最新医学-药物性肝损伤诊治策略幻灯片.ppt

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1、医学-药物性肝损伤诊治策略概况在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤--90%以上慢性肝损伤少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题.ChinJDig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P765急性药物性肝损伤的定义采用国际共识意见---肝损伤(liverinjury)是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年.定义:ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上;或AST、ALP和TB同时升高,

2、其中至少有一项达正常上限2倍以上.引起肝损害的相关药物肝损害构成比（%）西药55％中草药45％肝损害构成比(%)抗生素（包括抗真菌药）降血糖类药抗甲亢药解热镇痛药（包括抗风湿）抗结核类镇静、抗惊厥类抗肿瘤药心血管药其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9203例引起药物性肝损害的主要原因Ref:世界华人消化杂志2004年2月;12(2):488-490，导致肝损伤的药物分类28％26.6%12.1%21.9%20.6%8.4%急性肝损伤重症肝损伤病因及发病机理900种以上的药物明确可以导致药物性肝病草药同样可以导致严重的药物性肝病病因及发病机理高水溶性代谢物第一相反

3、应（氧化）第二相反应（结合）脂溶性药物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）发病机理药物毒性代谢物肝损害直接损伤肝细胞药物在肝内生物转化肝毒性物质非特异性肝毒素特异体质性肝毒素病因及发病机理药物直接肝毒性短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型可预测,发病率高病因及发病机理特异体质性肝毒素大多数肝毒性药物均为本类剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损害不可预测年龄：>60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:丙戊酸、水杨酸类性别：女性多见：氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿莫西林/克

4、拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量：血浓度与肝毒性有关：某些草药;部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类遗传：家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类;与HLA有明显相关：阿莫西林/克拉维酸其他药物反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬合用药：异烟肼，AZT，苯妥因，对乙酰氨基酚酗酒：降低发生肝毒性阈值营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药肾功能减退：增加肝毒性肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性历有名.中华肝脏病杂2004;12:445易患因素历有名.中华肝脏病杂2004;12:445药物肝脂肪变

5、对药物性肝损伤的作用Leeetal.AlimentPharmacolTher1993;7:477-483;SherlockS＆DooleyAlcoholandtheliver.Diseasesoftheliverandbiliarysystem.1993;322-389亲电子基团自由基脂质过氧化物代谢产物CYP450烷化物肝纤维化肝细胞损伤、坏死与肝细胞共价结合肝硬化脂肪变时，对药物损伤敏感性5倍药物性肝损伤的类型急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤急性肝损伤的分型的诊断标

6、准肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或ALT/ALP≤2混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须＞2倍，ALT/ALP≈2～5.急性药物性肝损临床调查肝细胞性占（51.8％～80.4％）胆汁淤积性占（16.1％～26.5％）混合型占（3.5％～25.93％）1、54例药物性肝病临床分析刘琴吴亚云程明亮肝脏2007年lO月第l2卷第5期2、药物性肝损害112

7、例临床分析殷汉华广东医学院学报第23卷第5期2005年10月3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析张涛,贾继东《中国临床医生》2006年第34卷第3期药物性肝损伤临床分析思路是否完全排除肝损伤的其他病因？是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在5～90d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性））肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？诊断标准有与其发病规律相一致的潜