gmp的无菌保证 徐林

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1、GMP的无菌保证摘要：论述了无菌检查的局限性，并就此建议新版药典引入定量的相对无菌标准；实施GMP并完全信赖其对药品的无菌保证，而对最终灭菌药品施行“参数放行法”。关键词：GMP；最终灭菌；无菌检查；无菌保证值中图分类号：R926文献标识码：A文章编号：1001-8255(2000)03-0140-03OnSterilityPromisebyGMPXULin(Sino-SwedPharmaceuticalCorporationLimited,Wuxi214092)ABSTRACT:Thelimitsofsteri

2、litytestapproachwereanalyzedandthecorrespondingsolutionwasofferedthatquantitativesterilityassurancelevelshouldbespecifiedintheneweditionofChinesePharmacopoeiaandparametricreleaseofterminallysterilizedproductsshouldbeexecutedbasedonimplementationofGMP.KeyWords

3、:GMP;terminalsterilization;sterilitytest;sterilityassurancelevel世界上第一部GMP法规诞生时，人们对GMP的认识尚处于初级阶段，药政管理机构及制药工业界仍然寄望于统计质量控制方法，即通过最终产品的抽样检验［1］来达到控制药品质量的目的。此后数年的实践使人们越来越清楚地认识到：基于统计学的取样方法不管多么完善都存在着风险，特别是对于无菌药品；这种风险随着灭菌产品微生物污染程度的降低而增大，以致常常出现在出厂时产品无菌检查合格，但临床使用时仍然有因灭菌不

4、完全而导致的严重不良反应等问题发生。1无菌检查的局限性无菌检查是一项破坏性试验，因此不得不使用抽样检查的方法。如果一个灭菌批号污染品占1%，从这个批中抽取n个样品作无菌检查，按照概率的二项分［2］布定律，取不到污染样的概率为P=0.99n，即该批药品通过无菌检查的概率为0.99n。根据该定律可得到表1的结果。表1无菌检查误判概率(%)污染率样品数n124101520(%)0.599.599989593901999896908682595908160463610908166352112158572522094208

5、064411141对表中的数据进行分析，可以得出下述结论：无菌检查的可信度很低。染菌率为1%，样本数为2时(中国药典1995版所规定的无菌检查抽样量)，该批药品通过无菌检查的概率为0.98;即使将样本数增至10(USP23版98增补版所规定的无菌检查最大抽样量)，取不到污染品的概率仍高达0.90，即每作100批无菌检查，仍有90批被错判为合格。批产品的污染率越低，根据无菌检查结果来判定批药品是否无菌的风险就越大。染菌率为10%而样本数为2时，误判合格的概率为0.81；当染菌率为1%而样本数不变时，误判合格的概率为

6、0.98。此外，即使是在抽到实际存在的污染品的条件下，仍不能排除无菌检查出现假阴性结果的可能性：污染品中污染菌水平很低、试验方法不当(如没有选用最佳培养条件)等因素都有可能导致污染菌难以迅速生长而产生假阴性结果。无菌检查法还存在另外一个弊端，即有可能将业已发现的阳性结果当作“假阳性”进行复检从而错失检出污染的机会。因此，凭无菌检查法结果来判别批产品是否无菌并不能确保无菌药品的“无菌”质量。2GMP的发展：相对无菌标准的确立随着人们认识的不断提高，药品生产实施质量保证已势在必行，一定意义上而言，质量保证可以理解为标

7、准化加质量管理。用以衡量最终灭菌产品的“无菌标准”除应当具有所必须的安全性外，还必须具有现实性及可验证性的特征。要求药品“绝对无菌”是不现实的，因为它无法用适当的手段加以证实。但是，为了切实保证注射剂的安全性，GMP迫切要求制订定量的无菌标准，即相对无菌标准，一方面药政机构可以根据它对药品生产企业实施有效的管理，另一方面药品生产企业可按这一标准对注射剂的生产全过程进行验证和监控。正是在这样的背景条件下，美国于1975年在制药工业中率先引入了“相对无菌标准”的概念：对于最终灭菌产品，污染品存在概率不得超过一百万分之

8、一，即无菌保证值不低于6(对于无菌灌装药品，无菌保证值不低于3)，该标准于1980年为美国药典所收载，80年代成为欧洲药典标准。值得注意的是，美国FDA于1976年颁布了GMP修正草案，第一次提出了生产工艺验［3］证以及灭菌程序验证的概念，得到社会各界的广泛支持，最终成为正式法规性文件。美国FDA1976年颁布的大容量注射剂GMP草案、小容量注射剂GMP草案以及世界卫生组