高血压合理用药最新要点讨论

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高血压合理用药最新要点讨论中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院顼志敏XuZhimin 高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征，可导致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩大到了包括总的心血管危险因素ASH，2005.5.16VHPVasculardiseaseHypertensionPrevention 降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压达标减少事件根本关键目的收益 1、高血压治疗四大目标长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑血管疾病的发病和死亡——循证医学改善生活质量 血压目标所有患者<140/90<140/90糖尿病/肾病<130/80(DM)<130/80冠心病：130/80mmHg(2007年欧洲高血压指南)*老年SBP难于140可适当灵活些(尤低危者)，老年收缩压可降至150mmHg以下 高血压患者的心血管风险分层血压(mm/Hg)其它风险因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血压SBP140-149或DBP90-992度高血压SBP160-170或DBP100-1093度高血压SBP≥180或DBP≥110无其它风险因素平均风险平均风险低危中危高危1-2个风险因素低危低危中危中危极高危3个或更多的风险因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危极高危已有心血管疾病或肾脏疾病极高危极高危极高危极高危极高危MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害2007欧洲高血压指南 降压治疗与心血管危险控制基本观点临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50%心脑血管病发生率。降压治疗的益处主要来自血压降低本身，也存在降压外作用（10-15%？）。益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标水平、药物的不利作用的影响。 2、治疗策略（中国）几周内逐渐降血压至目标,更长/更短期间？推荐长效药物制剂，持续24小时、T/P>50%，Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法 治疗策略启动高血压的治疗条件2005年高血压指南检查病人、危险评估，进行临床判断低危观察数月，再决定治疗中危如病情允许，先观察血压及危险因素数周由医生决定何时开始药物治疗高危、很高危立即药物治疗所有患者均全程进行生活方式治疗 3、药物治疗战略理念3-1用药模式：1）套餐模式：1950—60s2）席餐模式:1970—80s3）自助餐模式:1990—2000s 3-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利)ARB(沙坦)钙拮抗剂：CCB(地平等)利尿剂(噻嗪等)Beta阻滞剂：BB(洛尔等) ESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH2003ESC/ESH2007实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。实线代表推荐的组合 3-32007ESC/ESH指南推荐联合:①噻嗪类利尿剂与ACEI，②噻嗪类利尿剂与ARB，③钙拮抗剂与ACEI，④钙拮抗剂与ARB，⑤钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，⑥β-受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 4特殊人群用药：4-1强适应证（2003JNC7）利尿BBACEIARBCCB醛固酮拮抗剂心衰OMI后OOOCAD高危OODMO慢性肾病OOOO预防脑卒中复发OOOO 4-2、2007欧洲高血压指南:长效钙通道阻滞剂：没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。 中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关老年人所占比例很高 中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地区南部地区农村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.0 中国台湾地区人群高血压控制率(2003年抽样调查资料)知晓率治疗率控制率59%79%47%64%21%29%百分比(%) CCB:中国人群使用最多的降压药种类imschpa2007q2mat香港大陆台湾 钙拮抗剂治疗高血压的长处老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体抗炎药不干扰降压作用在嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用强效降压 CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,β阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议---不同CCB差别很大 苯磺酸氨氯地平:临床研究和循证证据最丰富的CCB苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片PUBMED索引文献数量***ESH/ESC高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处ESH/ESC高血压指南 苯磺酸氨氯地平:不同的国家，共同的选择应用比例0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%120.0%美国德国法国意大利日本韩国苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片IMS2007Q4MAT 4-2、2007欧洲高血压指南:ACEI：ACEI优先适应证：心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和代谢综合征等 ACEI类药物的绝对禁忌证妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄 4-3：特殊人群的降压治疗冠心病和心衰患者的降压治疗对心梗存活患者早期应用受体阻滞剂．