《无菌保证工艺研究》PPT课件

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1、注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容1提纲目的和意义灭菌工艺选择的基本原则无菌保证工艺研究的基本内容无菌保证工艺研究中存在的问题和对策总结2一、目的和意义注射剂的质量风险无菌保证热源或细菌内毒素污染无菌工艺研究的目的和意义－消除风险为产品无菌保证提供工艺保障为选择的工艺提供科学依据灭菌前工艺－控制微生物污染灭菌前工艺－控制化学反应要素灭菌工艺－杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性产品稳定性－质量和安全性3二、灭菌工艺选择的基本原则基本原则－多视角的质量风险评估和决策从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益基本矛盾：

2、无菌质量与产品稳定性无菌质量无法靠检验结果体现通常无菌质量处于优先保证的地位需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺4EMEA灭菌工艺的决策树能否121℃，15分钟湿热灭菌121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6是否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封是否5F0、污染菌与无菌保证值的关系SAL＝F0/D–lgN0SAL:无菌保证值，残存污染概率的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌

3、数6决定无菌保证的主要环节无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证管理体系7灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区的环境非最终灭菌工艺（无菌生产工艺）无菌保证值≥38灭菌工艺选择的依据灭菌工艺选择依据过度杀灭F0≥12热稳定性很好

4、，同类产品已采用残存概率F0≥8热稳定性较好，同类产品已采用F0<8理论和实验充分证明热稳定性差9三、无菌保证工艺研究的基本内容为选择灭菌工艺而作的研究制定无菌保证工艺及标准影响剂型的选择影响质量标准的制定对灭菌工艺或无菌生产工艺的验证产品密封系统的完整性验证10为选择灭菌工艺而作的研究决策树越往下，风险越大需要提供否定优先工艺的必要证据确定无菌保证工艺参数确定灭菌设备的控制精度灭菌工艺验证的精密程度灭菌前微生物生产环境洁净度11研究的前期准备影响产品热稳定性的因素分析灭菌提供了高温，触发、加快化学反应文献或基础科学依据活性成分的化学结构是否稳定活性成

5、分在高温下可能进行的化学反应从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因氧化还原反应聚合和环合反应水解反应其它反应12研究的前期准备确定研究思路（大纲）目的－研发、确定最终灭菌工艺条件核心－控制化学反应的内因和外因方式－定量研究灭菌前后活性成分含量变化或相关物质含量变化13选择灭菌工艺的研究过程研究化学反应的内因和外因标准的灭菌工艺下，通过改变某些条件，限制化学反应探索其它灭菌工艺，能否降低化学反应量14例：氨基酸液－限制氧化反应内因－氧化反应的底物：氧气氧气对产品的污染药液溶解氧产品顶空氧选择降低氧气污染的方法化学抗氧剂除氧物理除氧总氧及灭菌工艺对产品质

6、量的影响灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化15例：氨基酸液－限制氧化反应灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合单纯的高温对氨基酸没有显著影响其它因素pH微量过渡金属光照需要注意事项金属螯合剂、抗氧化剂安全限量16氨基酸灭菌工艺研究成果研究成果制定氧含量限度确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度确定灭菌工艺条件F0>817其它化学反应聚合、环合、水解反应受灭菌工艺的影响同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利于降低化学反应量选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制－热分布和热穿透较难控制通常pH的影响显著放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究18放弃最终灭

7、菌工艺的前提同类产品没有最终灭菌工艺的先例已深入研究相关化学反应的机理已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生证明合理技术条件下无法有效阻止化学反应确有研制注射剂的临床需要19灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌设备的适用性能提供足够精确的热穿透F0适用于灭菌工艺－F0范围灭菌工艺的适用性达到无菌保证水平达到理化标准无菌生产工艺的适用性20灭菌工艺或无菌生产工艺的验证灭菌工艺过度杀灭灭菌工艺用热穿透试验证明12≤F0平均值±3STD≤上限残存概率灭菌工艺灭菌工艺参数灭菌温度和F0范围，灭菌前污染菌浓度和耐热性热穿透试验证明8≤F0平均值±3STD≤上限用微生物挑

8、战试验证明在灭菌前污染菌数量和污染菌的D值符合预定限度前提下，灭菌工艺能保证产品的残存污染概率