最新07 程序性细胞死亡-药学医学精品资料.ppt

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1、最新07程序性细胞死亡-药学医学精品资料蝌蚪尾的消失脊椎动物的神经系统的发育发育过程中手和足的成形过程一、程序性细胞死亡PCD（programmedcelldeath）又称细胞凋亡(apoptosis)（在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的自主性细胞有序死亡。）1、概念一个固有的遗传程序即生物钟，在一个受控制的时间和空间内激活，从而导致细胞死亡。王晓东：最年轻美国科学院院士从事的是细胞凋亡规律的研究。1996年，发现线粒体释放细胞色素C,引起细胞凋亡;2000年，发现线粒体释放Smac，可促细胞凋亡.Smac:Secondmitochondria-d

2、erivedactivatorofcaspase二、PCD/细胞凋亡的形态变化(1)微绒毛、细胞突起消失；出芽(budding)膜空泡化（blebbing)出芽(budding)(2)胞质浓缩；细胞器变化(3)核浓缩；染色质边聚(4)凋亡小体形成胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质(内含DNA物质及细胞器)，形成泡状小体称为凋亡小体（apoptosisbody）(5)吞噬巨噬细胞吞噬凋亡小体巨噬细胞凋亡小体PCD/细胞凋亡与坏死的区别★图8－2细胞凋亡与细胞坏死的比较细胞坏死细胞凋亡1.性质病理性生理性或病理性2.诱导因素强烈刺激，随机发生较弱刺激，非随机发生3.生

3、化特点被动过程，无新蛋白合成，不耗能主动过程，有新蛋白合成，耗能4.形态变化细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固缩5.DNA电泳弥散性降解，电泳呈均一DNA片状DNA片段化（180-200bp），电泳呈梯状条带6.炎症反应溶酶体破裂，局部炎症反应溶酶体相对完整，局部无炎症反应7.凋亡小体无有8.基因调控无有表8－1细胞凋亡与细胞坏死的比较三、胚胎发育中的程序性细胞死亡（PCD）（一）PCD参与了各器官的形态发生和发育。1、肢体的发生2、中枢神经系统的发生、发育3、腭的发生4、管（腔）道的形成5、晶状体的发育6、心的发育7、生

4、殖细胞的发生8、免疫、造血系统的发生9、无用结构的退化消失（前肾、中肾等）（二）胚胎发育中PCD的意义1、系统匹配淘汰没有作用或不再起作用的细胞，以确保有功能细胞的营养和空间。2、雕刻躯体从而形成正常、精细复杂的生物体。3、除去短暂结构：蝌蚪尾4、保护机体：如胸腺的发育四、PCD/细胞凋亡的调节（一）激素水平的调节甲状腺素、糖皮质激素等诱导PCD雌激素、卵泡刺激素、胰岛素等抑制PCD（二）细胞因子调节主要是生长因子：NGF，FGF，TGF，G-CSF等缺乏导致PCD（三）PCD相关基因的调节1、TNF死亡受体超家族（1）死亡受体结构包括胞内C-端、跨膜区及

5、胞外N-端，胞外功能区内含数个半胱氨酸，胞内功能区由80个氨基酸构成的死亡结构域（DD）Fas(Apo-1,CD95):43kDDISC/死亡诱导信号复合物（Fas-FADD（Fas相关死亡蛋白）-proCaspase-8）TNFRI：55-60kD，TNFRI-TRADD（TNFR相关死亡蛋白）-FADD-proCaspase-8（2）含有死亡结构域的信号蛋白TRADD：34kD，与TNFRI，FADD结合FADD（MORT-1）：23kD，C-端含有一个DD(deathdomain)，可与Fas结合；N-端含有MORT结构域或死亡效应结构域（DED:d

6、eatheffectordomain），可与proCaspase-8（FLICE）结合2.凋亡蛋白酶Caspase:cysteine-containingaspartate-specificprotease（含半胱氨酸的天冬氨酸特异蛋白水解酶）一组对底物的天冬氨酸部位有特异水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。(1)定义（2）Caspase的分类及功能Caspases激活的瀑布学说(级联反应)(3)结构特征①以无活性的形式存在；②N端均含有一段的前区域；④在大亚基的C端含有一活性中心，其中半胱氨酸是必需氨基酸。③活性形式由2个大亚基和2个小亚基组成的杂

7、四聚体；ActiveenzymeCatalyticsites(4)Caspase的作用底物①凋亡蛋白酶激活的DNA酶抑制物(ICAD)CAD:CaspaseActivatedDNase由Caspase激活的核酸酶(具有内切酶活性)ICADCADDNACaspase②核纤层（lamina）蛋白细胞核lamina染色体③细胞骨架蛋白：导致细胞解体，形成凋亡小体④其他的caspases⑤灭活细胞凋亡的抑制物3、凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1)130kD，N-端含有一半胱氨酸蛋白酶募集域（CARD），C-端由12个WD-40重复片段组成。凋亡体/死亡复合体：

8、Cytc-Apaf-1-dATP-proCaspase-94、线粒