最新无菌保证工艺剖析(1)教学讲义PPT课件.ppt

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1、无菌保证工艺剖析(1)一、前言二、无菌保证工艺选择的原则三、无菌保证工艺验证要求四、申报资料要求五、总结一、前言注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。一、前言共识--无菌保证工艺的研究与验证是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分二、无菌保证工艺选择的原则（一）与产品无菌保证相关的影响因素环境厂房、设备原材料（原辅料、包装材料）无菌保证工艺生产过程控制人员卫生（无菌环境中人是最大的污染源）（二）不同灭菌方式的无菌保证水平中国药典、美国药

2、典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌灭菌工艺的选择湿热灭菌法干热灭菌法除菌过滤法环氧乙烷灭菌法辐射灭菌法灭菌工艺的选择湿热灭菌是首选的灭菌方法按产品的热稳定性分为二种过度杀灭法残存概率法无菌药品常用灭菌工艺的比较类别Fo值微生物存活概率要点说明过度杀灭法Fo≥12≤10-6热稳定产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段残存概率法8

3、被耐热菌污染放在首位而不是依赖最终灭菌去消除污染流通蒸汽法不计算Fo≤10-3热不稳定产品加热是除菌过滤的补充手段除菌过滤法不大于10-3不能加热的产品不能除去病毒、支原体等微生物依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品GMP的要求进行生产与验证影响湿热灭菌效果的因素待灭菌产品中含有微生物的种类和数量待灭菌产品的包装形式待灭菌产品的装载方式和装载数量湿热灭菌工艺条件湿热灭菌设备（三）欧盟灭菌方法选择的决策树欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法决策树越往下，

4、风险越大需要提供的必要证据越多基本原则:无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选）如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌和/或无菌生产工艺（退而求其次）同时明确如下要求：无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平

5、的最终灭菌方法的理由三、无菌保证工艺研究及验证要求（一）注射剂剂型选择的原则（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求（一）注射剂剂型选择的原则注射剂：大容量注射剂（50ml以上）小容量注射剂（20ml以下）粉针剂（冻干、无菌分装）不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工艺时，首先应评价剂型选择的合理性注射剂型选择合理性的考虑要素：主药的稳定性和制剂的无菌保证水平首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0≥8），SAL≥6如有充分依据证明不适宜

6、采用最终灭菌工艺且临床必需的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型无菌保证工艺的选择研究无菌保证工艺的验证要求---最终灭菌工艺的验证---无菌生产工艺的验证容器系统的密封性验证（二）无菌保证工艺研究及验证的技术要求无菌保证工艺的选择研究---为选择灭菌工艺进行的研究包括：主药稳定性研究主药稳定性影响因素分析控制影响主药稳定性的内因和外因为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后

7、产品质量对比的研究无菌保证工艺的验证要求基本概念：F0值--标准灭菌时间SAL--无菌保证水平SAL＝F0/D121–lgN0N0：灭菌前染菌量D121：121℃微生物残存率为10％时所需的灭菌时间SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同eg:嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟最终灭菌工艺的验证要求最终灭菌工艺：过度杀灭法（F0≥12）残存概率法

8、（8≤F0＜12）目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6过度杀灭法残存概率法适用范围主药热稳定性好主药热稳定性较好目标防止产品被耐热菌污染，保证SAL大于6适度灭菌，同时控制污染原理所采用的灭菌条件下可保证D121＝1分钟的微生物下降12个对数（即F0≥12）根据所染菌的数量及耐热性来确定