PRL腺瘤临床上病理性高PRL血症最常见的原因分为微腺瘤（≤10mm）和大腺瘤>10mm） 高PRL血症原因-药物性作用机制：拮抗下丘脑PIF（DA）、增强PRF、直接影响PRL细胞，PRL水平多<100μg/L药物种类：雌激素或口服避孕药物多巴胺受体拮抗剂：氯丙嗪、奋乃静、灭吐灵、氟哌啶醇等抗高血压药物：利血平、维拉帕米、ACEI等H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁等中草药：六味位地黄丸等其他：异烟肼，达那唑等 高PRL血症原因-病理性慢性系统疾病慢性肾功能衰竭肝硬化、肝性脑病风湿病神经源性疾病乳腺、胸壁损伤，带状疱疹躯体精神应激特发性高PRL血症 诊断病史月经史生育史分娩史手术史服药史采血时状态临床症状及体征月经失调溢乳头痛，视力下降、视野缺损（肿瘤压迫症状）低雌激素表现实验室检查测定泌乳素水平 临床表现激素过度分泌症状PRL分泌过度月经紊乱及不育：80%以上低雌激素状态：生殖器萎缩、性欲低下、骨质疏松溢乳：70-98%多毛：40%GH↑：巨人症、肢端肥大ACTH↑：皮质醇增多症TSH↑：甲减肿瘤压迫症状压迫周围组织：头疼压迫视交叉、视神经：视力障碍、视野缺损压迫下丘脑：肥胖、嗜睡、食欲异常 实验室检查血PRL水平10-14AM取血：＞25ng/ml（3倍以下需查两次）非PRL腺瘤：＜2000mU/L，微腺瘤：2000-5000mU/L，巨腺瘤：＞5000mU/L血LH、FSH水平：正常或↓其他内分泌功能腺检查（甲状腺、肾上腺、血GH） 实验室检查功能检查兴奋试验TRH试验：TRH500ug静注，15分钟后，正常妇女PRL升高1-2倍，垂体瘤下降；氯丙嗪试验：氯丙嗪25-50mg肌注，60-90分钟身高1倍，垂体瘤无波动；抑制试验左旋多巴试验：左旋多巴500mg口服，2-3小时PRL明显下降至<4ng/ml，垂体瘤无波动； 辅助检查影像学检查PRL>100ng/ml，须行CT或MRI检查肿瘤<1cm：微腺瘤肿瘤≥1cm：巨腺瘤视野检查可估计垂体瘤的大小、扩展部位 治疗原则治疗目标：控制高PRL血症、恢复女性正常月经和排卵功能、减少乳汁分泌及改善其他症状。是否需要治疗：垂体PRL大腺瘤及伴有闭经、泌乳、不孕不育、头痛、骨质疏松等表现的微腺瘤都需要治疗；仅有血PRL水平增高、而无以上表现，可随诊观察。治疗方案选择：垂体腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，可首选多巴胺激动剂治疗；对于药物疗效欠佳，不能耐受药物不良反应及拒绝接受药物治疗的患者可以选择手术治疗。 多巴胺受体激动剂高泌乳素血症卵巢功能抑制所致不孕泌乳影响社交活动Ⅱ度闭经、骨质疏松泌乳素肿瘤微腺瘤→↓PRL85-90%，使排卵恢复（不孕症）大腺瘤→抑制肿瘤生长49% 溴隐亭溴隐亭是第一个在临床应用的多巴胺受体激动剂常用剂量为2.5-10.0mg/d，分2-3次服用溴隐亭化学结构中华妇产科杂志.2009;44(9):712-8JRCollPhysiciansEdinb2010;40:77–80 溴隐亭从小剂量开始，在几天内增加到治疗量开始：每次1.25mg/日，一周后2.5mg/日每月测定血PRL一次，依据血PRL水平调整剂量达到疗效后可分次减量到维持量，每月减量一次，一次减少原剂量1/3-1/2，直到最小维持剂量最大量<10mg/每天 溴隐亭可使70%~90%的患者获得较好疗效；使垂体PRL腺瘤可逆性缩小、抑制肿瘤细胞生长，长期治疗后肿瘤出现纤维化；停止治疗后垂体PRL腺瘤会恢复生长、导致高PRL血症再现，需要长期治疗；只有少数病例在长期治疗后达到临床治愈。 溴隐亭的副反应主要不良反应：恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘等严重不良反应：体位性低血压，意识丧失等长期不良反应：剂量>30mg/d时，可能发生腹膜后纤维化中华妇产科杂志.2009;44(9):712-8 新的治疗药物-克瑞帕成分：甲磺酸α-二氢麦角隐亭天然麦角碱的氢化衍生物，不同于溴隐亭，在C9-C10处发生氢化，并且C2位置缺溴GynecolEndocrinol.1993Jun;7(2):129-33.ActaNeurolScand2003:107:349–55 药物治疗的随诊多巴胺激动剂治疗都是可逆性的，需长期用药维持治疗血PRL水平正常、月经恢复后原剂量可维持不变3~6个月微腺瘤患者即可开始减量，大腺瘤患者肿瘤已明显缩小，PRL正常后也可开始减量。减量应缓慢（2个月左右一次）进行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小剂量为维持量。每年随诊至少2次血PRL以确认血PRL正常。对小剂量溴隐亭维持治疗PRL水平保持正常、肿瘤基本消失的病例5年后可试行停药，若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期用药。 微腺瘤治疗及疗效微腺瘤生长缓慢，仅5-10%增大，抑制肿瘤生长不是微腺瘤治疗目标育龄无生育要求者Ⅰ度闭经或无排卵预警失调-甾体激素序贯治疗或孕激素抑制月经周期Ⅱ度闭经-小剂量溴隐亭+孕激素或E/P序贯/联合治疗6-12个月测E<200pmol/L（55pg/ml），测骨龄，避免骨质疏松。3-6月测PRL，当PRL>基础值2倍时，应加用溴隐亭育龄有生育要求者：克瑞帕治疗正常月经周期恢复率80%-90%恢复排卵率73-92%，需要再用多巴胺激动剂基础上，用诱发排卵药物治疗后2个月妊娠率70%绝经者随访 手术治疗适应证溴隐亭等药物治疗效果欠佳者不能耐受或拒绝药物治疗者合并精神症状的垂体腺瘤患者，药物治疗会加重精神症状伴有神经系统症状体征垂体卒中患者存在神经系统功能障碍表现的囊性大腺瘤患者（10%药物治疗后不能缩小） 手术治疗副作用尿崩症（一过性）脑脊液鼻漏垂体功能低下 药物治疗对手术疗效影响药物治疗后6周开始瘤周血管纤维化且质地改变手术难度增大肿瘤治愈率下降术后并发症增多建议药物治疗3月内手术 放射治疗适应证药物治疗无效，外科手术未治愈者；恶性泌乳素腺瘤（极其少见）不良反应严重垂体功能低下损伤视神经神经功能障碍卒中继发脑脓肿 流程临床表现高泌乳素血症（排除其他因素和测定技术因素的影响）随访特发性或微腺瘤缺乏症状MRI无效大腺瘤存在症状药物治疗有效手术治疗 谢谢！