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1、注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题注：以下均为2008年度第-期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术耍求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就和关问题进行讨论与交流。1>按照欧盟决策树的要求，不能达到121°C,15分钟灭菌，可选择F0—8的残存概率法。请问，若产品能达到12VC,12分钟灭菌，是否就不能选择12VC,10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0>8的悄况。答：从微生物杀灭的数学模型可知,在初始污染相同的情
2、况下，灭菌F0值越大,无菌保证水平越高。I大I此,显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。2、在产品质量稳定的条件下,均能满足121°C,8分钟和115°C,30分钟，哪个条件应该优先选择呢?答：不考虑产品理化质量稳泄性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，述耍考虑灭茵器内产品中热穿透的悄况，灭菌器内不同部位的产殆实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。2°C,灭菌30分钟”,这种表示法
3、是否规范？±3、申报资料中的灭菌条件为M10rC40mir）ox15min或馅6°Cx2°C,灭菌30分钟”儿乎不能计算F0值。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法,12rc±2°c,灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌,因Miorc±2°c,灭菌30分钟”是否规范，“101°c土答：暂不说灭菌条件为°iorc4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10mk20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有-•致，
4、同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产需的无菌保证水平。5、选择最高无菌保证水平的火菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内中报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答:实际上,在进行灭菌•工艺选择研究过程中就应该进行不同灭繭条件下样品质彊变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品冇临床需求的悄况下，灭菌工艺的选择应以其白身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂
5、型进行研究,如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂；如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型°6、最终灭菌工艺的选择原则是首选F0>12.而不是F02：还是只耍达到F0A8即可？答:对参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。7、决策树屮残存概率法是否亦优先选择121°C的温度条件？答：不一定，要根据产品的稳定性确定，如果釆川更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产殆不能耐受12VC的高温，则可以降低温度，并保证微牛
6、物的残存概率小于10-6o&对热不稳定药品（如赍H质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采川无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。9、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证？答：药品注册管理办法规定，申请人在申报“药品注册巾请表”后，经％品审评中心审评符合规定的，通知川请人向药品认证管理中心中请生产现场检查,现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时
7、抽取4批样晶,并规定样晶的主产应当符合GMP要求。由此町见，申报产晶注册时，应对用于正式上市产骷生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品來。因此，在进行验证批生产前,应已充分了解并能控制工艺111各种关键的可变因素。10.在进行火菌工艺验证时,一般会放置一个校验的探头在火菌柜控制探头旁边,这两者之间的温度差界有什么要求？是否应按校样标准，只允许±0.5aC的偏差？答：
8、一般來说：a：灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正；b：验证所用的测温探头的粕度应优丁•灭菌器fl带的记录探头和监控探头；c：验证木身的作用Z—是对灭閑器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。111前没有找到“只允许±0.5°C的偏差”的说法°10.在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需耍进行多个
