风险评估在原料药合成探究中应用

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1、风险评估在原料药合成探究中应用　　摘要：本文简要介绍了原料药研发质量控制思路，并借鉴FDA对药品管理经验，描述了对风险管理的理解，概述了风险管理的几个应用工具，重点阐述了风险分析常用的失败模式与影响分析（FMEA）方法，并讨论了其原料药合成中的应用。关键词：风险管理；失败模式与影响分析；原料药合成；应用中图分类号：R951文献标识码：A2003年以来.美国食品药品监督管理局等药政管理部门相继提出了以风险管理为基础的药品质量管理概念。ICHQ9（风险管理）的发布正式确定了风险管理的概念，为药品企业进行风险管理提供了依据及指导。在药品的整个产品生产周

2、期内，质量风险管理可以运用于药物质量的所有方面，包括研发、生产、储存和检查及递交评审过程。作为国内药品生产企业，要适应法规的新变化，对生产过程中的药品质量风险进行管理。文中通过对风险概念的理解、风险管理的常用工具以及如何应用等几个方面的问题进行探讨，并在原料药合成以期为药品生产企业的生产过程质量风险管理提供参考[1]。1风险评估概述5即测定药品风险发生的概率及其损失程度。对风险识别所获取的风险因素、风险程度、风险性质等数据、运用概率论及数理统计等方法对风险进行描述、估计，为风险管理提供决策依据。药品风险管理基本情况：药品风险管理是指在药品整个生命

3、周期内，尽量减少药品使用风险，强化收益和风险之间的平衡。风险管理主要包括：风险评估，即判断和衡量风险；风险分类，即确定可接受的风险层级；风险抵御，即采取措施降低风险；风险沟通，即同各方面交流风险信息；风险管理评价，即对所采取的措施的有效性进行分析，以便将来改进[2]。2风险管理的工具风险管理的工具共有以下几种：失败模式与影响分析模式（FMEA）；失败模式、影响和关键点分析（FMECA）；过失树分析法（FMECA）；危害源分析与关键控制点（HACCP）；危险可操作性分析（HAZOP）；事先危害分析（PHA）；风险评级和过滤；支持性统计学分析工具。其

4、中FMEA是最普通实用形式的风险分析方法[3]。3失败模式影响分析模式（FMEA，FailureModeEffectsAnalysis）5FMEA工作中，最具挑战性的工作就是数据的收集，其包括产品及生产线上的技术数据、操作参数及有关生产线或设备失效发生的数据记录。风险评估分为定量风险评估、定性风险评估及半定量/半定性风险评估，用0～100%之间数值描述风险发生概率或严重程度的方法称之为定量风险评估；采用高、中、低等来描述风险发生概率或严重程度的方法称之为定性风险评估：两者兼有的称之为半定量/半定性风险评估。主要内容有：通过分析生产过程的各种潜在缺

5、陷模式以判断其对产品可能的后果；降低风险的方法针对各种缺陷模式；FMEA依赖对生产过程的深入了解；FMEA通过解析生产过程，将复杂问题简单化；FMEA将缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果联系起来。4风险分析流程4.1风险识别对药品生产的各环节中的关键点进行数据收集和分析，找出质量风险点，然后进行失败模式风险分析。4.2风险分析应用FMEA分析，识别潜在的失败模式，对风险危害严重程度（S）、发生的概率（P）和发现的可能性（D）评分，将其相乘，计算便得到每个关键工序的风险优先数（即风险等级）RPN=P×S×D，即FMEA中每一条风险优先数（RPN），其数值

6、愈大潜在问题愈严重，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施减少关键的工艺变化，使工艺更加可靠。根据计算所得到的RPN分值大小排序，便得到了风险控制中的关键控制点。见表1。54.3风险控制风险控制是指在风险损失出现时或出现后，采取相应措施减少风险损失发生的范围或风险损失程度的风险应对技术。风险控制不能降低风险事件发生的概率，只能降低风险损失的程度。4.4风险降低确定所采取的整个行动，基于整改完成后情况再重新评估后计算RPN。在采取了相应的改进措施后，再次对SPD进行重新评估后，整改后的RPN值降低了。即通过全面的过程失败模式影响分析后，针对

7、关键风险控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。采取了最佳的质量风险策略，质量风险已经降低至可接受水平。5风险评估实例某原料药合成过程中有下列步骤作为关键步骤，需要对其作评估如下。其主要工艺参数有：甲基磺酰氯投料量（a）；三乙胺投料量（b）；反应时间（c）；反应温度（d）；后处理纯化（e）。见表2。根据上述风险评估，我们可以确定此工艺参数优先顺序为e>a>b，c，d，因此在采取措施后，主要对工艺参数e和a进行摸索。5经过实验并采取相应的的措施后，风险等级整体下降，已经到了可接受的范围，可以确定关键工艺参数为a与e，有针对性的采取措施

8、重点关注。6结语药品风险管理是一项非常复杂的社会系统工程，从药品自身角度考虑，风险管理贯穿于药品的整个生命周期；从药品的外部环境考虑，涉