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时间:2021-04-14
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1、最新chapter13程序性细胞死亡与细胞衰老-药学医学精品资料第一节程序性细胞死亡(Programmedcelldeath,PCD)动物细胞死亡方式:凋亡apoptosis坏死necrosis自噬autophagy死亡是生命的普遍现象,但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡,它是维持组织机能和形态所必需的。细胞凋亡(Apoptosis)一种有序的或程序性的细胞死亡方式,是细胞接受某些特定信号刺激后进行的正常生理应答反应。该过程具有典型的形态学特征和生化特征,凋亡细胞最后以凋亡小体被吞噬吞噬消化。Kerr(1972)提出一、概念及特征
2、二、细胞凋亡的生理意义三、细胞凋亡的检测方法Whydoourbodieshaveunwantedcellsandwheredowefindcellsthatbecometargetedforelimination?Apoptosisisimportantimmaintaininghomeostasisinmulticellularorganismsandthatfailuretoregulateapoptosiscanresultinseriousdamagetotheorganism.依据:形态学特征、生理生化特征四、细胞凋亡的分子机制秀丽隐杆线虫(
3、C.elegans)胚胎发育期有1090个体细胞,成熟期有959个体细胞,发育过程中有131个细胞调亡。蛋白酶Caspase家族1986,H.RobertHorvitz发现ced3/ced4基因促进细胞凋亡,ced9基因阻止ced3/ced4的激活,抑制细胞凋亡。Ced3哺乳类同源物是ICE(Interleukin-1β-convertingenzyme),即Caspase1Cysteineasparticacicspecificprotease天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶选择性切割靶蛋白Caspases的底物(page448表13-2)细胞凋亡
4、的诱导:诱导信号:物理性、化学及生物因子;或者说来自外部的刺激信号与内部的刺激信号。引发途径:(哺乳动物细胞中Caspase依赖性细胞凋亡)死亡受体起始的外源途径与由线粒体起始的内源途径Caspase自身以非活化的Procaspase存在,其激活依赖于其他的Caspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化细胞凋亡外源途径(theextrinsicpathwayapoptosis)•fas又称作APO-1,属TNF受体和NGF受体家族。•1993年人白细胞分型国际会议统一命名为CD95。•fas基因编码产物为分子量45KD的跨膜蛋白。•Fas蛋白与Fa
5、s配体(FasL)组成Fas系统,二者的结合导致靶细胞走向凋亡。细胞凋亡内源途径(theintrinsicpathwayapoptosis)Caspase8:裂解Bid成2个片段,其中含BH3的C-端片段到线粒体,与BAX/BAK的BH3结构域形成复合物,细胞色素C释放,Apaf-1活化,Caspase9活化,引起凋亡.线粒体外膜通透性改变主要受Bcl-2蛋白家族调控。抑制细胞凋亡:Bcl-2,Bcl-Xl,Bcl-w等促进细胞凋亡:Bax,Bak,Noxabcl-2•细胞凋亡抑制基因,名称来源于B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-celllymphoma/
6、Leukemia-2,bcl-2)。•bcl-2能够编码bcl-2α(26KD)和bcl-2β(22KD)两种蛋白质,是膜的整合蛋白,主要存在于线粒体外膜、核膜及部分内质网中。•bcl-2的功能相当于线虫中的ced9。Bcl-2家族成员的基因中,常常含有三个保守的Bcl-2同源区,即BH1,BH2和BH3第二节细胞衰老(cellularaging或cellsenescence)衰老和死亡是生命的基本现象,衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。机体的衰老一般意义上,衰老(aging)是指生物体在其生命的后期
7、阶段所进行的全身性的,多方面的,十分复杂的,循序渐进的退化过程。生物体在起生命过程中生长发育到成熟后,随着年龄的增长在形态结构和生理功能方面出现的一系列慢性、进行性、退化性的变化。一、细胞的衰老概念与特征•cellageing,cellsenescence一般含义是指复制衰老(replicativesenescence),指正常细胞经过有限次数的分裂增殖后,停止生长,细胞形态和生理代谢活动发生显著退化的过程。Hayflicklimitation:正常细胞具有有限分裂次数。细胞衰老的形态变化分子水平的变化•1.DNA:复制与转录受阻,端粒DNA、mtDN
8、A缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。•2.RNA:含量降低。•3.蛋白质:含
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