ＡＣＥ抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ＡＲＢＳ）可降低心梗复发率和死亡率．伴发慢性冠心病的高血压患者进行降压治疗也可获益．不同药物及联合用药（包括钙拮抗剂）的益处可能与血压下降程度有关有研究显示，最初血压＜140/90mmHg和血压降至130/80mmHg左右或更低时具有一定益处．舒张性心衰在有高血压病史的患者中较常见，预后不良．目前尚无证据显示何种降压药物更有优势． 糖尿病人的降压治疗血糖控制对同时患有高血压和糖尿病的患者而言，有效地控制血糖极为重要．在这些患者中，糖尿病饮食和药物治疗的目标为血浆空腹血糖小于或等于6mmol/l(108mg/dl),糖化血红蛋白<6.5%. 糖尿病人的降压治疗对所有的糖尿病患者均提倡进行积极合理的非药物治疗，２型糖尿病患者尤其应注意减重和减少盐的摄入．目标血压应<130/80mmHg,而血压处于正常高值时即应开始应用降压药物进行治疗．为使血压降低，可以使用各种有效且耐受性好的药物．常需联用２种或２种以上的降压药物．现有证据显示，降压对肾脏具有保护效应－－延缓肾脏损害的出现及进展． 糖尿病人的降压治疗ARB应为联合治疗的常规组分，若此类药物单药治疗既可达标，则首选此疗法．出现微量白蛋白尿以及最初血压在正常高值范围内的患者应使用降压药物治疗．ARB具有明显的减低尿蛋白的效应，应为首选药物．治疗方案中应考虑针对所有心血管危险因素的干预措施，包括使用他汀类药物．因为患者发生体位性低血压的可能性较大，所以也应在直立位时测量血压． 肾功能不全患者的降压治疗肾功能不全和肾功能衰竭与心血管事件发生风险极高有关．防止肾功能不全进展的两项基本要求：－严格控制血压（＜130/80mmHg,若尿蛋白>1g/d，则应更低）；－降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常．为了达到目标血压，通常需要联用多种降压药物（包括袢利尿剂）． 脑血管病患者的降压治疗在有卒中或一过性脑缺血发作病史的患者中,降压治疗可显著降低卒中的复发率,也可降低相关心脏事件的高发风险.降压治疗对高血压患者及正常高值个体均有益.目标血压应<130/80mmHg.临床试验证实，获益在很大程度上取决于血压下降本身，因此可以使用现有的各种药物和合理的联合治疗方案进行降压．目前在ＡＣＥ抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂联用利尿剂和常规治疗或在这些治疗基础之上应用方面获得了较多的临床试验资料． 老年人的降压治疗在年龄≥60岁,存在收缩期-舒张期高血压或单纯收缩期高血压患者中进行的随机试验表明,降压治疗可明显降低心血管发病率和死亡率.起始药物可以选择噻嗪类利尿剂,钙拮抗剂,血管紧张素受体拮抗剂,ACE抑制剂和受体阻滞剂,这与通用指南一致.起始剂量和随后剂量的调整应较缓慢,因为老年人出现不良反应的可能性较大,尤其是高龄和体弱的患者. 老年人的降压治疗降压目标与年轻患者相同，即<140/90mmHg或更低水平（如能耐受）许多老年患者需使用２种或２种以上的药物控制血压，而实现收缩压降至140mmHg以下可能有难度.应该结合危险因素,靶器官损害以及老年人中常见的心血管和非心血管疾病等情况合理选择降压药物.鉴于体位性低血压的发生风险增加,所以也应在直立位时测量血压.降压治疗是否有益于年龄≥80岁的人群尚无定论,然而当患者达80岁时,若原有的治疗有效且耐受性良好,则不应中断. 相关危险因素的治疗抗血小板治疗有心血管事件病史的高血压患者，若无过高的出血风险，则应进行抗血小板治疗（特别是低剂量的阿司匹林治疗）５０岁以上，无心血管疾病病史，血清肌酐中度升高或心血管风险较高的高血压患者也应考虑进行低剂量阿司匹林治疗．经研究证实，在上述各种情况下，这种干预治疗均有良好的获益／风险比（心梗发生率的下降大于出血风险）为了将出血性卒中的风险降至最低，应在血压控制良好后开始抗血小板治疗． ACC2008年会络活喜全新循证医学证据震撼揭幕 结论（1）在研究进展到60%时,提前到达预先设定的有效性指标,因此研究提前中止.平均研究观察30个月后,总体血压控制率从37%增加到80%平均SBP从145下降到<130mmHg50%患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降20%(p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降20%(p=0.007) 络活喜/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC至首发CV事件的时间(天)主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据2008年3月累积事件发生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氢氯噻嗪(n=5733)ACEI/络活喜(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危险降低20%2008 结论（2）ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分 降压效果----关注血压降低本身降压质量降压的持久性降压的平稳性其他......控制动脉系统血压降压效果高质量降压的内涵 MorningPeakPhenomenaofHBP高血压“晨峰现象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00TimeofawakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983 1Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心绞痛s2静息性心肌缺血1总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集55、血压晨峰现象06:00-12:00与心血管并发症的高发时间一致 MorningpeakcrisisofBP&heartevents血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨! 举例：用药配伍不当病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年，最高血压200/120mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5mg,Bid；血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150/100-90mmHg范围；心超示左心室肥厚:IVS及PW均为13mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，20支/日，大量饮酒。 