结直肠癌中相关预后标志物探究现状

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1、结直肠癌中相关预后标志物探究现状　　摘要：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率较高，治疗效果常困扰人们，而结直肠癌预后标志物为医生及患者提供了一个客观的参考指标。近年随着结直肠癌肿瘤相关标志物的研究，某些标志物的预后价值越来越受重视，很多已进入临床应用，随着医疗新技术的发展，还将有更多标志物为结直肠癌的疗效观察、预后判断和复发监测提供新思路和新方法。关键词：结直肠癌；预后标志物；研究现状目前，用于判断结直肠癌预后的肿瘤标志物如血清肿瘤标志物癌胚抗原CEA、CA199、CA724等已被广泛应用于临床，而癌基因表达产物、增殖细胞相关蛋白、肿瘤干细胞标志物在对预后判断也越来越受临床外科医生的重

2、视，在术前或术后病理标本检测中已被越来越多的应用，对结直肠癌的预后判断有着重要作用，本次研究主要对上述几个预后因子做简要综述。1癌细胞增殖相关蛋白1.1KI67蛋白5增殖和凋亡之间的平衡决定了癌细胞生长的快慢，是肿瘤生长行为的一个重要决定因素。KI67蛋白是一种存在于细胞核除G0细胞周期外的一种增殖细胞标志物，它能很好的反应细胞的增长状态。在结直肠癌中，KI67抗体标记指数（MIB-1labellingindex）与肿瘤的分化程度，组织学类型及分期均呈现出负相关，提示其低表达可能代表不良预后。Fluge，KGravdal等人研究KI67表达情况与生存率之间的关系进一步证实了这个结果[1]，在

3、II、III期结肠癌中KI67高表达（大于40%）与改善无复发生存率（RFS）及肿瘤特异生存率（CSS）之间存在正相关性；高表达KI67并接受辅助化疗的患者较单纯行手术治疗的患者拥有更佳的RFS和CSS，且前者可获得更好的5年生存率，提示其可作为判断预后的指标，但国内近期有研究显示出相反的结果，KI67的阳性表达与临床分期及侵润深度呈正相关[2]，高表达可能预示不良预后。最新的大宗病例分析指出[3]，KI67表达并不能作为判断预后的一个的标志物，但在C期的结直肠癌患者，其高表达提示对化疗的一个相对的高敏感性，并可提高5年生存率。1.2增殖细胞核抗原5PCNA是在DNA复制过程中起重要作用的细

4、胞周期蛋白，只能在增殖细胞中表达，PCNA高表达提示肿瘤恶性程度越高，其预后可能更差。在正常的肠道粘膜细胞内，PCNA的表达率大约占30%，而在肿瘤组织中高达72%，在侵袭性越强的恶性肿瘤中表达越高，且可被作为判断腺瘤转化成癌的一个标志物。国内最近有学者研究指出PCNA的表达与淋巴结转移、肿瘤部位、远处脏器转移、Duks分期呈正相关，且在直肠癌中表达高于结肠癌[4]。而在生存时间上[5]，术后结直肠癌患者癌组织细胞PCNA表达率低于33.4%时可获得最长平均生存时间（42.3个月），而当大于33.4%且小于66.6%时可获得较长平均生存时间（32.8个月），但当大于66.6%时，平均生存时间

5、将迅速缩短（15.1个月），提示其可作为判断生存期的指标。1.3胸苷酸合酶胸苷酸合酶在胞内DNA合成过程中起着必不可少的的作用，是5-FU治疗多种癌症的靶点。TS在结直肠癌患者中被认为是一个可预测总生存期的标志物，高表达TS被认为易产生化疗抵抗，并提示不良预后。但最近有研究提出不同观点，在伴有淋巴结转移的直肠癌患者中，在以5-FU为基础的放化疗中癌组织低水平表达TS提示不良预后，肿瘤复发高风险，且对放化疗易产生更大的毒副作用[6]。GeorgLurje等[7]人进一步研究了TS基因多态性，其直接影响TS基因的表达，纯合TSER3R/3R者较TSER2R/2R高4倍表达TSMRNA；TSER3

6、RG基因型人群USF（上游刺激因子）较TSER3RC人群拥有更强的刺激能力，影响MRNA的稳定性，进而影响基因的表达；而3-UTR-6-bp稳态TSMRNA较3-UTR+6-bp要低三倍之多，前者在以5-FU化疗时获得了更大的益处；癌组织中TS表型若为杂合2R/3R将获得更短的总生存期，与上述的纯合3R/3R相仿，若3R等位基因缺失即LOH表型2R/LOSS的总生存期和纯合2R/2R相仿。1.4凋亡抑制因子survivin5肿瘤细胞的凋亡抑制在结直肠癌的发生发展中有重要的作用，Survivin是凋亡抑制蛋白（IAP）家族中分子量最小、抗凋亡作用最强的成员，它可能主要通过直接及间接阻断两种方式

7、抑制细胞凋亡。孙国贵等[8]人的meta分析指出，survivin蛋白的表达在癌组织中显著高于正常黏膜组织，与DUKES分期及复发转移呈正相关，与肿瘤的淋巴结转移及肿瘤分级无关，与5年生存率无明显相关性，但最近有学者提出不同看法，认为高survivin表达与淋巴结转移呈正相关且可作为一个独立的预测淋巴结转移的因子[9]。最近有学者研究了survivin蛋白及其4种剪接变异体（splicevariants）在结