抗氧化在慢阻肺临床治疗中的重要性ppt课件

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1抗氧化在COPD临床治疗中的重要性 2COPD的发病机制吸烟/或有害颗粒或气体肺泡巨噬细胞上皮细胞树突状细胞CD8+T细胞中型粒细胞趋化因子细胞因子(IL-8)炎性介质(LTB4)蛋白酶中型粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶粘液过度分泌(慢性支气管炎)肺实质破坏(肺气肿)中性粒细胞上皮细胞O2-AdaptedfromBarnesTiPS19,417,1998氧化应激 33蛋白酶系抗蛋白酶系胶原蛋白3蛋白酶COPD的发病机制2氧化应激细胞代谢自由基1炎症反应巨噬细胞中性粒细胞肥大细胞CD8＋T细胞 提纲COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 5黏液分泌增多NF-BIL-8中性粒细蓦集TNF-aCOPD氧化应激反应血浆漏出支气管狭窄异前列腺素抗氧化剂VitaminsCandEN-acetylcysteineGlutathioneanaloguesNitrones(spintrap)O2-,H202OH.,ONOO-抗蛋白酶SLPI1-AT蛋白酶 AmJRespirCritCareMed1996;154:813-816COPD患者呼气中H2O2明显增加急性加重者更为显著ExhaledH2O2Concentrations(M)0稳定COPD急性加重COPD0.51.251.5对照10.750.25p<0.05p<0.05 提纲COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 乙酰半胱氨酸临床应用历史 乙酰半胱氨酸化学结构 药代动力学吸收：口服吸收迅速，达峰时间1-2h口服后原形分子约10%发挥直接抗氧化作用90%经肝脏、肺脏等组织代谢后，作为合成还原型谷胱甘肽（GSH）的前体物质，通过GSH发挥间接抗氧化作用10%90%祛痰作用直接抗氧化作用间接抗氧化作用含-SH合成GSH原形分子肝脏、肺脏等组织代谢口服NAC 11RHRHNAC-SHRNAC-SHRS-NACS-NACH.H.直接抗氧化作用NAC提供一个H.,从而中和氧自由基 12呼出气H2O2浓度KasielskiM,NowakD.RespirMed2001;95(6):448-5655例中重度COPD稳定期的患者，随机分组,治疗组采取常规治疗+NAC600mgbid,治疗2个月;对照组采取常规治疗+安慰剂治疗2个月.分别在实验开始第0天,第15天,第30天第60天检测H2O2浓度,结果发现,NAC组可逐渐降低患者呼出气中H2O2浓度,而安慰剂组无明显改善H2O2浓度长期服用NAC泡腾片600mg,Bid可逐渐降低COPD患者呼出气H2O2浓度 间接抗氧化作用作为谷胱甘肽（GSH）的前体，补偿体内GSH的不足谷氨酰半胱氨酸合成酶谷胱甘肽合成酶甘氨酸谷氨酸进入细胞内，脱去乙酰基-谷氨酰半胱氨酸半胱氨酸NACGSH GSH浓度(nmol/mg)每天服用NAC600-1800mg泡腾片可增加血浆,细胞内和支气管肺泡灌洗液中GSH水平,纠正氧化还原失衡MacNeeW,etal.AmJMed.1991;91(3C):60S-66S；BridgemanMM,etal.Thorax.1991;46(1):39-42. 提纲COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 16NAC治疗COPD作用机制直接和间接抗氧化的作用有助于提高或保持支气管上皮衬液(ELF),支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞中的GSH水平抑制炎性细胞活化及炎性趋化因子的产生抑制弹性蛋白酶的活性,增加肺泡上皮Ⅱ型细胞分泌表面活性物质,从而增加肺泡弹性抑菌作用抑制肺炎链球菌、流感嗜血杆菌在呼吸道上皮的粘附定植,减少呼吸道感染的机会 2013年COPD全球创议指南推荐乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防AntioxidantAgentsDrugslikeN-acetylcysteinemayhaveantioxidanteffects,leadingtospeculationthatthesemedicationcouldhavearoleinthetreatmentofpatientswithrecurrentexacerbations(EvidenceB) NICECOPD诊治指南2010版NICECOPD指南中指出：乙酰半胱氨酸作为粘液溶解剂用于预防COPD急性发作的治疗，主要归因于它的抗氧化作用 中国慢性阻塞性肺病诊治指南2013版(1)祛痰药(黏液溶解剂)：常用药物有盐酸氨溴索(ambroxol)、乙酰半胱氨酸等。(2)抗氧化剂：COPD患者的气道炎症导致氧化负荷加重，促使其病理生理变化。应用抗氧化剂如N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反复加重的频率。