XXXXX原料药工艺风险评估.doc

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1、XXXXX原料药工艺风险评估（样本）一、风险等级评估风险等级严重性可能性可检测性对关键质量属性有影响操作范围接近设计空间或注风险发生及有高必须严格控制才能保证册范围或参数范围较窄，参发生趋势时可以质量参数偏离范围为关数本身较难控制，正常情况立即被发现。键性偏差。下可能会偏离范围。对关键质量属性可能有操作范围接近设计空间或注发现发生后稍中影响，不严格控制会出册范围或参数范围较宽，参后才能被发现现质量大的偏差数本身容易控制，异常情况下才会偏离范围。对关键质量属性影响很操作范围远比设计空间或注发现发生后很低小，参数偏离

2、范围为小册范围窄或参数范围比较宽，久后才能被发现偏差或微偏差紧急情况下才会偏离设计空间二、风险评估矩阵1、风险等级矩阵2、内在关键性矩阵高高高高严高潜在关键关键严中低中高重中非关键潜在关键重低低低中性低非关键非关键潜在性低低中高低中高可能性可能性3、可检测性和内在关键性矩阵4、评估相关性报告文件最终关键性序名称描述可高非关键非关键关键号1产品属性评估表影响工艺步骤评估检中非关键关键关键2产品质量属性评估表影响工艺参数评估3产品质量属性评估表工艺参数关键性评估测低非关键关键关键4产品质量属性评估表工艺参数关键性评估

3、性非关键潜在关键（采取控制措施后）内在关键性三：产品工艺风险评估1、风险评估小组确定评估小组负责人，成员有研发专家、技术转移人员、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如必要）；2、寻找产品质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的必要前提条件：1）文件资源：A保证评估前已具备所有必要的文件；B详细的文件资料能有效支持CQA和CPP风险评估的执行，有资料需求单。2）良好培训AGMP知识培训；B质量风险管理（ICHQ9）；C公司质量风险管理规程；D产品工艺知识；E产品质量属性和关键工艺参

4、数评估程序；F产品质量属性和关键工艺参数风险评估模板。3）评估会议A风险评估小组成员的资质和业务能力；B风险评估的主题；C细致的风险评估记录。4）风险评估工具失效模式分析（FMEA）。3、名词定义1）产品质量属性和关键工艺参数：原料药产品→原料药关键质量属性→潜在关键参数→关键参数→关键步骤→其他控制点2）产品质量属性：如鉴别、物化性质、外观性状、含量、纯度、粒度、晶型、微生物限度（如需要）。3）关键工艺参数：工艺设计空间范围或注册参数范围，范围按宽、窄划分。4）操作参数：指生产过程中可直接控制的输入变量或条件，

5、通常这些参数是物理或化学参数，如温度、加工时间、柱流速、柱清洗体积或浓度、缓冲液、pH对。也称工艺参数。5）关键操作参数：指一个输入的工艺参数，应控制在有意义、较窄的操作范围的以保证药物成分的质量属性符合要求。尽管较宽运行范围的参数也可能影响产品质量，但一般这些参数比较容易控制，而不易出现影响产品质量偏离，所以有较低的风险。与关键工艺参数为同义词。6）非关键操作参数：关键运行参数以外所有输入工艺参数，非关键操作参数分为关键操作步骤和非关键操作步骤。7）重要操作参数：应谨慎的控制在狭窄的范围内是工艺性能必不可少的输

6、入工艺参数，关键操作参数不会影响产品质量关键产品属性，如果超过规定范围则可能影响工艺（如收率、持续时间等），但不会影响到产品质量。8）非重要操作参数：经过证明的容易控制或有较宽接受限度的输入工艺参数。如果超出非关键操作参数的运行范围，可能对药物成分的质量或工艺性能有影响。9）设定点：一个操作参数的目标值，设定点范围通常需要在生产规程或批记录中确定。10）操作单元：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，工艺和操作参与被定义以实现一个特殊的工艺目标。也称操作步骤。4、产品质量属性的判定表1产品质量属性（CQA）判定矩阵关

7、键或工艺控制或属性测试非关键GMP控制鉴别所有鉴别关键GMP控制物化性质pH、熔点、折光率等可能是关键也可能工艺控制或GMP不关键，基于原料控制，基于药品药的物化性质和物化性质计划用途性状物理状态，如液体、固体关键GMP控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）有机成分（HVLC），无机成分（硫酸化、灰分、炽灼关键工艺控制纯度残渣）残留溶媒、重金属、平行杂质（平行分析旋光度）含量含量测试关键工艺控制粒度粒度、相对密度非关键工艺控制晶型晶型测试非关键工艺控制微生物限度微生物总数、内毒素、热源非关键。无菌原料工艺控制

8、或GMP控制药应是关键如工艺用水质量、环境控制等注：如果工艺不能控制或是影响该属性，也可能需要GMP控制。表2关键工艺参数（CPP）判定矩阵项目窄范围和/或难控制参数宽范围和/或易控制参数关键的：工艺中一个可调节参数（可变数），非关键的：工艺中一个可调整在窄的范围内进行维护，以保证不影响关键的参数（可变的）被证明是可的产品质量，在较宽范围内很好地控制的，虽然在极端条件下会