诊断：高血压3级、极高危。 调整药物治疗：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5mg，Qd；氨氯地平（络活喜）5mg,Qd，因晨峰仍控制不好，2周后改为晚睡前服；3周后血压在120/80mmHg左右，随访1年平稳。同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。 病例分析与点评：（1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦--最长效的ARB和CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPARγ(30%),改善血糖、脂代谢。近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。 病例分析与点评：（2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与氨氯地平合用。前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。 高质量降压：有效控制晨峰血压苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB硝苯地平控释片60mgQDn=20非洛地平缓释片10mgQDn=15清晨血压上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治疗前**SBPDBP硝苯地平控释片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQDn=20非洛地平缓释片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQDn=20 络活喜卓越的药代动力学半衰期长血药浓度达峰时间（小时）血浆半衰期（小时）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37参考文献:MimsAnnual1994.产品资料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990 络活喜血药浓度较硝苯地平控释片更平稳、持久20161284006812182430364248时间（小时）1009080706050403020100苯磺酸氨氯地平血药浓度(ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片硝苯地平控释片血药浓度(ng/ml)参考文献：UedaSetal,1993. 络活喜®预防冠心病事件优于硝苯地平控释片的可能机制络活喜®不但和L型钙离子通道的α1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合ReuggUT,WallnoferA,WeirS,CauvinC:Receptor-operatedcalcium-permeablechannelsinvascularsmoothmuscle.JCardiovascPharmacol1989;14(Suppl6):S49−S58络活喜®本身的分子长效作用硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响JanA.Staessen,etal.HypertensRes2005;28:385–407 高质量降压：有效控制晨峰血压∆mmHg治疗12周后清晨4-9点血压的改变RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦DBPSBP 与其他CCB相比：不良反应更少发生不良反应发生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.PLENDIL(felodipine)USPI. 荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生 31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/β受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件 WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件冠心病的相对风险比CCB与对照药物收缩压差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50 络活喜®的降压优势A24小时持久降压充分控制清晨高血压降低心脑血管事件危险B平稳降压不引起反射性交感神经兴奋性增强安全用于心衰患者 病例分析与点评：（3）血压难控制，故三联用药。请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数4药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。因此，一般情况，我们可选最新的、最合适的指南推荐用药，并根据个性化特点配伍出新的复方。 病例分析与点评：（4）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。阿替洛尔虽比安慰剂降低血压及心血管事件，但比其他BB和/或ACEI/ARB的疗效较差。可参考英国高血压协会2006年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物？ 病例分析与点评：（5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。这尤其对中国的高血压患者更重要，据2007中国血脂指南，高血压+高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素。故应该重视血压与血脂同时达标治疗。 病例分析与点评：（6）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到了理想水平。换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的多重危险因素。 CHD防治战略控制动脉硬化病“322”工程：3高：高血压、高血脂、DM2病：心血管病、脑血管病2衰：心力衰竭、肾功不全多学科、全社会、各阶层联盟防、治、保、康一盘棋转化：理论-实践，知识-行为，科学-成果 谢谢