最新2型糖尿病的病理生理机制与理性化治疗策略.教学讲义PPT.ppt

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1、2型糖尿病的病理生理机制与理性化治疗策略.糖尿病发病机理胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷IGTDM正常机体内的血糖平衡葡萄糖摄取、肝脏糖异生、肝糖原储存胰岛素刺激葡萄糖摄取抑制脂肪分解脂肪组织碳水化合物血糖消化酶胃肠道胰腺肌肉肝脏胰岛素胰岛素抵抗基础(空腹)状态胰岛素刺激下(餐后)状态一、胰岛素抵抗的定义(IR)胰岛素抵抗(INSULINRESISTANCE)：就是机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物效应受损，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肌肉、肝脏和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。胰岛素抵抗是通过葡萄糖代谢障碍揭示出来与胰岛素作用相

2、关的病理生理状态，但与胰岛素抵抗相关的代谢异常决不仅是葡萄糖代谢异常，胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素-葡萄糖代谢障碍、高血压、脂异常等，统称为代谢综合征。三、胰岛素抵抗发生机制胰岛素的作用机制-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成KruszynskaY,OlefskyJM.JInvestMed.1996;44:413-428组织器官水平的IR表现骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖酵解↑NO↓，内皮素↑亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上胰

3、岛素信号传导系统胰岛素NH2SSSSSSNH2COOHCOOHPPADP~ADPP~ADPADPP细胞膜P85PI-3K细胞浆膜GLUT-4胰岛素受体蛋白合成脂肪合成糖原合成IRS-1IRS-1胰岛素信号传导系统GLUT-4=葡萄糖转运因子-4P85=胰岛素结合亚单位胰岛素信号传导系统蛋白质合成脂肪合成单核苷酸3单核苷酸2转移有丝分裂糖原合成MAP激酶Shc胰岛素受体GLUT-4P85PI10PI-3激酶细胞浆膜SNAP23SIN4GLUT-4IRS-1IRS-2IRS-1IRS-2胰岛素作用：受体后抵抗（胰岛素底物功能↓）胰岛素刺激糖原转运胰岛素PI3

4、,4,5PPI3,4,5Pλ/ζIRSs-PI-3K－GLUT4功能障碍葡萄糖摄取↓→葡萄糖利用下降四、2型糖尿病与胰岛素抵抗胰岛素抵抗强烈预示2型糖尿病发生的可能，是2型糖尿病的主要缺陷。胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病患者中大量研究表明，大部分2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键之一２型糖尿病的胰岛素抵抗胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少过度生糖过多脂肪分解导致游离脂肪酸增加消化酶胃肠道血糖脂肪组织碳水化合物胰腺胰岛素代偿性胰岛素分泌增加肌肉对胰岛素抵抗的反应:胰腺的-细

5、胞胰岛素抵抗基因环境高胰岛素血症(葡萄糖水平正常)高血糖症(相应的胰岛素缺乏)异常-细胞正常-细胞双重受损2型糖尿病胰岛素作用下降胰岛素抵抗细胞功能下降胰岛素分泌功能性缺陷胰岛素分泌与2型糖尿病的进展Lilliojia,NEJM318:1217,1998100120160200240300360InsulinAreaOGTT([μU/mL]x3h)OGTT中血浆葡萄糖浓度曲线下面积([mg/dL]x3hr)100080050040030020010050正常糖耐量异常糖尿病(FG<120mg)糖尿病(FG=120mg)100120160200300360240

6、2型糖尿病的阶段细胞功能(%)餐后高血糖糖耐量异常２型糖尿病第一阶段２型糖尿病第二阶段２型糖尿病第三阶段2510075050-12-10-6-20261014离确诊时间（年）LebovitzH.DiabetesReview1999;7:139–153.细胞功能受损２型糖尿病胰岛素分泌第一时相分泌消失胰岛素分泌延迟进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少相对于胰岛素作用胰岛素反应下降2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足

7、第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间进餐时间正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷是疾病进展的重要原因血浆胰岛素0-3030-30030分钟10060402080=静脉注射20克葡萄糖PfeiferMAetal.AmJMed1981;70:578–588.２型糖尿病胰岛b细胞功能减退静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应血浆胰岛素(mU/mL)2型糖尿病对照0胰岛素分泌与胰岛素敏感性之间动态相互关系胰岛素分泌胰岛素抵抗血浆胰岛