专家视点：凝血检测和新型口服抗凝药.docx

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1、专家视点：凝血检测和新型口服抗凝药医脉通编译，转载请务必注明出处。作者：AndrewNoll,MD美国食品和药物管理局（FDA）已经批准新型口服抗凝药（NOAC）达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班用于治疗非瓣膜性房颤（NVAF）和静脉血栓栓塞症（VTE）。这些药物的药代动力学可预测，不需要常规进行实验室检测，较维生素K拮抗剂（VKAs），如华法林，具有明显的优势。大型临床试验证明新型口服抗凝药的有效性和安全性优于华法林，这使得药物获得批准。在所有这些试验中，预先指定剂量的研究药物没有进行常规实验室监测。这种给药策略已引起关注，由于血药浓度的

2、个体差异不可避免，一些患者在治疗过程中治疗失败或发生出血事件的风险增高了。此外，临床上需要对某些病例量化NOAC效果，包括治疗失败、大出血、可疑药物相互作用、疑似过量、肾功能或肝功能衰竭、极端体重和围手术期的患者。两个大型NOAC研究报道了患者的血浆药物水平差异很大；然而，有趣的是，血药浓度的差异似乎对药物的有效性和安全性影响不大。在临床实践中，直接检测血药浓度是不切实际的。不幸的是，标准凝血试验，如凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）、活化部分凝血激酶时间（APTT）、凝血酶时间(TT)和抗Xa活性在评估NOAC效果的作用是有限的。该

3、专家分析文章的目的旨在探讨NOAC剂量、抗凝作用和患者预后之间的关系，并总结NOAC对于常见凝血试验的影响。ACC.org发起的一项调查询问了医生是否会采用一种快速、可靠的检测方法来评估NOAC的抗凝血效果，这是可行的吗？有52％的受访者表示他们采用凝血试验“一次，开始治疗后不久”或“经常”。对检测NOAC效果的方法发生兴趣可能是因为：在华法林治疗期间熟练监测INR，抗凝药物固有的不良事件(大出血，颅内出血[ICH])，在亚组患者中对于NOAC有效性和安全性的报告。例如，近期一项回顾性研究纳入9,404例初诊NVAF的医保患者，采用达比加群或华

4、法林治疗。结果显示，达比加群较华法林大出血风险增加，(HR1.58;95％CI1.36~1.83)，特别是非洲裔美国人(HR2.09;95％CI1.68~2.60)和慢性肾脏病患者(HR1.55;95％CI1.32~1.82)。此外，利伐沙班和华法林在非瓣膜性心房颤动(ROCKET-AF)试验(比较了利伐沙班和华法林对于NVAF患者卒中和全身栓塞事件[SEE]的预防效果)，结果发现接受利伐沙班治疗的既往有胃肠道(GI)出血病史的患者发生大出血的风险高于华法林治疗者(HR2.33;95％CI1.39~3.88)。依度沙班最近在美国被批准用于NVA

5、F患者预防卒中/SEE，需要提醒的是应避免用于肌酐清除率>95ml/min的患者，因为与应用华法林相比，这些患者卒中/SEE的风险增加。根据患者特征调整所有NOAC的剂量(肌酐清除率，体重，伴随药物相互作用)是推荐的一部分，但通过检测血浆药物浓度或抗凝作用的问题仍然是开放的。来自随机评估长期抗凝治疗(RE-LY)研究和新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用-心肌梗死溶栓试验48(ENGAGEAF-TIMI48)研究的患者资料报道已经开始阐明这个问题。RE-LY研究比较了达比加群和华法林在预防NVAF患者卒中/SEE中的作用。随机化1个

6、月后在患者亚组中检测达比加群的血浆水平。个体间药物浓度的可变性很大；剂量为150mgBID，其谷浓度范围39.8~215ng/ml(第10~90百分位)。与高浓度相关的患者特征包括肌酐清除率降低(<80ml/min),年龄》75岁，女性，体重<50kg，卒中和出血高风险评分(CHADS2，CHA2DS2-VASC，HAS-BLED)。发生大出血事件的受试者(n=323)，谷浓度中位数为116ng/ml(第10〜90百分位；46.7〜269ng/ml);而未发生出血的受试者(n=5899)为75.3ng/ml((第10~90百分位；3

7、0.7〜175ng/ml)。发生缺血性卒中或SEE的受试者与未发生事件者相比平均血药浓度无差异(80.6vs.78.3ng/ml)。作者采用Logistic回归分析创建以下大出血和缺血性卒中/SEE的风险预测模型：图1大出血和缺血性卒中/SEE的概率与达比加群的水平[JAmCollCardiol2014Feb4;63(4):321-8]达比加群的血浆水平较高时大出血风险增高，特别是》75岁的患者，提示通过调整达比加群的剂量可避免事件发生，但实现这一目标的最佳策略是不确定的。卒中/SEE与药物浓度的平缓曲线表明达比加群用于预防栓塞事件有很宽的治疗

8、窗。ENGAGEAF-TIMI48研究比较了依度沙班和华法林用于预防NVAF患者的卒中/SEE；存在增加药物暴露风险的患者（肌酸酐清除率降低，低体重，