p53功能和研究进展

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1、P53基因功能及相关研究进展1979年科学家们首先发现并报道p53基因，并将其定义为一个致癌基因，然而当10年后科学家们揭开p53基因肿瘤抑制子的准确特性后，导致了p53研究的急剧升温。如今，对p53生物的研究已经持续了30多年，在这30多年里，人们对P53基因有了更深入的了解，但是，人们对其作用以及与癌症的关系却产生了更多的疑问。对P53功能的研究也成为人们试图攻克肿瘤的一个靶点。1P53基因功能1.1细胞周期调控细胞内P53对各种可能引起肿瘤的异常情况起零耐受作用，可有效地防止细胞的恶性转化。在DNA受损伤后，细胞分裂被延迟，在细胞周期中从G1

2、-S、G2-M的延迟在大多数机体发生，其中G1期关卡的存在可防止以损伤的DNA为模板进行复制，允许损伤的DNA在关键的细胞功能发生之前修复，可增加细胞存活时间，限制带有可遗传的基因损伤的细胞增殖。如果损伤的细胞处于G1期早期，P53触发细胞周期限制点，及阻止细胞由G1-S，该限制点抑制细胞周期的作用是通过P21WAF1/CIP1完成，P53蛋白具有与WAF1/CIP1基因启动子序列结合的特性，启动WAF1/CIP1转录，促P21WAF1/CIP1合成，抑制CDK-cyclin复合物，抑制细胞生长，与PCNA结合能抑制PCNA的活性，通过阻止DNA复

3、制的延伸阶段干扰细胞周期的进展，控制S期。[1]P21WAF1/CIP1还可在细胞周期的后期与cyclinA及B复合物结合，进而阻止进入有丝分裂期。1.2P53与细胞凋亡P53触发细胞凋亡，调节一些凋亡相关基因。肿瘤发生和凋亡之间的联系可由bcl-2的特性看出。Bcl-2和Bax为同源蛋白，研究表明bcl-2有抑制大部分凋亡途径的特性，而Bax加速细胞凋亡，Bcl-2和Bax可在细胞内形成异源二聚体，Bax本身可形成同源二聚体，细胞凋亡主要取决于同源二聚体和异源二聚体的比例，如Bax/Bcl-2大于Bcl-2/Bax细胞就发生凋亡，如Bax/Bcl

4、-2小于Bcl-2/Bax细胞凋亡被抑制，bax启动子存在P53结合位点，P53能直接作用于bax基因促进其转录。DR4、DR5都是近来发现的细胞膜死亡受体由相应的配体TRALL激活，参与细胞内凋亡激活过程，TRID（TRALL-R3）也是TRALL的受体，能通过与D4和D5竞争TRALL而阻止TRALL介导的细胞凋亡。DR5是由P53调节的基因，在细胞受到基因毒性压力(genotoxicstress)时可诱导表达。IGF可对抗促凋亡因素而使细胞避免死亡，P53可通过调控IGF而诱导凋亡。P53也可通过干扰生长因子的信号转导通路引起细胞凋亡。(fi

5、gure1)1.3血管生成调节作用研究表明正常细胞向恶性细胞转化过程中必须转化为血管生成表型，诱发新生血管生成。TSP-1是血管生成强有力的抑制因子，P53能刺激内源性的TSP–1基因，正性调节TSP-1启动子序列，在成纤维细胞中，野生型P53能通过调节TSP-1抑制血管生成。研究发现P53与血管内皮生长因子（VEGF）之间有明显的相关性，P53突变增加，微血管数量就增加，提示P53突变可上跳VEGF，促使肿瘤血管生成。1.4P53基因缺失、突变与致癌基因缺失、突变是许多肿瘤发生的原因之一，研究表明在乳腺癌、肺癌、结肠癌等肿瘤中，突变的P53基因直

6、接参与了这些肿瘤的发生。[2]P53基因的致癌机制为纯合子和半合子机制。参与细胞癌变的基因主要有三种，即是纯合性、突变性和应缺失造成的杂合性丢失的半合子。突变型P53蛋白能抑制野生型P53基因的活性或使之失活。从而导致细胞转化与癌变。[3]Baker等提出关于有P53基因点突变的细胞比仅有一个P53等位基因缺失而无点突变的细胞具有更强的生长优势型。Figure1P53对细胞凋亡影响的信号转到通路2P53相关研究进展2.1P53和MDM2的相关研究鼠双微染色体2(murinedoubleminute2,MDM2)，其产物MDM2蛋白是p53的重要负性

7、调节因子，Mdm2能够促使Nedd8结合到p53，而Nedd8的结合会抑制p53的转录活性。Nedd8是一种类泛素蛋白，它碳端的氨基乙酸（glycine）能够通过异肽键（isopeptide）共价连接到其他蛋白的赖氨酸（lysine）残基上，这种类似于蛋白泛素化的过程称为neddylation。这种E3泛素连接酶（E3ubiqutinligase）能够通过对p53泛素化调控p53，而Mdm2本身也通过自身泛素化（autoubiqutination）调控。研究表明，Mdm2能够和Nedd8结合，而且，Mdm2的存在，会明显增加结合了Nedd8的p53

8、的含量。对内源性的p53和Mdm2的检测表明，二者都能够发生neddylation；不过，似乎只有一小部分p53结合Ned