指南推荐乙酰半胱氨酸作为唯一具有抗氧化作用的祛痰剂用于慢性阻塞性肺病急性发作的预防 2023%病例数达1408例临床荟萃分析显示：与安慰剂相比较长期服用NAC使COPD急性发作降低23%GrandjeanEM,etal.ClinTherapeutics2000;22（2）:209-21NAC预防COPD急性发作的荟萃分析 NAC降低再住院的风险(Gerritsetal.EurRespirJ2003;21:795-798)风险系数实验人数n311908使用NAC人数9731.21352536840.51225030.67平均每日剂量0mg21468.82818354059.51732741.000-200mg7825.11045721723.9701920.89200-400mg144.51938626.8202830.55400-600mg31.0557495.4176370.16>600mg20.6573404.4143910.13观察天数%n观察天数%n再住院未再次住院研究表明，NAC还可以减低再住院的风险。NAC治疗组和对照组的再住院风险系数为0.67。进一步分层研究表明，随着NAC剂量的增加，再住院风险系数呈下降趋势，日剂量大于600mg的治疗组的再住院风险系数仅为0.13 TheHIACEStudy大剂量NAC治疗对稳定期COPD疗效研究该研究是在香港特区广华医院进行的一项随机、双盲临床试验，为期一年。入选合格病例：120例，两组的基线特征基本相似。治疗组：600mg，bid对照组：安慰剂主要评估指标：肺功能参数、临床症状、6分钟步行距离以及急性加重率和住院率2013年1月24日的《CHEST》 FEF25-75%(L/S)P=0.037 急性加重发作频率显著减少P=0.019 研究结果显示：对于稳定期的COPD患者，一年的大剂量N-乙酰半胱氨酸（1200mg/d）治疗，可显著改善患者的小气道功能，并减少其急性加重的发作频率。 随机双盲、双模拟、对照实验，123名COPD急性加重患者，分为NAC1200mg/天，NAC600mg/天及安慰剂组观察指标：-炎症标记物C-反应蛋白（CRP）恢复正常的患者比例-肺功能改善情况（FEV1）-症状改善情况（咳嗽强度、频率、排痰困难、肺部听诊）大剂量NAC治疗COPD急性加重ClinDrugInvest2005;25(6):401-408 NAC降低CRP水平-1200mg效果优于600mgp<0.001VS安慰剂，p<0.002,1200mgVS600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-408 治疗后FEV1变化-1200mg效果优于600mgNAC1200mg:p=0.001VS安慰剂，p=0.004VS600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-408 有效改善症状-NAC1200mg优于600mgClinDrugInvest2005;25(6):401-4081200mg有效改善咳嗽频率、咳嗽强度、排痰困难，与安慰剂相比分别p=0.05,p=0.05,p<0.001,p=0.05；600mg只在改善排痰困难与安慰剂相比有差异p=0.05；与安慰剂相比，两组都可改善肺部听诊p=0.05。因此，NAC1200mg改善症状效果优于600mg NAC是以下机构共同推荐的抗氧化药物ATS(美国胸科学会)ERS（欧洲呼吸学会）CRA（中华呼吸学会）WHO（世界卫生组织）NICECOPD临床指南（英国）NILBI（美国国家心肺血液研究所）GOLD（全球慢性阻塞性疾病防治创议） NAC更广泛的临床应用肺纤维化（IPF）的治疗粘痰溶解剂，强力祛痰放射性肺炎的治疗提高免疫力，预防感冒和抗病毒预防造影剂引起的肾功能损害，保护脏器解热息痛过量（百草枯农药等农药）的中毒干燥综合征等 提纲COPD与氧化应激乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用NAC治疗COPD研究进展NAC处方资料 泡腾片是乙酰半胱氨酸最适宜的口服剂型减少消化道刺激吸收迅速生物利用度高口感好服用方便治疗顺应性好 NAC极佳的安全性半数致死量（LD50）：小鼠经口摄入的LD50高达7888mg/kg；大鼠经口摄入的LD50＞6000mg/kg大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、致突变作用，无生殖毒性。本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N，N－双乙酰胱氨酸、N，S－双乙酰半胱氨酸，对人体均无毒性。 金康速力用法用量COPD肺纤维化药理作用1800mg/天1200mg/天600mg/天呼吸系统疾病的祛痰NAC的药理作用具有剂量依赖性在低剂量时就可有效发挥祛痰作用，随着剂量的增加，祛痰和抗氧化作用随之增强 NAC抗氧化治疗COPD总结针对COPD发病环节：抗氧化、抗蛋白酶、抗炎减少急性加重发作，降低再入院风险有效改善症状,保护肺功能长期足量治疗可使患者获益具有剂量依赖性，1200mg/天效果优于600mg/天 37为人类健康献至诚至爱谢谢！