复方丹参滴丸干预氯吡格雷抵抗临床探究

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1、复方丹参滴丸干预氯吡格雷抵抗临床探究　　血小板在动脉血栓性疾病的发生起重要作用，氯吡格雷抗血小板是冠状动脉疾病的重要治疗方法，尤其是急性冠脉综合征及支架植入术后。氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的噻吩吡啶类衍生物，通过直接抑制ADP与其受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起作用，进而抑制血小板的聚集。1998年氯吡格雷在欧美等国家上市并被美国FDA批准应用于缺血性血管疾病的防治，让很多患者获益。然而，并非所有患者氯吡格雷的抗血小板作用都是一样的。氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，即使采取标准治疗

2、后，仍然有相当一部分患者发生血栓性事件。临床上有部分患者可能对氯吡格雷治疗无反应，即存在氯吡格雷抵抗现象。日前，普遍认为对氯吡格雷无反应的发生率在4%-30%。在这些患者中，复发血栓性事件的危险明显增加，因此氯吡格雷抵抗现象日益受到关注。氯吡格雷抵抗暂无特殊的处理方法，张仁岗等主张用活血化瘀通络中药解决阿司匹林抵抗的问题。柴志强等认为复方丹参滴丸可以增强患者对阿司匹林的敏感性，两药有协同抗血小板作用。是否复方丹参滴丸同样能减轻氯吡格雷抵抗，增强氯吡格雷的敏感性，我们做了以下前瞻性探讨。5资料与方法一般资料我院2008年5月-

3、2009年11月住院患者232例，入选患者于服氯吡格雷（75mg）前及服药后24小时分别测定ADP浓度20mmol/L诱导的血小板聚集率，根据用药前、后测得的血小板聚集率计算血小板聚集抑制率△AA，按△A≤10%（包括负值）为氯吡格雷抵抗，从中筛选出氯吡格雷抵抗患者共58例，平均年龄（65.30±12.40）岁。具有下列任一情况者被排除：①年龄85岁；②各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者；③目前有明确活动性消化性溃疡者；④血小板计数>450×109/L或0.05），具有可比性。定义氯吡格雷抵抗是指服用氯吡格雷后的ADP诱导

4、的最大血小板聚集率比服药前下降≤10%，即血小板聚集抑制率△A=治疗前血小板聚集率（Apre）-治疗后血小板聚集率（Apost），△A≤10%时认为存在氯吡格雷抵抗；△A为负值即△A0.05）。ADP诱导的血小板聚集率在氯吡格雷+复方丹参滴丸组干预后与干预前比较差异有统计学意义（P0.05），见表1。讨论5氯吡格雷是一种噻吩吡啶类抗血小板药物，通过直接抑制ADP与血小板表面的受体结合，以及ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用，已经广泛应用于ACS及冠状动脉介入治疗术后的抗血栓治疗。但近年来的

5、研究发现，有些患者存在氯吡格雷抵抗现象，使部分患者抗血小板治疗效果差，并且导致严重临床后果。因此，识别和预防氯吡格雷抵抗具有重要的临床意义。目前，普遍认为氯吡格雷抵抗的发生率为4%-30%。本研究显示服药24小时氯吡格雷抵抗的发生率为25%，与国外文献报道基本一致。但目前氯吡格雷抵抗的机制尚未完全清楚。目前认为，其机制分为内部性和外部性两大类。外部机制包括氯吡格雷生物利用度的降低，患者的顺从性差，用药量不足或给药方法错误，胃肠道吸收障碍及经CYP3A4、CYP2C19酶代谢的药物之间存在相互作用。Lau等证实40mg/日的阿

6、托伐他汀与氯吡格雷联用，可减弱后者抗血小板聚集的作用，而这种效应在支架置入后的68天最为明显。内部机制包括CYP3A4及P2Y12受体的基因多态性、细胞内信号传导通路差异、患者所处疾病状态（心绞痛分级）、血小板活动度的基线值、胰岛素抵抗及其他血小板激活途径的功能上调等。Lev等、Matetzky等研究发现PCI术后患者分别有24%、25%发生氯吡格雷抵抗。因此氯吡格雷抵抗可能成为心血管事件复发危险增加的一个标志物。5目前对于氯吡格雷抵抗尚无明确有效的应对方法，主要措施有：①增加氯吡格雷的负荷量及维持量，Muller等研究认为

7、，氯吡格雷对ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性，认为600mg的负荷量及其后75mg/日的维持量，明显提高氯吡格雷的抑制效应。Beckerath等通过对60例PCI患者的研究，发现给予600mg的负荷量，其后给予150mg/日、75mg/日两种维持量，结果150mg/日的维持量更有效抑制血小板的聚集。但增加氯吡格雷剂量的同时，亦增加出血的风险及其他不良反应；②改用或加用其他抗血小板药物，如新型的P2Y12受体拮抗剂Cangrelor，Prasugrel等，但此类药物目前处在大规模的临床试验阶段；③服药期间尽量避免服用经CYP

8、3A4代谢的药物；④建立有效的抗血小板药物效应的检测方法，根据检测结果及时调整药物剂量，做到用药个体化。祖国中医学认为，血瘀证广泛存在于心脑动脉血栓性疾病的发病过程中，是最常见的致病因素。而严威等研究认为血瘀证可能为氯吡格雷抵抗的中医发病机制。复方丹参滴丸由丹参三七和冰片制成，主要有效成份