最新15.慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗教学讲义ppt.ppt

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1、15.慢阻肺的胆碱能机制与抗胆碱能治疗慢阻肺胆碱能神经粘液纤毛功能障碍结构改变气道炎症全身效应气流受限2慢阻肺的发病机制33.气道炎症对迷走神经的影响炎性细胞炎性介质、烟雾、SO2、有害颗粒↓↓炎性介质传入神经C-纤维末梢↓↓通过轴索反射气道感觉受体活化释放速激肽↓↓迷走神经反射↑胆碱能神经释放Ach↑74.突触前受体的功能异常乙酰胆碱如组胺H3受体、β2受体、α2受体、M2受体(负反馈抑制作用受体）85.非肾上腺素能非胆碱能功能障碍非肾上腺素能非胆碱能神经（iNANC）血管活性肠肽乙酰胆碱96.基础迷走神经张力作用增强正常人在安静时迷走神经持续发放一定的冲动，维持气道一定的张

2、力正常人吸入抗胆碱能药物或肺移植时切断迷走神经均能引起气道舒张证实基础迷走神经张力存在因此，临床上治疗慢阻肺抗胆碱能药物较β受体激动剂更有效10气道中的胆碱能调控11气道内毒蕈碱型胆碱受体亚型节前纤维副交感神经节节后纤维乙酰胆碱气道平滑肌烟碱受体(+)M1-受体(+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张M2-受体(–)M3-受体(+)M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多BarnesPJ.EurRespirRev(1996)12抗胆碱能支气管扩张剂胆碱能神经异丙托溴铵噻托溴铵M1M2M3(34.7hours)支气管平滑

3、肌(0.26hours)13抗胆碱能药物效应的持续时间对照阿托品异丙托溴铵噻托溴铵洗脱洗脱洗脱TakahashiTetal.AJRCCM199514抗胆碱能药物对粘液分泌的作用慢阻肺患者存在粘液高分泌氧托溴铵痰量(g/天）TamaokiJetal.Thorax199415M3毒蕈碱受体mRNA：人体气道人体支气管：原位杂交（M3乙酰胆碱受体）SM=平滑肌G=黏膜下腺体MakJetal：AJRMCB199216毒蕈碱受体采用[3H]QNB结合的放射自显影图像人体外周肺外周气道的M3受体（M1+M2antagonists）拮抗剂MakJetal：AJRCCM199017噻托溴铵对人

4、体小气道的影响人体肺组织切片（培养4天）显微录像+图像分析细支气管<2mm内径噻托溴铵（0.3nM）卡巴胆碱-log[卡巴胆碱（M）]闭合GrahamSturtonetal18支气管扩张反应的CT形态测量学基线噻托溴铵18μgdailyx7days慢阻肺患者吸气的高分辨率CT图像使用支气管扩张剂后使用支气管扩张剂后使用支气管扩张剂前HasegawaMetal:Thorax200919支气管扩张的CT形态测量学慢阻肺患者：FEV1平均值1.2L（预计值的53%），n=15例内径效果良好的患者效果较差的患者%气道内层管腔面积增加与↑FEV1相关性良好（r=0.84)（效果好：FEV

5、1%>20%)在管径最小的气道中效果最显著（4-6级）分级HasegawaMetal：Thorax200920小结胆碱能神经功能紊乱是慢阻肺发病的重要机制LAMA：作用强，产生作用较慢，维持时间长；对M2受体作用时间短，对M2和M3受体表现为“动力型受体亚型选择性”（kineticreceptorsubtypeselectivity）；可抑制气道粘液的高分泌更为远端的末梢小气道与慢阻肺气流受限相关。末梢小气管是功能改善的重要部位LAMA：反应好的患者，反应部位在4，5，6级细支气管（更远端）21二、胆碱能神经对气道炎症的作用机械作用对炎性细胞的作用抗胆碱能的抗炎效应（神经元外的

6、乙酰胆碱）22慢阻肺的病理学附着消失纤维化、炎症外周肺细支气管肺泡壁正常慢阻肺DrManuelCasio23气道的胆碱能反应大气道胆碱能神经上皮细胞支气管收缩乙酰胆碱乙酰胆碱毒蕈碱受体小气道胆碱乙酰转移酶高亲和力胆碱转运体囊性乙酰胆碱转运体WesslerI＆KirkpatrickCJ:BrJPharmacol200824轻度慢阻肺患者存在功能性损害对照组呼吸困难评分呼吸困难功率氧耗量下降20％功率输出下降20％呼吸困难导致活动受限闭合容积减少活动时深吸气量减少GOLDstage1patients(n=21):FEV1=91±7%predictedFEV1/FVC=61±6%Of

7、irDetal.,AmJRespirCritCareMedVol177.pp622–629,200825气道上皮受到挤压内皮素-1压缩组支气管收缩压缩TschumperlinDJetal:AJRCMB200326细胞机械伸长可释放IL-8可被Rho激酶抑制剂阻断静态静态机械牵拉机械牵拉ThomasRAetal:RespMed200627GOLD1级慢阻肺患者的炎症情况总细胞数百分比炎性生物标志物痰液，TNFα，IL-6Foschino-BarbaroMPetal:IntJImmunopath