肿瘤常规化疗药物个体化治疗-郭栋

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1、全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-13个体化医学长沙论坛中南大学湘雅医学检验所卫生部临床药理国家培训中心郭栋中南大学湘雅医学检验所肿瘤常规化疗药物个体化治疗药物代谢动力学药物效应动力学药物快慢代谢,毒性/有效性差异药物体内过程药物靶点药物转运体药物代谢酶药物效应个体差异药物体内过程基因mRNA蛋白每个蛋白功能改变基因突变mRNA序列改变mRNA数量改变蛋白数量改变总体蛋白功能改变可遗传突变体细胞突变BiomarkerBiomarkerBiomarkerBiomarker组织检测，往

2、往与疗效相关可由血细胞分型反应，往往与药物代谢相关中心法则Biomarker的优缺点蛋白和mRNA：因为蛋白是直接效应蛋白，所以肿瘤靶向治疗中，蛋白表达与否是跟疗效有无直接相关的；而mRNA的检测，因为比蛋白更灵敏，所以，对mRNA与蛋白成正比的蛋白而言，更易检测；突变：比起蛋白而言，是定性检测更稳定，但是，要求突变与蛋白功能关系确切。我们也是致力于寻找能与表型直接对应的突变位点，以利于检测。非靶向性，为减少毒副反应，往往为前药。本次介绍中除铂类；抗代谢型药物，为了减少毒性反应，大部分药物在肝脏代

3、谢为无活性成分，而小部分在组织细胞内代谢为活性也是毒性成分；因为普通化疗药物的毒性成分也是活性成分，所以治疗窗窄，特别应注意个体化用药，使得活性也是毒性成分在体内浓度适当，方可减少副反应，而不牺牲疗效。普通化疗药物的这一特点，所以以生存期为终点观察指标的试验，仅有少数结果得到很好的重复，我们这里报告所选择的是，结论较确切。确认结论较确切的指标：试验结果在各试验中得到较好的重复、试验设计合理性以及试验中受试者人数。选择设计合理，受试者人数多而且重复性较好的结果报告如下。普通化疗药物的特点肿瘤个体化药

4、物治疗基因检测目录巯嘌呤、硫唑嘌呤伊立替康顺铂、奥沙利铂吉西他滨5-氟尿嘧啶紫杉醇表柔比星肿瘤药物个体化治疗基因检测之二：化疗药物巯嘌呤、硫唑嘌呤毒性预测巯嘌呤Mercaptopurine药理作用：细胞周期特异性药物(S期敏感)，抑制嘌呤合成途径适应症：急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病，慢性粒细胞白血病的急变；为儿童急淋一线药物不良反应：较常见的为骨髓抑制；肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸；可见于服药量过大的患者：消化系统毒性、高尿酸血症（多见于白血病治疗初期，严重的可发生尿酸性肾病）；少见

5、：间质性肺炎及肺纤维化硫唑嘌呤Azathioprine&Imuran药理作用：细胞代谢抑制剂，是巯嘌呤的衍生物，在体内转变为巯嘌呤而发挥抗肿瘤作用适应症：急性白血病、自身免疫性疾病等。现主要用于器官移植时抑制免疫排斥不良反应：较常见肝功能损害、造血系统毒性；少见斑丘疹，血管炎，关节痛，肌痛，结节性红斑等。药物简介6-MPTPMT6-Me-MP尿酸(排出体外)(无活性)巯基次黄嘌呤单磷酸盐(TIMP)黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)巯基黄嘌呤单磷酸盐(TXMP)鸟嘌呤磷酸合成酶巯基鸟嘌呤单磷酸盐(T

6、GMP)次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(活性)(无活性)二/三磷酸盐(活性)TPMT参与6-MP的代谢TPMTTPMTXO由两个相同的亚单位组成245个氨基酸，34KD以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体催化杂环与芳香环上硫原子的甲基化红细胞中活性可反应肝脏内TPMT活性，人群中TPMT活性呈三态分布TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)TPMT活性与TGN浓度明显负相关AnnInternMed.1997;126:608-614TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)6p22.39introns,10exons全长3.4kb，编码序列2

7、.7kb；1号外显子全长及3、4号外显子部分不编码假基因位于18q21.1，同源性达96%TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT活性较高，而11.1％具有中等活性，有0.3％活性缺失。80%-95%的低TPMT活性可由：TPMT*2，*3A，*3B，和*3C解释，在东方人群中*3C占绝大多数TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)Leukemia(2000)14,567–572TPMT活性与TPMT突变呈基因剂量效应JournaloftheNationalC

8、ancerInstitute,1999,91(23)TPMT(巯嘌呤甲基转移酶)MMWMWWTPMT(巯嘌呤甲基转移酶)TherDrugMonit2004(26):186-191TGNTPMTWWWMMMWWWMMMMMWMWWMMWMWWTPMT突变检测临床意义小结巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）参与巯嘌呤和咪唑硫嘌呤的甲基化作用，与其毒性关系密切。TPMT的活性受到遗传多态性的影响，它可以通过TPMT改变巯嘌呤的代谢率。TPMT的活性在患者间个体差异明显，人群中86.6％的TPMT