最新FK506作用机理刘志红PPT课件.ppt

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1、FK506作用机理刘志红MolecularstructureoftacrolimusMolecularformula:C44H69NO12•H2OHOH3COCH3OHOCH3•H2OCH3H3COOCH3NOOOOH3CHC3OOHCyclophilinCyclophilinCyclophilinCsCsCsCnBCaMCnACnBCaMCnAAntigenNF-ATIL-2productionCa2+Ca2+*FKBPFKBPFKBPPrografPrografPrografCnBCaMCa2+Ca2+CnA*TcellRecipientAPCDonorAPC

2、SheddonorantigensindirectMHC+peptideSecondsignalMHC+peptideSecondsignaldirectTCRFK506抑制急性和慢性排异反应的机制DirectrejectionAcuterejectionIndirectrejectionChronicrejectionNaiveTcellsPrimedTcells（+）（+）FK506对细胞因子产生的影响AfferentPhaseAPCTcellHLATCREfferentPhaseRegulatoryPhaseCytokineproductionTce

3、llproliferationCTLgenerationMacrophageactivationNKcellactivationAlloantibodyproductionCellcyclearrestTcellapoptosisImmunologicMemoryRejection肾移急性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化n急性排异无排异pIL-210100%00.014IFNr5671.4%28.5%0.185IL-105583.6%16.3%0.0001TGF-β5867.2%32.7%0.58SuthanthiranM.KidneyInt,1997;58:S

4、15肾移慢性排异肾组织中细胞因子mRNA表达谱的变化n慢性排异无排异pIL-21020%80%0.72IFNr5626.7%73.2%0.82IL-105521.8%78.1%0.16TGF-β5887.7%17.2%0.01SuthanthiranM.KidneyInt,1997;58:S15IL-10急性排异反应TGF-β慢性排异反应FK506vs.CsA*FK506能更有效地抑制IL-10的产生。*CsA刺激TGF-β的产生,FK506抑制TGF-β的产生。IL-10免疫刺激作用*活化IL-2非依赖性T细胞的活性。*提高B细胞的功能,使抗体产生增加。*增加CD8+

5、T细胞和NK细胞的活性。IL-10在急性排异反应中的作用*急性排异肾组织中IL－10表达增加。*给予外源性IL－10可以加重移植物排异反应，而用IL－10抗体则能明显延长移植物的存活时间。IL-10在狼疮性肾炎中的作用SLE患者外周血IL-10分泌细胞数明显较正常人多SLE活动时，血清中IL-10水平明显增高动物实验发现给予外源性IL-10能诱发SLENZB/W小鼠给予抗IL-10抗体能预防SLE的发生FK506具有拟激素样作用Corticosteroidtherapy:mechanismofactionTheeffectsofcorticosteroidtherapy

6、arelargelyanti-inflammatory;butmanyadverseeffectsincludefluidretention,weightgain,diabetes,bonemineralloss,andthinningoftheskin.Usuallycorticosteroidsareadministeredincombinationwithotherdrugstokeepthetoxicsideeffectsataminimum.FK506的拟激素效应,不仅可以使激素在较低剂量发挥其作用,也为采用不含激素的免疫抑制治疗方案提供了依据。FK506具有

7、保护内皮细胞抗血栓形成的作用TGF-Solubleorvitronectin-boundactivePAI-1U-PAactivityPlasminformationFibrinolysisMMPactivationECMdegradationFibroblastsinvationofthefibrinmatrixECMproteinaccumulationCollagendepositionFibrosisThrombosis+FK506具有促进肝细胞再生的功能肝细胞再生（Hepaticregeneration）抑制作用:A