肿瘤化疗药物个体化治疗.ppt

《肿瘤化疗药物个体化治疗.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、刘文辉中南大学湘雅二医院药学部抗肿瘤药物的个体化治疗1.母药活化或失活相关代谢酶：CYP450酶系2.药物靶蛋白的功能状态和表达量的高低：如胸苷酸合成酶3.药物靶标分子下游信号转导蛋白的表达与功能状态4.DNA修复系统，如ERCC1、XPD5.细胞膜上药物转运体，如多药耐药转运体MDR16.识别细胞损伤和启动或抑制细胞凋亡的信号通路的完整性(p53)耐药化疗药物影响因素：毒副作用疗效遗传背景一、如果抗肿瘤药物靶标分子与肿瘤发生发展有关：高表达：易发生，疗效好低表达：不易发生，疗效差二、药物靶标不涉及转化和进展：低表达：易饱和，细胞毒作用大高表达：不易饱和，疗效降低三、突变：亲和力下降耐药

2、四、药物代谢酶的基因变异：CYP450酶系基因水平mRNA水平蛋白水平蛋白功能改变基因突变mRNA序列改变mRNA数量改变蛋白数量改变总体蛋白功能改变可遗传突变体细胞突变BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker表型其他因素中心法则药物代谢动力学药物效应动力学药物快慢代谢毒性/有效性差异药物体内过程药物靶点药物转运体药物代谢酶药物效应个体差异药物体内过程伊立替康药物毒性预测顺铂、奥沙利铂药物毒性和疗效预测吉西他滨骨髓抑制毒性反应预测5-氟尿嘧啶毒性与疗效预测肿瘤个体化药物治疗基因检测的临床应用伊立替康药物毒性预测伊立替康其活性代谢产物为SN-38；SN-38

3、在肝细胞内经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）作用与葡萄糖醛酸结合，形成β-葡萄糖苷酸SN-38（SN-38G）而丧失抗癌活性和解毒UGT1A1*28&*6可导致至伊立替康毒性UGT1A1与伊立替康毒性TATA盒为6个TA重复,突变后变为7个TA重复UGT1A1基因突变等位基因多态位点外显子UGT酶活性UGT1A1*1Nomal正常UGT1A1*6211G>A1降低UGT1A1*71456T>G1低低UGT1A1*27686C>A5降低UGT1A1*28（TA）7TAA启动子降低表达UGT1A1*291099C>G4降低UGT1A1*28和UGT1A1*6突变降低UGT1A1功能

4、,降低SN-38的葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积yakugakuzasshi2008,128(4):575-584PharmacogeneticsandGenomics2007,17:497–504MeanMeanUGT1A1基因突变功能意义UGT1A1多态性与伊立替康毒性美国NIH的遗传药理学研究计划中：N9741项目，收集524例使用伊立替康化疗的结直肠癌病人，发现UGT1A1*28携带者造血系统毒性明显升高UGT1A1多态性与伊立替康毒性美国FDA明文规定UGT1A1*28突变的纯合子和杂合子个体发生严重不良反应的风险极大地增加了(约7倍),应当严加监控。中国人中，野生型纯合子(6

5、/6)杂合子(6/7)和突变纯合子(7/7)的发生频率分别为70.2%、27.7%、2.1%对于UGT1A1*28/*28，*6/*6或*6/*28携带者有三种建议：用正常剂量治疗，化疗后予G-CSF预防血象下降；减少伊立替康剂量，密切观察疗效；转用其他化疗方案，不用伊立替康相关方案：在结肠癌患者中推荐改为5-FU/亚叶酸钙/奥沙利铂联合化疗方案。用药建议铂类药物疗效预测基因突变位点突变功能用药建议GSTP1Val105val(9%)代谢率低疗效最好Ile105val(42%)代谢率中等疗效居中Ile105Ile(49%)代谢率最高疗效最差人类谷胱甘肽S转移酶P1（GSTP1）是体内最重

6、要的Ⅱ相解毒酶，主要催化GSH与多种外源性化学物在体内的活性代谢产物结合。GSTP1存在105lle>val基因多态性。GSTP1(Val105Val)导致酶活性降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用,但同时是毒副作用可能增加。顺铂、奥沙利铂、卡铂乳腺癌化疗患者的5年生存率：Val105Val纯合子较非突变纯合子高出30％JNatlCancerInst2002Jun;94(12):936-42Val/ValIle/ValIle/IleGSTP1突变与乳腺癌化疗患者5年存活率CancerRes2000Oct;60(20):5621-4Val/ValIle/ValIle

7、/Ile结直肠癌化疗患者的2年生存率：Val105Val纯合子较野生型纯合子高70％GSTP1105Ile>Val突变与结直肠癌化疗患者2年存活率人类谷胱甘肽S转移酶P1(GSTP1)是体内最重要的Ⅱ相解毒酶，在铂类药物的解毒代谢中起重要作用。GSTP1(Ile105Val)突变导致酶活性显著降低，降低了化疗药物的代谢清除率，延长了化疗药物对肿瘤的作用，因此患者化疗后生存率显著增加，但应关注药物毒副作用。有研究报道奥沙利铂治疗的患者